Everolimus es una droga antitumoral de una nueva generación. Everolimus - Instrucciones de preparación antitumoral de nueva generación para el uso del ATMINADOR: MÉTODO Y DOSIFICACIÓN

Fórmula estructural

Nombre ruso

Nombre en latín de la sustancia Everolimus

Everolimusum ( vara. Everolimusi)

Nombre químico

Dihidroxi-12 - [(2R) -1 - [(1S, 3R, 4R) -4- (2-hidroxietoxi) -3-metoxyclickelectil] propano-2-il] -19,30-dimetthoxy-15,17,21 , 23,29,35-hexametyl-11,36-dioxa-4-azatricylicExatriaconta-16,24,26,28-TETRAEN-2,3,10,14,20-PENTON

Fórmula bruta

C 53 H 83 NO 14

Grupo farmacológico de la sustancia de Everolimus.

Código CAS

159351-69-6

Aplicación en el embarazo y la lactancia materna.

Artículo clínico y farmacológico típico 1

Farmacéutico. Medios inmunosupresores, inhibidor de la señal proliferativa. Tiene un efecto inmunosupresor al inhibir la proliferación activada por el antígeno de las células T, la expansión clonal causada por las interleucinas de las células T (interleucina-2, la interleucina-15). Inhibe una trayectoria de señal intracelular, que normalmente conduce a la proliferación celular, lanzada por la unión de los factores de crecimiento de las células T con receptores apropiados. El bloqueo de la señal conduce a una parada de división celular en la etapa G 1 ciclo celular. A nivel molecular, se forma un complejo con una proteína citoplásmica FKBP-12. La inhibición de la fosforilación de la quinasa p70 S6, estimulada por un factor de crecimiento se produce. La fosforilación P70 S6 quinasa está bajo el control de FRAP, es decir, El complejo Everolimus-FKVR-12 está asociado con FRAP. FRAP es una proteína reguladora clave que controla el metabolismo celular, el crecimiento y la proliferación; La violación de sus funciones explica la parada del ciclo celular causado por Everolimus. Everivus tiene un mecanismo de acción diferente que no sea la ciclosporina. La combinación de Everoideimus con ciclosporina es más efectiva que con el uso de cada uno de ellos. Everolimus inhibe la proliferación de células hematopoyéticas y no himopoyéticas (células musculares lisas). La proliferación de células musculares suaves de los vasos, lanzado durante el daño a las células endoteliales, conduce a la formación de Neointim, que desempeña un papel clave en la patogénesis del rechazo crónico.

Farmacocinética. La biodisponibilidad de las tabletas dispersables (en comparación con la tableta habitual) es 0.9. TC MAX - 1-2 H. TC SS - en el 4º día. Cuando se aplica en dosis de 0.75 mg y 1,5 mg 2 veces al día C max - 6.5-15.7 y 12.3-28.3 ng / ml, respectivamente; AUC - 44-106 y 72-160 ng x H / ml, respectivamente. Cuando se aplica en dosis de 0,5 mg y 1,5 mg 2 veces al día, la concentración basal en la sangre (determinada por la mañana antes de recibir la siguiente dosis) es 2.0-6.2 y 2.5-11.7 ng / ml, respectivamente. La concentración basal está correlacionada con AUC (coeficiente de correlación de 0.86-0.94). La concentración en la sangre es proporcional a la dosis adoptada (en el rango de dosis de 0.5-15 mg). La proporción de concentración de sangre y concentración plasmática es de 17-73% (depende de los valores de concentración en el rango - 5-5000 ng / ml). Al tomar tabletas con alimentos Cmax y AUC muy grasa, disminuyen en un 60% y 16%, respectivamente. Comunicación con proteínas - 74%. Volumen de distribución - 235-449 L; El volumen de la distribución (en el estado de equilibrio) es de 110 l (desviación del 36%). Everolimus es un sustrato CYP3A4 y p-glicoproteína. Caminos principales del metabolismo - monohidroxilación y o-deling. Los dos metabolitos principales están formados por hidrólisis de lactona cíclica y no tienen actividad inmunosupresora significativa. Despacho general - 8, L / H (desviación - 27%). T 1/2 - 21-35 horas se excreta en el intestino (80%) y los riñones (5%). En pacientes con insuficiencia hepática (Clase B en la escala PÜGA infantil) AUC aumenta en 2 veces. El indicador AUC se correlaciona positivamente con una concentración de bilirrubina y un aumento en el tiempo de protrombina y negativamente con una concentración de albúmina sérica. En niños de 1 año a 16 años, la autorización se eleva linealmente dependiendo de la edad, el área de la superficie corporal (0.49-1.92 m), el peso corporal (11-77 kg); En la condición de equilibrio, la liquidación es de 7.2-12.2 l / h / sq.m; T 1/2 - 19-41 horas en niños 1-16 años recibiendo Everivamus en forma de tabletas dispersables a una dosis de 0,8 mg / m (máximo 1.5 mg) 2 veces al día con ciclosporina (microemulsión), AUC - 60 -114 ng x / ml, que corresponde a aquellos en adultos que reciben el fármaco en una dosis de 0,75 mg 2 veces al día. Concentración basal en estado de equilibrio - 2.7-6.1 ng / ml. En pacientes de 16 a 70 años, se observó una disminución de la autorización en un 0,3% por año. El aclaramiento general en pacientes de la raza negroide superior al 20%. La concentración basal de Everoivimus, la frecuencia de rechazo agudo y trombocitopenia está interconectada (en los destinatarios del trasplante de riñón y corazón durante 6 meses después del trasplante). Exposición de Everolimus permanece estable todo el tiempo durante el primer año después del trasplante. Farmacocinética en pacientes con injerto renal y cardíaco que recibe Everolimus 2 veces al día simultáneamente con una ciclosporina (en forma de microemulsión), comparable.

Indicaciones. Prevención del rechazo del injerto en los receptores de riñón y ritmo cardíaco para adultos con bajos y medios riesgos inmunológicos que reciben terapia inmunosupresora básica con ciclosporina (en forma de microemulsión) y gks.

Contraindicaciones. Hipersensibilidad, edad infantil.

Con cuidado. Insuficiencia hepática, CPN, embarazo. Para LF que contiene lactosa (opcional): intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia lactasa, malabsorción de glucosa-galactosa.

Dosificación. Adentro, solo con o sin alimentos (por variabilidad mínima), inmediatamente después del trasplante, simultáneamente con la ciclosporina (microemulsión); Las tabletas se tragan por completo bebiendo un vaso de agua (o en forma de tabletas dispersables) 0.5 mg 2 veces al día. Después de 4-5 días, se corrige el régimen de dosificación (basado en la concentración basal de Everoivus).

Con la insuficiencia hepática (Clase A o en la escala del niño Püga), la dosis se reduce en 2 veces (en comparación con la dosis promedio) en los casos en que hay una combinación de dos de los indicadores: bilirrubina más de 34 μmol / l, albúmina Es inferior a 35 g / L, el tiempo de PROMMOMBIN de albúmina es más de 1.3 por muchos (aumentando más de 4 s). La dosis se titula según el monitoreo terapéutico.

Los representantes de la raza negroid (para obtener información limitada) pueden requerir una dosis más alta para lograr el mismo efecto que los pacientes restantes que reciben el fármaco en dosis adultas.

Efecto secundario. Frecuencia: Muy a menudo (más de 1/10), a menudo (más de 1/100 y menos de 1/10), infrecuente (más de 1/1000 y menos de 1/100), rara vez (más de 1 / 10,000 y Menos de 1/1000) muy rara vez (menos de 1/10000).

Desde el lado de los órganos de formación de sangre: muy a menudo, la leucopenia (dependiente de la dosis, más a menudo en una dosis de 3 mg / día); A menudo, la trombocitopenia (dependiente de la dosis, más a menudo en una dosis de 3 mg / día), anemia (dependiente de la dosis, más a menudo en una dosis de 3 mg / día), coagulopatía, trombótico trombocitopénico púrpura / síndrome urémico hemolítico; Con poca frecuencia hemólisis.

Desde el metabolismo: muy a menudo, hipercolesterolemia, hiperlipidemia; A menudo - hiperitrigliceridemia.

Desde el lado CSS: a menudo, un aumento en la presión arterial, linfocele (con trasplante de riñón), flebotromboosis.

De un lado sistema respiratorio: a menudo - neumonía; Con poca frecuencia - neumonitis.

De un lado sistema digestivo: A menudo, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

De un lado piel pokrov: a menudo - edema angioedema (con recepción simultánea de inhibidores de APF), acné, complicaciones de herida quirúrgica; Con poca frecuencia - erupción.

Por parte del sistema musculoesquelético: con poca frecuencia - Malgy.

De un lado buen sistema: a menudo - infecciones del tracto urinario; Con poca frecuencia: la neurosis de los túbulos renales, la pielonefritis, el hipogonadismo en los hombres (disminución de la concentración de testosterona, aumentando la concentración de LG).

Otros: a menudo, infecciones virales, bacterianas, fúngicas, sepsis, hinchazón, dolor; Con poca frecuencia: infección por heridas, hepatitis, violaciones de la función hepática, ictericia, alternación de alt, ACT, GGT.

Tal vez (en pacientes observados al menos 1 año) la aparición del linfoma o enfermedades linfoproliferativas (en el 1,4% de los pacientes que recibieron Easolimus a 1,5 mg o 3 mg / día, en combinación con otros inmunosupresores); neoplasmas malignos Piel (en 1.3% de los pacientes), otros tipos de malignidad (en el 1,2% de los pacientes).

Sobredosis. Tratamiento: sintomático.

Interacción. Metabolizado con la participación de la isoenzima CYP3A4, es un sustrato para una proteína P-glicoproteína, en consecuencia, no se recomienda el uso con inhibidores poderosos o inductores CYP3A4.

Los inhibidores de la p-glicoproteína pueden reducir la liberación de los siembros de las células intestinales y aumentar su concentración de suero.

Everolimus fue un inhibidor de CYP3A4 competitivo y CYP2D6., potencialmente aumentando las concentraciones de LS, metabolizando con la participación de estas enzimas. Se debe tener cuidado en el uso simultáneo de Everolimus con sustratos CYP3A4 y CYP2D6.Tener un índice terapéutico estrecho.

La biodisponibilidad de Everolimus aumenta significativamente con el uso simultáneo de la ciclosporina (inhibidor de CYP3A4 / P-GLYCOCROTEINE).

La ciclosporina en forma de microemulsión aumenta el AUC EMEROLIMUS en un 168% (46-365%) y C max, en un 82% (25-158%) en comparación con el uso de un solo Everivamus. Con un cambio en la dosis de ciclosporina, se puede requerir la corrección de la dosis.

La importancia clínica del efecto de Everolimus en la farmacocinética de la ciclosporina es mínima en pacientes con una conversión de riñón y corazones que reciben ciclosporina en forma de microemulsión.

El uso de Everivus después de dosis repetidas de rifampicina (inductor CYP3A4) aumenta la autorización de Everolimus en 3 veces, reduce C max en un 58% y AUC, en un 63%.

No se recomienda el uso combinado de Everivamus con rifampicina.

La recepción de una dosis única de Everivamus con una atorvastatina (sustrato CYP3A4) o una pravstatina (sustrato p-glicoproteína) no tiene una influencia clínica en la farmacocinética de la atorvastatina, la pravstatina, el ecoolimus y la biorreactividad general de la Reductasa GMG-CoA en plasma. Sin embargo, estos resultados no tienen en cuenta la acción de los demás. Inhibidores del GMG-CoA-Reductasa. Los pacientes que reciben inhibidores de la GMG-COA reductasa deben observarse para el tema del desarrollo de la rabinología y otros fenómenos no deseados.

CyP3A4 y R-glicoproteína moderada (fluconazol, eritromicina, verapamilo, naitardipina, diltiazem, Nelfinavir, Indinavir, amprenavir) pueden aumentar la concentración de Everivamus en la sangre.

Los inductores CYP3A4 (recortados, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz, nevirapin) pueden aumentar el metabolismo de Everoidimus y reducir su concentración en la sangre.

El jugo de toronja afecta la actividad del citocromo P450 y la p-glicoproteína, por lo tanto, debe evitarse por su uso simultáneo con Everolimus.

En el contexto del tratamiento con la vacunación de Everivamus puede ser menos efectiva. Debe evitarse el uso de vacunas en vivo.

Instrucciones especiales. El tratamiento debe realizar solo médicos que tengan experiencia en terapia inmunosupresora después del trasplante de órganos, y la capacidad de controlar la concentración de Everolimus en sangre sólida.

En pacientes con concentración basal de 3 ng / ml y más frecuencia de rechazo agudo (riñón y corazón) es más bajo que en pacientes con una concentración basal de menos de 3 ng / ml.

En pacientes con insuficiencia hepática, al mismo tiempo que utiliza inductores potentes y inhibidores de CYP3A4, durante la transición a otra LF y / o si la dosis de ciclosporina se reduce significativamente, es necesario controlar la concentración de Everideimus en la sangre.

Las concentraciones de Everolimus cuando se utilizan tabletas dispersables son ligeramente más bajas que cuando se utilizan tabletas ordinarias.

Dado que la ciclosporina interactúa con Everolimus, es posible reducir la concentración de este último si la concentración de ciclosporina se reduce significativamente (concentración basal de menos de 50 ng / ml).

El Everolimus no debe usarse durante mucho tiempo con una ciclosporina a una dosis completa. Reducir la dosis de ciclosporina Comience 1 mes después del trasplante renal, lo que conduce a una función de riñón mejorada.

Concentración recomendada de ciclosporina (2 horas después de la recepción): 0-4 semanas - 1000-1400 ng / ml; 5-8 semanas - 700-900 ng / ml; 9-12 semanas - 550-650 ng / ml; 13-52 semanas - 350-450 ng / ml. Al mismo tiempo, la concentración basal de la ciclosporina debe ser (ng / ml): 1st meses - 125-353; 3 meses - 46-216; 6 meses - 22-142; 12 meses - 33-89.

Es muy importante (en el período temprano después del trasplante) de modo que las concentraciones de Everoideimus y la ciclosporina no disminuyan por debajo del rango terapéutico para minimizar el riesgo de falta de efecto. Antes de una disminución en la dosis de ciclosporina, se debe aclarar que la concentración de equilibrio de Everolimus 3 ng / ml y más.

Hay datos limitados sobre el uso de Everideimus con una concentración basal de ciclosporina inferior a 50 ng / ml o concentración de ciclosporina en la fase de mantenimiento de menos de 350 ng / ml.

Si el paciente no tolera la dosis de ciclosporina, entonces el uso posterior de Everivamus debe ser revisado.

En pacientes después del trasplante de corazón en la fase de mantenimiento, una dosis de ciclosporina debe reducirse para mejorar la función renal.

Con el deterioro de la función renal o si el QC es inferior a 60 ml / min, la corrección del modo de terapia es necesario. La dosis de ciclosporina se instala sobre la base de su concentración basal.

Al trasplantar un corazón, hay datos limitados sobre el uso de Everoideimus bajo la concentración basal de ciclosporina con menos de 175 ng / ml en los primeros 3 meses; Menos de 135 ng / ml - en el 6º mes; Menos de 100 ng / ml - después de 6 meses.

Everolimus se usa simultáneamente con una ciclosporina en forma de microemulsión, basilsimab y gks.

Compartir con poderosos inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores (rifampicina, rifabutina), excepto en los casos en que el beneficio esperado de la terapia excede el riesgo potencial.

Es necesario controlar las concentraciones de Everideimus en la sangre mientras usa inductores o inhibidores de CYP3A4 y después de su cancelación.

Durante el período de tratamiento, la condición de los pacientes debe ser monitoreada para identificar las neoplasias de la piel; Es necesario minimizar los efectos de la radiación UV, la luz solar, use el protector solar apropiado. El riesgo de neoplasias de la piel es más bien debido a la duración y la intensidad de la inmunosupresión que usar una preparación particular. La inmunosupresión excesiva predispone al desarrollo de infecciones, especialmente oportunistas. Hay informes sobre el desarrollo de infecciones fatales y sepsis.

El uso conjunto de Everoivamus con una ciclosporina (microemulsión) aumenta el contenido en colesterol en suero y TG, que puede requerir tratamiento adecuado. Se debe observar a los pacientes para identificar la hiperlipidemia, si es necesario, realice el tratamiento de los medicamentos hipolipidémicos y asigne una dieta correspondiente.

En el caso de la detección de la hiperlipidemia al nombrar medicamentos inmunosupresores, es necesario estimar la relación riesgo / beneficio.

Se debe evaluar la proporción del riesgo / beneficio de la terapia continua de Everivamus en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave. Los pacientes que reciben inhibidores de la GMG-coa-reductasa y / o fibratos deben observarse para el desarrollo de fenómenos indeseables causados \u200b\u200bpor los ls anteriores.

Se debe tener cuidado al mismo tiempo que usa otros LS, que tienen un efecto negativo en la función de riñón. Hay datos limitados sobre el uso de Everolimus en niños con trasplante de riñón.

En pacientes con insuficiencia hepática, la concentración basal de Everivus en sangre entera debe ser monitoreada cuidadosamente.

Registro estatal de medicamentos. Publicación oficial: a las 2 que es - M.: Consejo Médico, 2009. - T.2, Parte 1 - 568 p.; Parte 2 - 560 p.

En 1 tableta everivamus 5 o 10 mg. Crosspovidon, lactosa, hipimloosa, monohidrato de lactosa, butilhidroxitolulool, estearato de magnesio, como excipientes.

Liberación del formulario

Tabletas 2.5; 5 y 10 mg.

Tabletas solubles 2.3 y 5 mg.

efecto farmacépico

Antitumor

Farmacodinámica y Farmacocinética.

Farmacodinámica

La preparación de antineopole es un inhibidor. mtor-quinasa y afecta específicamente al complejo. mtorc1 Que es un regulador de la síntesis de proteínas, administra el crecimiento y la proliferación de células. El frenado de su actividad está acompañado por la pérdida de la capacidad de transmitir señales y detener el ciclo celular. Esto suprime la proliferación no solo de las células tumorales, sino los vasos sanguíneos. Como resultado, el crecimiento del tumor se detiene. En pacientes con progresivo. cáncer de células renales El medicamento redujo el riesgo de progresión en un 67% y aumentó la duración de la vida. En el 36% no hubo progresión de la enfermedad durante seis meses. Solicitud everivamus Mejora significativamente la calidad de vida de los pacientes.

Farmacocinética

Al tomar dentro Cmax. En la sangre se determina después de 1-2 horas. Cuando la admisión con alimentos grasos disminuye Cmax. en un 54%. La unión con proteínas es del 74%. La condición de equilibrio se logra en 2 semanas de recepción diaria. T1 / 2 es de 30 horas. En la sangre circula sin cambios y en forma de 6 metabolitos principales, que son inferiores en la actividad 100 veces. Los metabolitos son eliminados principalmente por las heces y la orina. En pacientes con violaciones no expresadas de la función hepática. Auc 2 veces más que Y con función de hígado normal. No se reveló un efecto significativo de la edad de los pacientes en la eliminación de la sustancia activa.

Indicaciones para el uso

tumores neuroendocrinos pulmón Zhkt. y páncreas;
cáncer de células renales (En caso de ineficacia. terapia antiangiogénica );
dependiente de la hormona en las mujeres posmenopáusicas (terapia combinada con inhibidor aromathas. );
astrocitomas subependos en niños mayores de 3 años;
y esclerosis tuberosa .

Contraindicaciones

mayor sensibilidad;
lactancia;
edad hasta 18 años;
uso simultáneo de S. inductores CYP3A4 .

La precaución es nombrada antes de las intervenciones quirúrgicas, porque la curación de la herida se ralentiza. Así como pacientes con intolerancia hereditaria. galactosa y insuficiencia lactasa . Durante el tratamiento y dentro de los 2 meses posteriores al final del tratamiento, se deben aplicar anticonceptivos.

Efectos secundarios

Reacciones adversas con frecuencia encontradas:

linfocitopenia , trombocitopenia , anemia ;
conjuntivitis , edema;
, tos, hemoptia, sangrado nasal;
falta de apetito, vómitos, dolor abdominal, boca seca;
erupción, picazón,;
agravación;
mayor sangre triglicéridos , creatinina ;
deshidratación, pérdida de peso;
reacciones anafilácticas , dificultad para respirar;
astenia , mayor fatiga;
de época , agravación de infecciones secundarias.

Atenas, instrucciones de uso (Método y Dosis)

Las tabletas se toman dentro de 1 vez por día, preferiblemente por la mañana, con el estómago vacío. Las tabletas se tragan por completo, sin fracción, bebiendo con un montón de líquido. El tratamiento dura todo el tiempo que haya un efecto clínico. Típicamente, se prescribe un anfineador de 10 mg, y con reacciones no deseadas severas, se reduce una dosis de hasta 5 mg.

Al aplicar S. inductores CYP3A4 La dosis aumenta gradualmente hasta 20 mg, y con la terminación de la terapia que regresan a la dosis inicial. Ancianos, la corrección de la dosis no se realiza. Tampoco se lleva a cabo cuando se viola la función renal. La dosis reduce hasta 5 mg en pacientes con función hepática deteriorada.

Sobredosis

No se conocen casos de sobredosis. Incluso con una recepción única a 70 mg, la portabilidad es satisfactoria. En caso de sobredosis, se prescribe tratamiento sintomático.

Interacción

La absorción y la deducción de la sustancia activa afectan a los medicamentos que interactúan con CYP3A4. y P-glicoproteína . Concentración everivamus Aumenta cuando se aplica con inhibidores. cYP3A4 Isoenzyme o R-glicoproteína . A este respecto, el propósito simultáneo de los fuertes inhibidores de la isoenzima :, poseacular , claritromycina , ritonavira , nefazodona , savicinavira , atazanavira , indinavira .

Biodisponibilidad everivamus Incrementado por co-uso con. Con precaución, es necesario aplicar con inhibidores moderados. isoenzima : ,

Instrucciones para Everolimus, contraindicaciones y métodos de aplicación, efectos secundarios y comentarios sobre esta preparación. Opiniones de los médicos y la oportunidad de discutir en el foro.

Nombres internacionales no patentados (INN) - Sustancias activas o agentes activos de las drogas

Instrucciones de uso

Sustancia de nombre latino

Farmacología

Inmunosupresor, inhibidor de la señal proliferativa. El efecto inmunosupresor se debe a la inhibición de la proliferación activada por el antígeno de las células T y, en consecuencia, la expansión de clones causada por interleucinas específicas de las células T, por ejemplo, la interleucina-2 y la interleucina-15. Everolimus inhibe una trayectoria de señalización intracelular, que normalmente conduce a la proliferación celular, lanzada por la unión de estos factores de crecimiento de células T con receptores apropiados. El bloqueo de esta señal por Everolimus conduce a una detención de la división celular en la etapa G 1 del ciclo celular.

A nivel molecular, Everolimus forma un complejo con una proteína citoplásmica FKBP-12. En presencia de Everolimus, se produce la fosforilación de P70 S6 quinasa, estimulada por el factor de crecimiento. Dado que la fosforilación de la quinasa P70 S6 está bajo el control de FRAP (el llamado m-Tor), estos datos sugieren que el complejo Everolimus-RKVR-12 está asociado con FRAP. FRAP es una proteína reguladora clave que controla el metabolismo celular, el crecimiento y la proliferación; El trastorno de la función FRAP, por lo tanto, explica la parada del ciclo celular causado por Everolimus. El Everwimus tiene, por lo tanto, un mecanismo de acción que no sea la ciclosporina. En los modelos preclínicos de alotransplantación, se mostró una mayor eficiencia de la combinación de Everivamus con una ciclosporina que con el uso de cada uno de ellos.

Además del efecto sobre las células T, Everolimus inhibe la proliferación de células tanto hematopoyéticas como no himopoyéticas (por ejemplo, células musculares lisas) inhibe los factores de crecimiento estimulados. La proliferación de células musculares lisas es estimulada por el factor de crecimiento, que se lanza durante el daño a las células endoteliales y conduce a la formación de Neointim, desempeña un papel clave en la patogénesis del rechazo crónico.

En estudios experimentales, se muestra la inhibición de la formación de Neointim en ratas con la aorta alotransplante.

Después de la ingesta, C max se logra después de 1-2 horas. En pacientes después del trasplante, la concentración de siembro en la sangre es proporcional a la dosis en el rango de dosis de 0,25 mg a 15 mg.

La proporción de la concentración de Everideimus en la sangre y sus concentraciones plasmáticas está en el rango de 17% a 73% y depende de los valores de concentración en el rango de 5 a 5000 ng / ml. En voluntarios y pacientes sanos con trastornos moderados de la función hepática, la unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 74%. V D En la fase final en pacientes después del trasplante de riñón, que están en la terapia de apoyo es de 342 ± 107 litros.

Everolimus es un sustrato CYP3A4 y p-glicoproteína. Los caminos principales del metabolismo identificados en los humanos fueron monohidroxilación y O-Dealkillation. Los dos metabolitos principales están formados por hidrólisis de lactona cíclica. Ninguno de ellos tiene una actividad inmunosupresora significativa. En el torrente sanguíneo sistémico es principalmente siempreivos.

Después de la administración de una dosis única con la etiqueta radiactiva de EveriviMus, los pacientes después del trasplante que reciben la ciclosporina, la mayoría (80%) de la radioactividad se determinó en las heces, se liberó una pequeña cantidad (5%) con orina. La sustancia sin cambios no se determinó en la orina o en las heces.

En pacientes con violaciones moderadamente pronunciadas de la función hepática (clase en la escala del niño-PUGH) AUC Everivimus aumentó. El indicador AUC se ha correlacionado positivamente con la concentración de bilirrubina sérica y el aumento en el tiempo de la protrombina y se correlaciona adversamente con la concentración de la albúmina sérica. Si la concentración de bilirrubina fue\u003e 34 μmol / L, ProtRombinet\u003e 1.3 INR (prolongación\u003e 4 s) y / o concentración de albúmina fue< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

El aclaramiento de Everolimus aumentó en dependencia lineal A partir de la edad del paciente (de 1 a 16 años), la superficie del cuerpo (0,49-1,92 m 2) y el peso corporal (11-77 kg). En la condición de equilibrio, la liquidación fue de 10.2 ± 3.0 l / h / m 2, T 1/2 - 30 ± 11 h.

En los destinatarios del riñón y el corazón durante 6 meses después del trasplante, se reveló la relación entre la concentración basal de Everoidimus y la frecuencia de la biopsia. Se reveló el rechazo agudo y la trombocitopenia.

Trasplante de riñón
C 0 (ng / ml)	≤3.4	3.5-4.5	4.6-5.7	5.8-7.7	7.8-15
Falta de rechazo	68%	81%	86%	81%	91%
Trombocitopenia (<100х10 9 /л)	10%	9%	7%	14%	17%
Trasplante de corazón
C 0 (ng / ml)	≤3,5	3.6-5.3	5.4-7.3	7.4-10.2	10.3-21.8
Falta de rechazo	65%	69%	80%	85%	85%
Trombocitopenia (<75х10 9 /л)	5%	5%	6%	8%	9%

Contraindicaciones Everolimus

Mayor sensibilidad a Everolimus, Sirolimus.

Restricciones a la solicitud

Durante el período de tratamiento, se recomienda el monitoreo regular de la función renal. Al aumentar el contenido de la creatinina sérica, debe administrarse a la corrección del régimen de la terapia inmunosupresora, en particular la reducción de la dosis de ciclosporina. Debe usarse al mismo tiempo otros medicamentos que puedan interrumpir la función de riñón.

El uso simultáneo con fuertes inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores (por ejemplo, rifampicina, rifabutina), excepto en los casos en que el beneficio esperado de dicha terapia excede el riesgo potencial. Se recomienda controlar las concentraciones de Everivamus en sangre sólida mientras se usa simultáneamente con inductores o inhibidores de CYP3A4 y después de su cancelación.

Everolimus no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se recomienda monitorear cuidadosamente la concentración de Everideimus en el plasma sanguíneo en pacientes con trastornos de la función hepática.

En pacientes que reciben terapia con inmunosupresores, incluidos los Everivos, el riesgo de desarrollar enfermedades lymimph y otras enfermedades malignas, especialmente en la piel. Debe controlarse regularmente por el estado de los pacientes para identificar las neoplasias cutáneas, para recomendar minimizar el efecto de la radiación ultravioleta, la luz solar y usar los protectores solares apropiados.

Con precaución para aplicar en pacientes con hiperlipidemia. Durante el período de tratamiento, se deben monitorear el colesterol y los triglicéridos.

La inmunosupresión excesiva predispone al desarrollo de infecciones (incluidas las oportunistas). Hay informes sobre el desarrollo de infecciones fatales y sepsis.

Los pacientes que reciben inhibidores de la GMG-CoA reductasa requieren un control clínico al propósito de la detección oportuna de la rabdomiolisis.

En el período de tratamiento, Everivamus no debe usar vacunas en vivo.

Aplicación durante el embarazo y la lactancia.

No hay datos sobre el uso durante el embarazo. Everwimus no debe utilizarse durante el embarazo, excepto en los casos en que el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si Everivos se distingue con la leche materna en los humanos. Si es necesario, el uso de Everoivamus durante el período de lactancia debe resolverse amamantamiento.

EN estudios experimentales Se muestra la presencia de efecto tóxico sobre la reproducción, incluida la embrionoxicidad y la fetotoxicidad. No se sabe si existe un riesgo potencial para una persona. Se muestra que Everolimus y / o sus metabolitos penetraron rápidamente en ratas lactantes de leche.

Efectos secundarios

Del sistema de formación sanguínea y sistema linfático:muy a menudo - leucopenia; A menudo - trombocitopenia, anemia, coagulopatía, purpura trombocitopénica trombótica / síndrome urémico hemolítico; A veces - hemólisis.

Del sistema endocrino:a veces, el hipogonadismo en los hombres (reduciendo el nivel de testosterona, aumentando el nivel de LG).

Desde el metabolismo:muy a menudo, hipercolesterolemia, hiperlipidemia; A menudo - hiperitrigliceridemia.

Desde el lado del sistema cardiovascular:a menudo, un aumento en la presión arterial, linfocele, trombosis venosa.

Del sistema respiratorio:a menudo - neumonía; A veces - neumonitis.

Desde el sistema digestivo:a menudo, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos; A veces, la hepatitis, la función hepática deteriorada, la ictericia, aumenta alt, actúa, ggt.

Desde el lado de la piel y fibra subcutánea:a menudo, edema angioedema, acné, complicaciones de la herida quirúrgica; A veces - erupción.

En el lado del sistema musculoesquelético:a veces - Malgy.

Del sistema urinario:a menudo - infecciones del tracto urinario; A veces, neurosis de los túbulos renales, pielonefritis.

Otros:a menudo, hinchazón, dolor, infecciones virales, bacterianas y fúngicas, sepsis; A veces - infección de la herida.

En los estudios clínicos controlados, en los que se observaron al menos un año, se informó un linfoma o una enfermedad linfoproliferativa en el 1,4% de los casos cuando se utilizan Everolimus con otros inmunosupresores; Neoplasias malignas de la piel (1.3%); Otros tipos de malignidad (1.2%).

Interacción

La absorción y la eliminación posterior de Everoivamus pueden afectar a los medicamentos que interactúan con CYP3A4 y / o p-glicoproteína. No se recomienda el uso combinado de Everolimus con inhibidores fuertes o inductores CYP3A4. Los inhibidores de la p-glicoproteína pueden reducir la liberación de Everivamus de las células intestinales y aumentar la concentración sérica de Everoidimus. In Vitro Everolimus fue un inhibidor competitivo de CYP3A4 y CYP2D6, potencialmente crecientes concentraciones en el plasma de los medicamentos que se retiran con la participación de estas enzimas.

La biodisponibilidad de Everolimus aumentó significativamente al usar la ciclosporina (inhibidor CYP3A4 / R-GLYCOCROPEINE).

Al estudiar la interacción de las drogas en voluntarios sanos que recibieron terapia precedentes con múltiples dosis de rifampicina (inductor CYP3A4), con el uso posterior de Everolimus en una dosis única, casi 3 veces un aumento en el aclaramiento de Everivamus y una disminución con MAS en 58% y AUC - en un 63% (esta combinación no recomendada).

Los inhibidores moderados de CYP3A4 y P-Glicoproteína pueden aumentar la concentración de Everoivamus en la sangre, incl. Agentes antifúngicos: fluconazol; antibióticos de grupos de macrólidos (eritromicina); bloqueadores de canales de calcio (verapamilo, niprane, diltiazeno); Inhibidores de la proteasa (Nelfinavir, Indinavir, Amprenavir).

Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de EveriviMus y reducir la concentración de Everivamus en la sangre, incl. Los medios de Foros de Foros de John, anticonvulsivos (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína); Preparativos para el tratamiento del VIH (Efavirenz, Nevirapin).

El pomelo y el jugo de toronja afectan la actividad de las isoenzimas CYP y R-glicoproteínas, por lo que el uso de estos jugos debe evitarse contra el fondo del uso de Everolimus.

Dado que los inmunosupresores pueden influir en la respuesta durante la vacunación, contra los antecedentes del tratamiento con la vacunación de EveriviMus pueden ser menos efectivos.

Método de aplicación y dosificación EMEROLIMUS

Tomar dentro

La dosis inicial recomendada de la fármaco para pacientes adultos con injertos renales y cardíacos es de 0,75 mg 2 veces / día. La solicitud debe iniciarse tan pronto como sea posible después del trasplante. La dosis diaria se divide en 2 recepciones y acepta o siempre junto con los alimentos, o siempre sin ella. Tómese al mismo tiempo con ciclosporina en una forma de dosificación especial. Puede ser necesario corregir el régimen de dosificación de Everolimus, teniendo en cuenta las concentraciones logradas en el plasma sanguíneo, la tolerancia, una respuesta individual al tratamiento, los cambios en la terapia con medicamentos concomitantes y la situación clínica. La corrección del modo de dosificación se puede realizar a intervalos de 4 a 5 días.

La frecuencia de los casos de rechazo agudo, confirmado por biopsia, fue mayor entre los representantes de la raza negroidada en comparación con el resto.

En pacientes con insuficiencia hepática, la concentración basal de Everivus en sangre entera debe ser monitoreada cuidadosamente. En pacientes con insuficiencia hepática ligera y templada (Clase A o en la escala del niño-PUGH), la dosis debe reducirse en aproximadamente 2 veces en comparación con la dosis promedio en los casos en que hay una combinación de dos indicadores de los que se enumeran a continuación: Bilirrubin \u003e 34 μmol / L (\u003e 2 mg / dl) albúmina<35 г/л (<3.5 г/дл), протромбиновое время >1.3 mn (prolongación\u003e 4 segundos). Otra titulación de la dosis se lleva a cabo bajo el control de la concentración de Everideimus en el plasma sanguíneo.

Substancia activa
Everolimus

efecto farmacépico
Agente antitumoral, inhibidor de la proteína quinasa.
Everolimus es un inhibidor electoral de la quinasa MTOR SERINE-THREONINO que afecta específicamente a la proteína MTOR-quinasa de transformación de la señal de la señal MTORC1 y la proteína rapadora reguladora. El complejo MTORC1 es el regulador de anulación de proteínas más importante en la participación distal de la cascada PI3K / Act-Dependiente de Act. Su reglamento (PI3K / ACT) se reduce en la mayoría de los cánceres que se producen en los humanos. Debido al alto coeficiente de interacción con la proteína del receptor intracelular FKBP12 Everolimus manifiesta su actividad. El complejo FKBP12-Everolimus está asociado con MTORC1, inhibiendo su capacidad para transmitir señales. Gracias al complejo MTORC1, se transmiten señales. La violación de la función S6K1 y 4E-BP1 debido a la inhibición de MTORCL en el jardinero viola la transmisión de ARNm codificado de las proteínas principales involucradas en la regulación de la glucólisis, el ciclo celular y la adaptación celular al bajo nivel de contenido de oxígeno en la sangre. Esto reduce el aumento del tumor y la expresión de factores inducidos por hipoxi. Este último conduce a una disminución en el nivel de expresión de factores, que se agravan por los procesos de angiogénesis en el tumor. Los genes de transmisión se ajustan a la transmisión de la señal TorC1.

Solicitud
- Angiomiolipoma Riñón asociado con la esclerosis tuberosa, que no requiere cirugía urgente.
- Niños mayores de 3 años debido a las causas de la impracticabilidad de la resección quirúrgica del tumor.
- Mujeres en posmenopáusica, con un río dependiente de la hormona del pecho, después de la terapia endocrina (en un complejo con inhibidores de la aromatasa)
- Tumores malignos de catsinoides del páncreas, tracto gastrointestinal y pulmón.
- Con la falta de terapia anti-angiogénica del cáncer renal y celular metastásico.

Efecto secundario
Erupción de la piel, hinchazón periférica, piel seca, aumento de la temperatura corporal, daño de las uñas. También inflamación de las membranas mucosas, dificultad para respirar, tos, picazón. Se pueden observar vómitos, cambios en la percepción del gusto, disminución del apetito, diarrea, estomatitis. Náuseas surgen, mayor fatiga, astenia, dolor de cabeza, infección, neumonitis, diabetes.

Contraindicaciones
- El embarazo
- Período de lactancia
- Violaciones de las funciones del hígado (grado severo)
- Edad hasta 3 años.
- Edad hasta 18 años (excepción - Tratamiento de SAG)
- Uso simultáneo con inductores de p-glicoproteína o inductores de isoenzima sólidos CYP3A4
- Intolerancia a la lactosa, insuficiencia lactasa, malabsorción de glucosa-galactosa
- Mayor sensibilidad a los componentes de la droga.
- Mayor sensibilidad a los derivados de ripamicina.

Modo de aplicación
Las tabletas deben ser recibidas 1 hora / día. En el mismo reloj de un estómago vacío. La tableta debe hacerse estrictamente entera y beber un vaso de agua, no aplastar y no masticar. Puedes criar en un vaso de agua, hasta la completa disolución, y beber.

Pacientes menores de 18 años:
No se recomienda nombrar una recepción. esta medicina Niños y adolescentes menores de 18 años. La excepción es el tratamiento del SAG. En este caso, los niños mayores de 3 años con un área corporal de más de 0,58 m2 y adolescentes se les prescribe el medicamento, así como a los pacientes adultos con SAGA.

Pacientes mayores de 65 años:
Sin cambiar la dosis.

Pacientes con funciones renales deterioradas:
Sin cambiar la dosis.

Pacientes con funciones de hígado deterioradas:
Grado fácil - 7.5 mg / día.
Grado moderado - 2,5 mg / día.
Un grado grave, el propósito de este fondo no se recomienda.
instrucciones especiales
El tratamiento se realiza estrictamente bajo la supervisión de un médico calificado.
Durante el período de recepción de esta. droga Es necesario controlar las funciones de los riñones y realizar un análisis clínico de la sangre. En pacientes, Seaga también necesita controlar la concentración de la droga en la sangre.
Cuando los síntomas de los efectos secundarios deben reducirse a la dosis de hasta 5 mg / día o para interrumpir el tratamiento en absoluto.
Las tabletas tienen propiedades inmunosupresoras y pueden provocar el desarrollo de hongos, bacterianos y infecciones virales. Los pacientes deben informarse sobre tales acciones y monitorear cuidadosamente su condición y bienestar, cuando los síntomas se manifiestan, consulte de inmediato a un médico.
Durante el período de tratamiento, pueden aparecer lesiones ulcerativas o inflamación de la mucosa en la boca. En tal situación, se debe aplicar la terapia local.
No se olvide de controlar el nivel de azúcar en el suero en un estómago vacío durante el período de tratamiento por este medicamento.

Impacto en la gestión vehículo:
Estos estudios no se han realizado, pero considerando. efectos secundarios Esto significa ser especialmente cuidadoso durante el tiempo de conducción o durante la ocupación de actividades potencialmente peligrosas.

Condiciones de almacenaje
En los niños no disponibles, sequen, protegidos de la luz, a una temperatura de no más de 30 grados.
Vida útil durante 3 años.

Substancia activa

Everolimus (Everolimus)

Formulario de liberación, composición y embalaje.

Píldoras De blanco a blanco con una sombra de color amarillenta, plana, oblonga, con un chaflán, en relieve "NVR" en un lado y "LCL", a otro.

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra - 71.875 mg, Crosspovidone - 25 mg, hipimosellos - 22,5 mg, lactosa monohidratante - 2,45 mg, estearato de magnesio - 0.625 mg, butilhidroxitoluol - 0.055 mg.

Píldoras De blanco a blanco con un tinte de color amarillento, plano, oblongo, con un chaflán, en relieve "nvr" en un lado y "5", a otro.

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra - 143.75 mg, transversales de trampa - 50 mg, hipimosellos - 45 mg, monohidrato lactosa - 4,9 mg, estearato de magnesio - 1.25 mg, butilhidroxitoluol - 0.11 mg.

10 piezas. - Blister (3) - Paquetes de cartón.

Píldoras De blanco a blanco con un tinte de color amarillento, plano, oblongo, con un chaflán, en relieve "nvr" en un lado y "uhe", a otro.

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra - 287,5 mg, Crosspovidona - 100 mg, hipimosellos - 90 mg, lactosa monohidratante - 9.8 mg, estearato de magnesio - 2,5 mg, butilhidroxitololol - 0.22 mg.

10 piezas. - Blister (3) - Paquetes de cartón.
10 piezas. - blister (6) - Paquetes de cartón.
10 piezas. - blister (9) - Paquetes de cartón.

efecto farmacépico

Preparación antitumoral, inhibidor de la transmisión de señales proliferativas.

Everolimus es un inhibidor electoral de la serina-Threonino quinasa MTOR (objetivo de mamíferos de rapamicina) que afecta específicamente al mtor-quinasa de transformación de la señal de la señal MTorc1 y la proteína reguladora (proteína asociada regulatoria de MTOR). El complejo MTORC1 es un regulador esencial de la síntesis de proteínas en la parte distal de la cascada PI3K / ACT-dependiente de Act, cuya regulación se rompe en la mayoría de los tumores de cáncer humano. Everolimus exhibe su actividad debido a la interacción púrpura de alta púrpura con la proteína del receptor intracelular FKBP12. El complejo FKBP12-Everolimus está asociado con MTORC1, inhibiendo su capacidad para transmitir señales.

La función de señal MTORC1 se implementa a través de la modulación de la fosforilación de efectores distales, de los cuales los reguladores de traducción se caracterizan más completamente: la quinasa de la proteína ribosómica S6 (S6K1) y el factor de alargamiento de las células eucariotas de la proteína de unión a 4E (4E-BP1. ). La violación de la función S6K1 y 4E-BP1 debido a la inhibición de MTORC1 interrumpe la transmisión de ARNm codificado de las proteínas principales involucradas en la regulación del ciclo celular, la glucólisis y la adaptación celular al bajo nivel de oxígeno (hipoxia). Esto es inhibido el crecimiento del tumor y la expresión de factores inducidos por la hipoxia (por ejemplo, un factor transcripcional HIF-1). Este último conduce a una disminución en la expresión de factores que aseguran un aumento en los procesos de angiogénesis en el tumor (por ejemplo, un factor de crecimiento endotelial vascular - SEFR). La transmisión de la señal a través de MTORC1 está regulada por el crecimiento del tumor altura henámica: los genes de la esclerosis tuberosa 1 y 2 (TSC1, TSC2). Con la esclerosis tuberosa, la enfermedad determinada genéticamente, las mutaciones inactivadoras en uno o los genes TSC1 y TSC2 conducen a la formación de múltiples localizaciones diferentes de GAMART.

Everolimus es un inhibidor activo de crecimiento y proliferación de células tumorales, células endoteliales, fibroblastos y células musculares lisas de los vasos sanguíneos.

En pacientes con cáncer celular renal común y / o metastásico, progresivo después de preceder a los inhibidores de la terapia de las tirosina quinasas y / o citoquinas, Everivos redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad y muerte de pacientes en un 67%. Con el uso de la droga, la supervivencia de los pacientes sin progresión fue de 4.9 meses.

Dentro de los 6 meses, el 36% de los pacientes que recibieron Easolimus no han cambiado la progresión de la enfermedad.

El uso de Everolimus puede mejorar significativamente la calidad de la vida de los pacientes (el impacto de los síntomas de la enfermedad en varias esferas de la vida del paciente).

Al nombrar pacientes de SoideMus o placebo con tumores neuroendocrinos comunes y / o metastásicos, la tasa de supervivencia sin progresión fue del 34.2% en comparación con el 8,9%. En pacientes con neuroendocrina común y / o metastásico. tumores de luz O un tracto gastrointestinal con una acción prolongada junto con Everolimus o placebo, la supervivencia sin progresión durante los 18 meses alcanzó el 47.2% y el 37.4%, respectivamente.

La activación de la ruta de señalización MTOR es un mecanismo de adaptación clave para el desarrollo de la resistencia a la terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama. Las diferentes rutas de transmisión se activan en el desarrollo de la resistencia a la terapia endocrina. La principal de ellos es la ruta PI3K / AKT / MOR, que se activa en las células de cáncer de mama, la sensibilidad primaria resistente o la sensibilidad perdida a los inhibidores de la terapia endocrina de las fármacos aromatasa o anti-astrogénicos. Los estudios han demostrado que el inhibidor de MTOR Everolimus (RAD001) durante el cáncer de mama con la activación de la ruta PI3K / AKT / MTOR puede restaurar la sensibilidad del tumor a la terapia endocrina. La terapia combinada Everolimus y el inhibidor de la aromatasa hacen posible aumentar la supervivencia sin la progresión 2.6 veces y, en consecuencia, el 64% reduce la probabilidad de progresión de la enfermedad y la muerte.

El nombramiento de Everolimus a los pacientes con riñón / riñones de angiomolypace asociados con esclerosis tuberosa conduce a una disminución estadísticamente significativa en el volumen de neoplasia y para ralentizar la progresión del angiomiolipoma.

En pacientes con astrocitomas giantoseculares subependecales (cantos) asociados con la esclerosis tuberosa, después de 6 meses de tratamiento con Everolimus, se observó una disminución estadísticamente significativa en el volumen del tumor, mientras que el 75% de los pacientes el volumen del tumor disminuyó en al menos el 30%, y en 32%, al menos del 50%. Al mismo tiempo, nuevos focos, mejora de la hidrocefalia, signos de aumento. presión intracraneal y la necesidad B. tratamiento quirúrgico Saga no surgió.

Farmacocinética

Succión

Después de tomar el fármaco dentro de dosis de 5 a 70 mg (estómago vacío o con una pequeña cantidad de alimentos bajos en grasa) C Max Everivamus en la sangre se logra después de 1-2 horas. Al recibir el medicamento de 5 a 10 mg diarios. o semanal C max en la sangre cambia en proporción a la dosis. Al recibir un Everoivamus en dosis de 20 mg por semana y más, el incremento C Max ocurre en menor medida, sino los valores del aumento de AUC en proporción a la dosis al recibir de 5 mg a 70 mg de la fármaco.

Al tomar el medicamento, se observó un rendimiento a una dosis de 10 mg con un alimento alto en grasa en la disminución de C MAX y AUC, respectivamente, en un 54% y 22%. Los alimentos con contenido de bajo contenido de grasa redujeron C MAX y AUC en un 42% y 32%, respectivamente. Sin embargo, las comidas no tenían un impacto significativo en los indicadores de eliminación de Everivamus.

Distribución

El porcentaje de las concentraciones de Everideimus en la sangre y en la sangre, que depende de su concentración en el rango de 5 a 5000 ng / ml, varía de 17% a 73%. La concentración de Everideimus en el plasma sanguíneo es aproximadamente el 20% de su concentración de sangre en concentraciones registradas en la sangre de pacientes con cáncer que toma un anfineador a una dosis de 10 mg / día.

La unión de proteínas plasmáticas es aproximadamente un 74% tanto en voluntarios sanos como en pacientes con una función hepática moderadamente perturbada.

En estudios experimentales, se demostró que después de A / En la administración, la perverabilidad del Perveroimus a través del BGB depende de la dosis de no lineal, lo que implica la saturación de la bomba GEB, lo que garantiza el fármaco de la sangre en el tejido cerebral. La penetración de Everoideimus a través del BGB también se muestra en animales con la introducción de la droga en el interior.

Después de una recepción diaria o semanal de EveriviMus, el valor AUC 0-T fue proporcional a la dosis del fármaco en dosis de 5 a 10 mg por día y de 5 a 70 mg por semana. El estado de equilibrio se logró dentro de 2 semanas con la recepción diaria de Everivamus. C Max Everoivamus fue proporcional a la dosis al tomar el fármaco en dosis de 5 a 10 mg por día o una semana. Con dosis de 20 mg por semana y superior, el aumento de C Max fue menos pronunciado. T Max en el plasma sanguíneo fue de 1 a 2 horas. Con la recepción diaria de EveriviMus, una correlación de equilibrio entre la AUC 0-T y la concentración de la fármaco en la sangre antes de tomar la siguiente dosis se usó para lograr un estado de equilibrio. T 1/2 Everolimus es de aproximadamente 30 horas.

Metabolismo

Everolimus es un sustrato CYP3A4 y p-glicoproteína. Después de tomar la droga dentro de la sangre, Everolimus circula principalmente sin cambios. En la sangre de una persona, se definen 6 metabolitos principales de Everolimus: 3 metabolito monohidroxilado, 2 productos de transformación hidrolítica con un anillo abierto y conjugado de fosfatidilcolina enerivimus. Estos metabolitos en la actividad fueron inferiores a Everoivus aproximadamente 100 veces, por lo tanto, se cree que la mayor parte de la actividad farmacológica total de Everolimus se debe a la acción de una sustancia sin cambios.

Elección

Después de la administración de una sola dosis de etiquetado con una etiqueta radiactiva de EveriviMus, la mayoría (80%) de la radioactividad se determinó en las heces, una pequeña cantidad (5%) se resaltó con la orina. La sustancia sin cambios no se determinó en la orina o en las heces.

Farmacocinética en casos clínicos especiales.

En pacientes con violaciones de la función hepática al tomar EveriviMus, los efectos sistémicos del medicamento se elevan en 1.6, 3.3 y 3.6 veces, respectivamente, con la insuficiencia hepática de la gravedad ligera (clase A según la clasificación de bebidas infantiles), la severidad moderada (clasificación de clasificación infantil de PUGH) y severa (clase con clasificación de bebidas infantiles). La corrección de la dosis de Everivamus es necesaria cuando se viole la función hepática.

Se reveló el efecto significativo de la magnitud del QC (de 25 a 178 ml / min) en el espacio libre de Everolimus en pacientes con tumores sólidos progresivos. Los trastornos posteriores a la distribución de la función renal (CC de 11 a 107 ml / min) no afectaron a la farmacocinética de Everolimus en pacientes después del trasplante de órganos.

El uso de Everolimus en niños y adolescentes hasta 18 años por testimonio: cáncer celular renal común y / o metastásico y tumores neuroendocrinos comunes y / o metastásicos. tracto gastrointestinal, pulmonar y páncreas, cáncer de mama común dependiente de la hormona, angiomiolipoma renal asociado con esclerosis tuberosa, contraindicado.

En pacientes con SIG, la concentración terapéutica mínima de equilibrio individual (C min) de Everivamus fue directamente proporcional a la dosis diaria y fue dentro de 1.35-14.4 mg / m 2.

En pacientes con SIG, el valor geométrico promedio C MIN Everivamus se normaliza a una dosis en MG / M 2 en pacientes menores de 10 años y de 10 a 18 años de edad, son estadísticamente significativamente más bajos que en pacientes adultos, lo que puede indicar el mayor espacio de autorización de Everolimus en pacientes jóvenes.

No se reveló ninguna influencia significativa de la edad de los pacientes (de 27 a 85 años) hasta la autorización de Everolimus (de 4.8 a 54.7 l / h) después de haber revelado el fármaco dentro.

Después de tomar el medicamento dentro del espacio libre de Everoivamus en personas de las carreras europeas y mongoloides, no difiere. Según un análisis farmacocinético de la población en individuos de la raza en forma de Nero después del trasplante de órganos, al tomar la droga dentro del espacio libre de EveriviMus, hubo un promedio del 20% más que el de los representantes de la raza europea.

Hubo cierta correlación entre la disminución de la fosforilación 4E-BP1 en el tejido tumoral y el SI MIN EVERIDIMUS en la sangre en el estado de equilibrio después de la recepción diaria del fármaco en una dosis de 5 mg o 10 mg.

Los datos adicionales sugieren que la disminución en la fosforilación de la S6 quinasa es muy sensible a la inhibición de MTOR bajo la influencia de Everolimus. La supresión de la fosforilación del factor de iniciación de traducción EIF-4G se completó con todos los valores de C Min Everoidimus, determinados en la sangre en una recepción diaria del fármaco a una dosis de 10 mg.

En pacientes con marga, se demostró que un aumento en la C MIN 2 veces conduce a una disminución en el tamaño del tumor en un 13%, mientras que es estadísticamente significativo para disminuir el tamaño del tumor en un 5%.

Indicaciones

- cáncer celular renal común y / o metastásico en la ineficacia de la terapia antiangiogénica;

- tumores neuroendocrinos comunes y / o metastásicos del tracto gastrointestinal, la luz y el páncreas;

- cáncer de mama común dependiente de la hormona en pacientes posmenopáusicos, en combinación con un inhibidor de la aromatasa, después de preceder a la terapia endocrina;

- Astrocitomas giantoseculares subepticales asociados con la esclerosis tuberosa en pacientes mayores de 3 años si es imposible realizar una resección quirúrgica del tumor;

- Angiomiolipoma Riñón asociado con la esclerosis tuberosa, que no requiere intervención quirúrgica inmediata.

Contraindicaciones

- violaciones de la función hepática de la clase A, B, con la clasificación de la bebida infantil en pacientes de 3 a 18 años de edad con astrocitis giantosecular subependecal;

- violaciones de la función hepática de una clase C según la clasificación de cuidado infantil en pacientes mayores de 18 años con astrociters giantoseculares subependecales;

- el embarazo;

- Período de lactancia (lactancia materna);

- Edad hasta 3 años (astrocitomas gigantescos subependos);

- Edad hasta 18 años (con la excepción del astrocyt gigante subependa);

- Uso simultáneo de Everoivamus con inductores fuertes de inductores de isoenzima o p-glicoproteína CYP3A4;

- mayor sensibilidad a los componentes del fármaco;

- Mayor sensibilidad a otros derivados de la rapamicina.

DE precaución El medicamento debe aplicarse simultáneamente con inhibidores moderados de CYP3A4 o inhibidores de la p-glicoproteína; En pacientes frente a intervenciones quirúrgicas (ya que cuando se utiliza derivados de rapamicina, incluido un anfilitador, el proceso de curación de heridas se puede reducir la velocidad); En pacientes con intolerancia a la lactosa, insuficiencia severa de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

No se recomienda que el atmminador se utilice en una insuficiencia hepática grave (clase con clasificación de bebidas infantiles), excepto cuando los beneficios de la terapia con el fármaco excede el posible riesgo (de acuerdo con todas las indicaciones, excepto el subependal Gianta Astrocyt).

Dosis

El atribuidor debe tomarse dentro de 1 hora / día diariamente al mismo tiempo (preferiblemente en la mañana) sobre un estómago vacío o después de recibir una pequeña cantidad de alimentos que no sean grasos. Las tabletas deben ser tragadas por el conjunto, bebiendo el vaso de agua, no se pueden masticar ni triturarse. Si los pacientes para condiciones de salud no pueden tragar por completo la tableta, se recomienda que el rendimiento se disuelva completamente en un vidrio con agua (aproximadamente 30 ml), agitando con cautela, inmediatamente antes de recibir. Después de recibir el vidrio, se recomienda enjuagar la misma cantidad de agua y la solución resultante para beber para garantizar la recepción de una dosis completa del fármaco.

El tratamiento con el medicamento se lleva a cabo mientras el efecto clínico permanezca y no haya signos de toxicidad intolerable.

Cáncer celular renal común y / o metastásico en ineficiencia. terapia antiangogénica, tumores neuroendocrinos comunes y / o metastásicos del tracto gastrointestinal, glándula ligera y pancreática, cáncer de mama común dependiente de la hormona, angustia renal, que no requiere cirugía inmediata, en pacientes con esclerosis tuberosa.

La dosis recomendada de la droga, la Atenas es de 10 mg 1 hora / día. En el desarrollo de reacciones indeseables severas y / o de la guerra dura, la dosis del fármaco es del 50% en un 50% y / o detención temporal de la terapia con el medicamento para resolver los síntomas clínicos de reacciones indeseables con la posterior restauración del uso de El fármaco en la dosis original.

Severidad 1.	Recomendaciones para un cambio en la dosis y corrección de reacciones no deseadas 2
Neumonita no comunicable
Grado 1.	No se requiere cambio de dosis. Control del Estado.
Grado 2.	La terminación de la terapia con el medicamento es un anfuser, la exclusión del proceso infeccioso, si es necesario, el propósito de los GC para reducir los síntomas a 1 grado. La renovación de la terapia con la preparación de las Atenas en una dosis reducida. La terminación de la terapia con el fármaco es un anfuser, si la reducción de los síntomas de hasta 1 grado no se ha producido durante 3 semanas.
Grado 3.	La terminación de la terapia con el fármaco es un aspinculador para reducir los síntomas a 1 grado, la exclusión del proceso infeccioso, si es necesario, el nombramiento de GCS. La renovación de la terapia con la preparación de las Atenas en una dosis reducida.
Grado 4.	Terminación de la terapia con la preparación de un anfuser, la exclusión del proceso infeccioso, si es necesario, el nombramiento de GKS.
Estomatitis
Grado 1.	No se requiere cambio de dosis. Enjuague de la boca por soluciones que contienen o de ingenio de indeleato (0.9%) varias veces al día.
Grado 2.	Con el re-desarrollo de los síntomas de la estomatitis hasta 2 grados, el cese de la terapia con la preparación del atinitor antes de que los síntomas disminuyan a 1 grado. La renovación de la terapia con la preparación del rango en la misma dosis. Tratamiento con analgésicos para uso externo (benzocaína, butilamoobenzoato, clorhidrato de tetrakain, mentol o fenol) con / sin GCS para uso exterior 3.
Grado 3.	Terminación de la terapia con la preparación del rendimiento antes de que los síntomas disminuyan a 1 grado. La renovación de la terapia con la preparación de las Atenas en una dosis reducida. Tratamiento con analgésicos para uso externo (benzocaína, butilamoobenzoato, clorhidrato de tetrakain, mentol o fenol) con / sin GCS para uso exterior 3.
Grado 4.	Terminación de la terapia con la preparación de las Atenas. Tratamiento de la estomatitis con métodos relevantes.
Otra toxicidad negativa (excluyendo trastornos metabólicos)
Grado 1.
Grado 2.	No se requiere el cambio en la dosis cuando se toleran los síntomas. Tratamiento con métodos relevantes y control estatal. Con la intolerancia a los síntomas, el cese de la terapia con la preparación del ATMINITOR para reducir los síntomas hasta 1 grado. La renovación de la terapia con la preparación del rango en la misma dosis.
Grado 3.	Terminación de la terapia con la preparación del rendimiento antes de que los síntomas disminuyan a 1 grado. Tratamiento con métodos relevantes y control estatal. Renovación de la terapia con la droga Atenas en una dosis reducida.
Grado 4.
Trastornos metabólicos (por ejemplo, hiperglucemia, dislipidemia)
Grado 1.	No se requiere el cambio en la dosis cuando se toleran los síntomas. Tratamiento con métodos relevantes y control estatal.
Grado 2.	No se requiere el cambio en la dosis cuando se toleran los síntomas. Tratamiento con métodos relevantes y control estatal.
Grado 3.	Terminación temporal de la terapia por la preparación de las Atenas. La renovación de la terapia con la preparación de las Atenas en una dosis reducida. Tratamiento con métodos relevantes y control estatal.
Grado 4.	Terminación de la terapia con la preparación de un anfuser, tratamiento con métodos relevantes.
1 gravedad: 1 \u003d síntomas débiles; 2 \u003d síntomas moderados; 3 \u003d síntomas severos; 4 \u003d Síntomas degradantes de la vida. 2 Si se requiere una disminución de la dosis, se recomienda aplicar una dosis de aproximadamente un 50% menos que la anterior. 3 Evite el uso de medicamentos que contienen peróxido de hidrógeno, yodo y derivados de la Thyase en el tratamiento de la estomatitis (pueden provocar un aumento en la ulceración en la cavidad oral).

Cuando se usa simultáneamente con inhibidores moderados de isoenzima CYP3A4 e inhibidores de una p-glicoproteína en la dosis de la preparación, un atilitor debe reducirse en un 50%. En pacientes que reciben un anfuser a una dosis de 2,5 mg / día, una reducción adicional en la dosis, si es necesario, es posible cuando se toma el medicamento en un día. Se puede requerir una reducción adicional en la dosis en el desarrollo de reacciones no deseadas severas y / o de advertencia.

Al prescribir el medicamento, el rendimiento al mismo tiempo con los poderosos inductores de la isoenzima CYP3A4 se puede requerir sobre la base del aumento de datos farmacocinéticos de una dosis de 10 mg a 20 mg / día con un paso de 5 mg (1 vez en 7. -14 dias). Se supone que, con el cambio especificado en la dosis del fármaco, el valor de AUC corresponderá a la AUC observada sin recibir los inductores del isoenzyve, pero los datos clínicos con un cambio de dosis similar en pacientes que reciben poderosos inductores de la isoenzima CYP3A4. están perdidos. Con el cese de un poderoso inductor de la isoenzima CYP3A4, la dosis del medicamento se devuelve a la inicial.

Astrocitomas giantholícicos subependarios (cantos) asociados con la esclerosis tuberosa, pacientes mayores de 3 años. Si es imposible realizar una resección quirúrgica del tumor.

Los pacientes que reciben terapia de EveriviMus sobre Seaga deben controlar la concentración de Everivamus en la sangre. Es posible que se requiera titulación de la dosis para lograr un efecto terapéutico óptimo. Las dosis que son bien toleradas y efectivas, difieren del paciente al paciente. La terapia concomitante puede afectar el metabolismo de EveriviMus y la tolerancia individual del fármaco.

La dosis inicial del fármaco se determina sobre la base del área de superficie del cuerpo calculada por la fórmula del Dubois.

La dosis inicial recomendada del medicamento La Atenas para el tratamiento de pacientes con SAGA es de 4,5 mg / m 2, redondeada a la dosis más cercana de la droga. Tabletas del medicamento El rendimiento de varias dosis se puede combinar para obtener la dosis necesaria.

La concentración de Everivamus en la sangre debe estimarse aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento. La preparación de C min en la sangre debe estar en el rango de 3-15 ng / ml. La dosis se puede aumentar para lograr una mayor concentración dentro del rango terapéutico para lograr una eficiencia óptima, teniendo en cuenta la tolerancia del fármaco. Si la concentración de Everideimus está por debajo de 3 ng / ml, la dosis del fármaco puede incrementarse en 2,5 mg / día cada 2 semanas, teniendo en cuenta la tolerabilidad del fármaco.

Después del inicio de la terapia, la preparación del desempeño del tumor SEG debe evaluarse cada 3 meses. En caso de selección individual de la dosis, la respuesta del tumor para el tratamiento, se debe tener en cuenta la concentración de Everivamus en la sangre y la tolerancia individual del fármaco.

La corrección de reacciones no deseadas severas y / o de advertencia puede requerir una reducción temporal en la dosis o terminación de la terapia. Si se requiere una reducción de la dosis, se recomienda aplicar una dosis de aproximadamente un 50% menos que la anterior (consulte la Tabla 1). En pacientes que reciben un anfuser a una dosis de 2,5 mg / día, una reducción adicional en la dosis, si es necesario, es posible cuando se toma el medicamento en un día.

Cuando se usa simultáneamente con inhibidores moderados de los inhibidores de isoenzima o p-glicoproteína CYP3A4, la dosis de la preparación del atilista debe reducirse en un 50%. Se puede requerir una reducción adicional en la dosis en el desarrollo de reacciones no deseadas severas y / o de advertencia. La concentración de Everoivus debe monitorearse 2 semanas después de sujetarse a la terapia de los inhibidores moderados de los inhibidores de isoenzima o p-glicoproteína CYP3A4. Con la terminación del tratamiento con inhibidores moderados de los inhibidores de isoenzima o p-glicoproteína CYP3A4, la dosis del fármaco se devuelve al original y después de 2 semanas para determinar la concentración de Everivus en el plasma sanguíneo.

Cuando se prescribe la preparación, el rendimiento simultáneamente con los poderosos inductores de la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, los medicamentos antiepilépticos) puede requerir un aumento en la dosis de la preparación del atinitor para lograr la concentración terapéutica de 3-15 ng / ml. Si la concentración de Everoivus está por debajo de 3 ng / ml y el medicamento es bien tolerado por el paciente, la dosis diaria se puede aumentar en 2,5 mg cada 2 semanas, mientras que la concentración de Everivamus en la sangre debe ser monitoreada. Tras la terminación de la recepción de un poderoso inductor de la isoenzima CYP3A4, la dosis de la preparación es un estimador para volver al original, y después de 2 semanas para determinar la concentración de Everivamus en el plasma sanguíneo.

Monitoreo terapéutico de la concentración de EveriviMus en la sangre en pacientes con cantos.

En pacientes con Seaga, la concentración de Everoideimus en el plasma sanguíneo debe monitorearse utilizando métodos bio-analíticos validados de cromatografía líquida / espectrometría de masas. El monitoreo terapéutico de la concentración de Everoivimus debe llevarse a cabo en el tiempo 2 semanas después del inicio de la terapia, después de cualquier cambio en la dosis del fármaco o unirse a la terapia de los inhibidores o inductores de la isoenzima CYP3A4 o la aparición de signos del la función hepática. Con Min Everivamus en la sangre debe estar dentro de 3-15 ng / ml. La dosis debe titularse para lograr el valor de la concentración terapéutica mínima (3-15 ng / ml), teniendo en cuenta la tolerabilidad de la terapia del paciente. La dosis se puede aumentar para lograr una mayor concentración del fármaco en la sangre (en el rango de terapéutica) y un efecto terapéutico óptimo, y es necesario tener en cuenta la tolerabilidad del fármaco por parte del paciente.

Pacientes menores de 18 años.

Para tratamiento de SAGA W. niños y adolescentes Las dosis recomendadas son las mismas que para el tratamiento de pacientes adultos con SANG.

Pacientes de edades de ≥65 años.

Pacientes con función de riñón deteriorado.

No se requiere la corrección de la dosis del medicamento.

Pacientes con función de hígado deteriorado.

Para cáncer renal y / o metastásico en común y / o metastásico o tumores neuroendocrinos metastásicos del tracto gastrointestinal, la luz y el páncreas, el cáncer de mama común dependiente de la hormona, el angiolipoma renal asociado con la esclerosis tuberosaw. pacientes con la función hepática deteriorada de peso ligero (clase A según la clasificación de bebidas infantiles) La dosis recomendada es de 7,5 mg / día. W. pacientes con una función hepática deteriorada de grado moderado (Clase en Clasificación Infantil de PUGH)dosis recomendada - 2.5 mg / día. W. pacientes con trastornos hepáticos severos (clase con clasificación de bebidas infantiles) No se recomienda el medicamento. En los casos en que el beneficio potencial excede el riesgo, se obtiene un Everideimus en la dosis máxima de 2,5 mg / día.

Con astrocitomas giantinos subependos asociados con esclerosis tuberosa.Atigador W. pacientes mayores de 18 años con violaciones de la función hepática de un peso ligero (clase A según la clasificación de la bebida infantil): - 75% de la dosis calculada en el área de superficie del cuerpo (redondeada a la dosis más cercana). Para violaciones de la función hepática de la severidad media (Clase en Clasificación Infantil de PUGH): - 25% de la dosis calculada en el área de superficie del cuerpo (redondeada a la dosis más cercana). Para violaciones de la función hepática de severa (clase con clasificación de bebidas infantiles): El tratamiento con el medicamento está contraindicado.

La concentración de Everoivamus en sangre sólida debe determinarse aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento o después de cualquier cambio en la función hepática (por la clasificación de la bebida infantil). Una dosis debe ser titulada para lograr la concentración del fármaco en el rango de 3 a 15 ng / ml. La dosis se puede aumentar para lograr una mayor concentración dentro del rango terapéutico para lograr una eficiencia óptima, teniendo en cuenta la tolerancia del fármaco. Si la concentración de Everideimus está por debajo de 3 ng / ml, la dosis del fármaco se puede aumentar en 2,5 mg / día, teniendo en cuenta la tolerabilidad del fármaco.

Efectos secundarios

Cáncer celular renal común y / o metastásico o tumores neuroendocrinos metastásicos del tracto gastrointestinal, la luz y el páncreas, el cáncer de mama común dependiente de la hormona

Al aplicar el medicamento más frecuente. por reacciones (Frecuencia ≥10%) fueron (como la frecuencia de ocurrencia): estomatitis, erupción cutánea, diarrea, aumento de la fatiga, infección, astenia, náuseas, edema periférico, disminución del apetito, dolor de cabeza, neumonitis, cambio en la percepción del gusto, sangrado nasal, inflamación Membranas mucosas, vómitos, picazón, tos, falta de aliento, piel seca, uñas impactantes y un aumento en la temperatura corporal. Las reacciones secundarias más frecuentes de 3-4 grados de gravedad (frecuencia ≥2%) fueron: estomatitis, aumento de la fatiga, diarrea, infección, neumonita y diabetes mellitus.

<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Del metabolismo y nutrición:muy a menudo, disminución del apetito, reduciendo el peso corporal; A menudo - deshidratación.

Del sistema endocrino:a menudo - exacerbación de la diabetes disponibles; Con poca frecuencia, por primera vez, la diabetes de azúcar identificada.

Desde el lado del sistema cardiovascular:a menudo, sangrado, aumento de la presión arterial; Con poca frecuencia: trombosis de venas profundas, insuficiencia cardíaca crónica.

Del sistema nervioso:muy a menudo, cambio en la percepción del gusto, dolor de cabeza, mareos; Con poca frecuencia - pérdida de sensibilidad del gusto.

De la psique:a menudo - insomnio.

Desde el cuerpo de la visión:a menudo, conjuntivitis, edema.

muy a menudo, la tos, la neumonitis (incluida la alveolitis, la enfermedad pulmonar intersticial, el sangrado pulmonar alveolar, la infiltración pulmonar, la toxicidad pulmonar), el sangrado nasal, la falta de aliento; A menudo - embolia pulmonar, hemoptia; Con poca frecuencia - Síndrome de dificultad respiratoria aguda.

muy a menudo, estomatitis (incluida la tomatitis y la ulceración de la boca y la membrana mucosa de la cavidad oral), diarrea, náuseas, vómitos; A menudo, la boca seca, el dolor en la cavidad oral, el dolor abdominal, la dispepsia, la disfagia.

En el lado del sistema musculoesquelético:a menudo - Arthralgia.

a menudo, la proteinuria, la insuficiencia renal, la micción tirada durante el día.

muy a menudo - erupción, piel seca, picazón, daño a las placas de las uñas; A menudo, un síndrome de erytrodistezia enojado, palma, eritema.

la verdadera aplasia de eritrocitos de la médula ósea es infrecuente.

Violaciones generales:muy a menudo, un aumento de la fatiga, la astenia, la inflamación de las membranas mucosas, la hinchazón periférica, un aumento en la temperatura corporal, una disminución en el peso corporal; a menudo - dolor en el pecho; Con poca frecuencia - curación lenta de heridas.

Reacciones alérgicas: Cuando se usa Everolimus, hubo casos de desarrollo de una mayor sensibilidad, manifestados por reacciones anafilácticas, dificultad para respirar, "mareas" de sangre a la cara, dolor en el tórax o edema angioedema (por ejemplo, la hinchazón del tracto respiratorio y idioma sin o con una interrupción de la respiración).

≥ 10% (como descendencia): una disminución de la hemoglobina, la linfopenia, la leucopenia, la neutropenia, la trombocitopenia; Aumentar la concentración de colesterol, triglicéridos, glucosa, un aumento en la actividad de acto, un aumento de la creatinina, un aumento en la actividad de ALT, un aumento en la bilirrubina sérica, la hipófosfatemia y la hipopotasemia. La mayoría de las desviaciones de los indicadores de laboratorio fueron ligeros y medianos grados de gravedad. Las desviaciones pesadas (4 grados) incluyeron linfoprio (2.2%), hemoglobina reducida (2%), hipopotasemia (2%), neutropenia (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.

Astrocitomas giganteseculares subependos

Datos de investigación clínica (duración de la terapia promedio - 9.6 meses)

La mayoría de las veces (≥ 10%): estomatitis.

Las reacciones no deseadas de 3 grados (≥ 2%) fueron representadas por estomatitis, neutropenia, gastroenteritis viral. No se han registrado 4 reacciones de gravedad no deseadas.

Determinación de la frecuencia de reacciones no deseadas al aplicar el medicamento Atenas: Muy a menudo (≥1 / 10), a menudo (≥1 / 100 y< 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Del sistema respiratorio:a menudo - tos, sangrado nasal, neumonita.

Del sistema de hematopitación: A menudo - neutropenia, anemia.

Desde el sistema digestivo:muy a menudo, estomatitis (incluye la ulceración de la membrana mucosa de la cavidad oral, los labios); A menudo, dolor en la cavidad oral, gastritis, vómitos.

Desde el lado de la piel y telas subcutáneas:a menudo, erupción (enciende la erupción de maculo-papulse, erupción maculus, erupción generalizada).

Del sistema nervioso:a menudo - calambres.

Violaciones de Psyche:a menudo - agresividad, insomnio.

Trastornos generales:a menudo, la fatiga, la irritabilidad, el aumento de la temperatura corporal, la interrupción del andar.

Desde los lados del sistema sexual:a menudo, amenorrea, ciclo menstrual irregular.

a menudo, un aumento en las concentraciones de triglicéridos en la sangre, un aumento en la concentración de colesterol total en plasma sanguíneo, un aumento en el nivel de LDL.

Las desviaciones de los indicadores de laboratorio e instrumentales se indican con una frecuencia ≥10% (como descendencia): hematológica -un aumento en la AFTV, una disminución en el número absoluto de neutrófilos, anemia; bioquímico -hipercolesterolemia, un aumento en la actividad de acto, hiperitrigliceridemia, un aumento en la actividad de Alt, hipofosfatemia, hipopotasemia.

La mayoría de las reacciones no deseadas anteriores fueron la luz (1) o medio (2).

Hubo casos de disminución en el número absoluto de neutrófilos de 3 severidad.

Datos de investigación clínica 2 fases (duración promedio del tratamiento - 34 meses).

Las reacciones indeseables que se describen a continuación se observaron solo en estudios clínicos de 2 fases.

Desde el lado de la piel y telas subcutáneas:muy a menudo - dermatitis akneformal, acné, furunculese.

Desde el sistema digestivo: Muy a menudo, diarrea, a menudo - vómitos, gastritis.

Desde el cuerpo de la visión:muy a menudo - conjuntivitis.

Del sistema urinario:a menudo - proteinuria.

Laboratorio e datos instrumentales:a menudo, disminución de la concentración de inmunoglobulina g en la sangre.

Las desviaciones de los indicadores de laboratorio y instrumentales se indican con una frecuencia ≥ 10%: hematologico.leucopenia, trombocitopenia, linfopenia; bioquímico -mejora de la actividad del PCF, aumentando la concentración de glucosa, creatinina, disminución de la concentración de glucosa. Se observan casos de actividad creciente de la Ley, severidad SFF 3 y la reducción del número absoluto de neutrófilos y linfocitos 4 grados de severidad.

Riñón de angiomiolipoma, que no requiere cirugía inmediata, en pacientes con esclerosis tuberosa.

Más amenudo (Frecuencia ≥1 / 10%): Estomatitis, hipercolesterolemia, acné, mayor fatiga, anemia, aumentando la actividad de LDH en el plasma de sangre, leucopenia y náuseas. Las reacciones adversas más frecuentes de 3-4 severidad. (Frecuencia ≥ 2%): Estomatitis, amenorrea. Se registró un caso letal en un paciente que recibió un anfeador; La muerte fue una consecuencia del estado epiléptico. Los vínculos entre la causa de la muerte y la recepción de la droga se señaló que a Atenas.

Determinación de la frecuencia de reacciones no deseadas que surgieron al tomar la preparación de las Atenas en una dosis de 10 mg / día: Muy a menudo (≥1 / 10), a menudo (≥1 / 100 y<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Del sistema de hematopitación:muy a menudo - anemia, leucopenia; A menudo - trombocitopenia.

Desde el metabolismo:a menudo - disminución del apetito.

Del sistema nervioso:a menudo, dolor de cabeza, cambiando la percepción del gusto, pérdida de sensibilidad del gusto.

Del sistema respiratorio:a menudo, tos, neumonitis, sangrado de la nariz.

Desde el sistema digestivo:muy a menudo, estomatitis (incluida la estomatitis aphthética y la ulceración del lenguaje y la membrana mucosa de la cavidad oral), náuseas; A menudo, diarrea, vómitos, dolor abdominal, meteorismo.

Desde el lado de la piel y telas subcutáneas:muy a menudo, acné, a menudo - acneforme dermatitis, piel seca, págula.

Del sistema reproductivo:a menudo, amenorrea, ciclo menstrual irregular, sangrado uterino, sangrado vaginal, optimionería.

Violaciones generales:muy a menudo, un aumento de la fatiga.

Del sistema inmunológico:a menudo - reacciones de hipersensibilidad.

Del sistema urinario:a menudo - insuficiencia renal aguda.

De los indicadores de laboratorio:muy a menudo, aumentando la actividad de LDH; A menudo - hipofosfatemia, hiperlipidemia, deficiencia de hierro; ≥10% (como descendente) es una reducción en la hemoglobina en suero, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, un aumento en la actividad de acto, alt, que aumenta la concentración de glucosa, bilirrubina en la sangre, reduce el contenido de fósforo en suero sanguíneo . La mayoría de las reacciones adversas mencionadas anteriormente fueron una severidad fácil (1ª) o mediana (2ª). Las desviaciones más comunes de los indicadores de laboratorio 3-4 gravedad - hipofosfatemia (5,1%), hipoofibrinogenemia (2,5%), linfopenia (1,3%) y neutropenia (1.3%), lo que aumenta la actividad del SHF (1,3%), Ley (1.3 %), Alt (1.3%), hipercalemia (1.3%).

Reacciones no deseadas que representan interés clínico especial.

En los estudios clínicos, al aplicar el medicamento, se observaron casos de agravación de la hepatitis B viral, incluidas las muertes con la muerte. La agravación de las infecciones es el fenómeno esperado durante los períodos de inmunosupresión.

Cuando se utiliza Everolimus, según estudios clínicos y mensajes espontáneos durante el período de posterminado, se observaron casos de insuficiencia renal (incluso con la muerte) y la proteinuria.

Cuando se usa Everolimus, según estudios clínicos y informes espontáneos registrados en el período posterior a la inscripción, hubo casos de amenorrea (incluida la amenorrea secundaria).

Sobredosis

En casos de sobredosis del medicamento no reportados. Con una sola recepción de la droga en el interior en dosis hasta 70 mg, su portabilidad fue satisfactoria.

Tratamiento:en el caso de una sobredosis, es necesario garantizar el monitoreo del paciente, así como asignar la terapia sintomática correspondiente.

Interacción medicinal

Everolimus es un sustrato de la isoenzima CYP3A4, así como un sustrato y un inhibidor moderadamente activo de la p-glicoproteína, proporcionando la liberación de muchos medicamentos de las células. Por lo tanto, las sustancias que interactúan con CYP3A4 y / o p-glicoproteína pueden afectar la succión y la excreción posterior de Everideimus.

In Vitro Everolimus muestra las propiedades del inhibidor competitivo CYP3A4 y el inhibidor mixto CYP2D6.

Preparaciones que son capaces de aumentar la concentración de Everivamus en la sangre.

La concentración de Everideimus en la sangre puede aumentar al usar los preparativos que son inhibidores de la isoenzima CYP3A4 (disminución en el metabolismo de Everoidimus) o P-glicoproteína (disminución en la selección de los siembros de las células intestinales). Se debe evitar el uso simultáneo de Everivamus con los fuertes inhibidores de CYP3A4 o R-Glicoproteína (incluido el cetoconazol, el itraconazol, el bacconazol, el voriconazol, la telitroesis, la claritromicina, el nefazodon, el ritonavir, atazanavir, savicinavir, darunavir, indinavir, nefinavir y otras drogas con actividad similar) .

La biodisponibilidad sistémica de Everolimus aumentó significativamente (un aumento en MAH y AUC, respectivamente, en 4.1 y 15.3 veces) en voluntarios sanos con el uso conjunto de Everivamus con ketoconazol, que es un poderoso inhibidor de CYP3A4 y P-GLYCOCOPROTEIN.

PRECAUCIÓN con el uso simultáneo de Everoideimus con inhibidores moderados de la isoenzima CYP3A4 (incluida la eritromicina, el verapamil, la ciclosporina, el fluconazol, el diltiazem, el amprenavir, PHOSPARENVIR, o APRANAVAT) o inhibidores de la p-glicoproteína.

Cuando se aplica junto con inhibidores de CYP3A4 moderados o inhibidores de la p-glicoproteína, la dosis de la preparación es un estimador debe reducirse.

La biodisponibilidad sistémica del fármaco en voluntarios sanos aumentó mientras se usa simultáneamente con eritromicina (inhibidor moderadamente activo CYP3A4 y P-glicoproteína; con MAH y AUC Everolimus aumentó respectivamente en 2 y 4.4 veces); con verapamilo (inhibidor moderadamente activo CYP3A4 y p-glicoproteína; con MAH y AUC Everolimus aumentó respectivamente a 2.3 y 3.5 veces); Con ciclosporina (sustrato CYP3A4 y inhibidor de p-glicoproteína; con Mak y AUC Everolimus aumentó en 1.8 y 2.7 veces).

A otros inhibidores moderados de CYP3A4 y P-Glicoproteína, que pueden aumentar la concentración de Everivamus en la sangre incluyen algunos agentes antifúngicos (por ejemplo, fluconazol) y algunos (por ejemplo, Diltiaze).

No hubo diferencias en el Everivamus C Min usado en una dosis diaria de 5 mg o 10 mg, cuando se usa juntos o sin sustratos de CYP3A4 y / o p-glicoproteína.

Compartir con inhibidores débiles de los inhibidores de la isoenzima CYP3A4 juntos o sin inhibidores de la p-glicoproteína no afectaron al SME MIN Everoidimus usado en una dosis diaria de 5 o 10 mg.

Preparaciones que son capaces de reducir la concentración de Everivamus en la sangre.

La concentración de Everoideimus en la sangre puede disminuir con el uso de CYP3A4 con preparaciones que son inductores de CYP3A4 (un aumento en el metabolismo de Everoidimus) o p-glicoproteína (un aumento en la selección de los siembros de las células intestinales). Deben evitarse el uso simultáneo de Everolimus con inductores de CYP3A4 fuertes o inductores de p-glicoproteína. Si es necesario utilizar la preparación de un anfineador junto con inductores de CYP3A4 fuertes o inductores de p-glicoproteína (por ejemplo, rifampicina o rifabutina), se debe aumentar la dosis del fármaco.

En voluntarios sanos que recibieron antes de la terapia de rifampicina (600 mg / día durante 8 días), con el uso posterior de Everolimus en una sola dosis, casi 3 veces un aumento en la última liquidación y una disminución con MAS en un 58% y AUS por 63 % fue observado.

Otros inductores de potencia CYP3A4 fuertes también pueden aumentar el metabolismo de Everivimus y reducir la concentración de Everivamus en la sangre (por ejemplo, la chaqueta de John; GCS, incl. Dexametasona, prednisona, prednisona; algunos medios anticonvulsivos - carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; Tratamiento del VIH - Efavirenz, Nevirapin).

El efecto de Everolimus sobre la concentración en el plasma de los medicamentos utilizados como una terapia concomitante.

En voluntarios sanos, no se observó el uso simultáneo de Everivamus con la atorvastatina (sustrato CYP3A4) o Hooncher (no es un sustrato CYP3A4) de la interacción farmacocinética clínicamente significativa. Con el análisis farmacocinético de la población, también se detectó la influencia de la simvastatina (sustrato CYP3A4) en el aclaramiento de Everolimus.

In Vitro Everolimus inhibió competitivamente el metabolismo de la ciclosporina (sustrato CYP3A4) y mostró las propiedades de un inhibidor mixto del metabolismo de dextrometorofano (sustrato CYP2D6). Con Mach Everoidimus en un estado de equilibrio al tomar el medicamento dentro de una dosis de 10 mg / día o 70 mg / semana. En promedio, fue más de 12-36 veces más bajo que los valores del K I Everolimus en la acción inhibidora in vitro en las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6. Por lo tanto, es poco probable que el efecto del Everivamus in vivo en el metabolismo de los sustratos CYP3A4 y CYP2D6 es poco probable.

El uso combinado de Everivamus y Midazolam conduce a un aumento en el midazoluego máximo en un 25% y un aumento en la AUC (0-INF) del midazolam en un 30%, mientras que la relación metabólica AUC (1-hidroximidazola / midazolam) y T 1 / 2 de la midazolam no cambia. Esto sugiere que una mayor exposición de midazolam es una consecuencia de los efectos de Everivus en el tracto gastrointestinal, cuando ambos medicamentos se aceptan al mismo tiempo. Por lo tanto, Everolimus puede afectar la biodisponibilidad al mismo tiempo que se toma dentro de los fármacos, que son sustratos de la isoenzima CYP3A4. Es poco probable que Everolimus cambie la exposición de otros fármacos que sean sustratos CYP3A4 administrados en el interior, y de otras maneras, por ejemplo, en / IN / C y transdérmicamente.

El uso conjunto de Everolimus y Eczema conduce a un aumento en C Max y de 2ч último, respectivamente, 45% y 71%. Sin embargo, los niveles correspondientes de estradiol en el estado de equilibrio (4 semanas) no difirieron en dos grupos de terapia. En pacientes posmenopáusicos con cáncer de mama común dependientes de la hormona con receptores hormonales positivos que recibieron una combinación adecuada, no se observó un aumento en la frecuencia de desarrollo de los efectos secundarios. Es poco probable que un aumento en la concentración del eccema tenga un impacto en la eficiencia y la seguridad de Everivamus.

El uso combinado de Everoivimus y un octreotido de acción prolongada conduce a un aumento en el c mínimo de un octreotido, que tiene un ligero impacto en el efecto clínico de Everideimus en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos.

Otros tipos de interacción que pueden afectar la concentración de Everolimus.

El uso simultáneo de Everivamus con pomelo, jugo de toronja, cañones de frutas (estrella tropical), naranja amarga y otros productos que afectan la actividad del citocromo P450 y la p-glicoproteína se utilizan para evitar simultáneamente.

Vacunación

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación; En el contexto del tratamiento con el medicamento, la vacunación contra los atributos puede ser menos eficiente. Debe evitarse el uso de vacunas en vivo.

instrucciones especiales

El tratamiento con el medicamento Atenas debe llevarse a cabo solo bajo la supervisión de un médico que tenga experiencia con medicamentos antitumorales.

Antes del tratamiento del fármaco, el atilista y periódico durante la terapia debe controlar la función renal, incluida la determinación de la concentración de nitrógeno de urea sanguínea, proteína en la orina o contenido de la creatinina en suero sanguíneo y realice un análisis clínico de la sangre (incluido el contenido. de elementos de formación de sangre), y también controlan la concentración del fármaco en pacientes con cantos.

El control adaptante de la concentración de glucosa en la sangre debe garantizarse antes y durante el tratamiento con un atilitor.

La neumonita no infecciosa es un efecto secundario de la clase suficiente de los derivados de la rapamicina. Al aplicar el medicamento, el rendimiento también señaló casos de neumonitis no transmisible (incluida la enfermedad pulmonar intersticial). En algunos casos, se observaron formas severas de la enfermedad (rara vez con fatal). Se debe suponer que el diagnóstico de neumonitis no comunicable debe desarrollar dichas manifestaciones no específicas de los órganos respiratorios como hipoxia, derrame pleural, tos o dificultad para respirar, así como al excluir los estudios de diagnóstico apropiados de las causas infecciosas, tumorales y otras de tales manifestaciones. Los pacientes deben ser informados por el médico asistente sobre el surgimiento de los síntomas respiratorios nuevos o fortalecidos. Si solo hay signos de rayos X de neumonita no transmisible (en ausencia de síntomas clínicamente significativos), es posible continuar con el tratamiento con un anfuser sin cambiar la dosis. Si los síntomas de la neumonitis se expresan moderadamente, es necesario considerar el tema de la suspensión temporal de la terapia antes de la desaparición de los síntomas. Para aliviar los síntomas, puede usar GKS. El tratamiento con el fármaco se puede reanudar en una dosis en un 50% más bajo que el original. Con el desarrollo de síntomas pronunciados de neumonita no transmisible (grado 3 o 4), la terapia de la droga debe interrumpirse el estimador. Para aliviar los síntomas, puede usar GKS. Dependiendo de las condiciones clínicas específicas, después de curar la neumonitis, la terapia con un supervisor se puede reanudar en una dosis en un 50% más bajo que el original.

El rendimiento tiene propiedades inmunosupresoras y puede contribuir al desarrollo de infecciones bacterianas, fúngicas, virales o protozoas en pacientes, especialmente causadas por microorganismos condicionalmente patógenos. En pacientes que tomaron la atmminitor, las infecciones locales y sistémicas se describieron, incluida la neumonía, otras infecciones bacterianas, así como las infecciones por hongos, como la aspergilosis o la candidiasis, y las infecciones virales, incluida la agravación de la hepatitis B viral. Algunas de estas infecciones eran pesadas. (Con el desarrollo de insuficiencia respiratoria o hepática) y, a veces, con resultados fatales. Los pacientes deben ser informados sobre el mayor riesgo de desarrollar infecciones al usar el medicamento Atenas, y en caso de aparición de síntomas de infecciones de manera oportuna para ver al médico. Pacientes con infecciones antes de nombrar la droga El Athinitor debe realizar un tratamiento adecuado.

En el caso del desarrollo de infecciones por hongos sistémicos invasivos, la terapia con la preparación del atributo debe cancelarse y asignar la terapia antifúngica adecuada.

En los pacientes que reciben tratamiento con la preparación de un anfón, se observaron lesiones pépticas de la membrana mucosa de la cavidad bucal, estomatitis e inflamación de la membrana mucosa de la cavidad oral. En tales casos, se recomienda la terapia local, pero debe evitarse utilizando el enjuague de una cavidad oral que contiene alcohol o, dado que su uso puede empeorar el estado. Los agentes antifúngicos deben aplicarse solo si se confirma una infección por hongos.

Se debe tener cuidado a fines simultáneos de Everolimus y inhibidores moderados de los inhibidores de isoenzima o p-glicoproteína CYP3A4.

Se utiliza el propósito simultáneo de Everolimus y los poderosos inductores de la isoenzima CYP3A4.

Uso en pediatría

El uso de Everoivamus u está contraindicado. niños y adolescentes menores de 18 años. De acuerdo con el siguiente testimonio: cáncer celular renal común y / o metastásico en la ineficacia de la terapia anti-angiogénica, tumores neuroendocrinos comunes y / o metastásicos del tracto gastrointestinal, glándula luz y pancreática, cáncer de mama común dependiente de la hormona, angiomiolipoma renal asociado Con esclerosis tuberosa.

Impacto en la capacidad de controlar vehículos y trabajar con mecanismos.

Se realizaron estudios sobre el efecto del medicamento, el atinitor sobre la capacidad de controlar vehículos y trabajar con los mecanismos no se realizó. Dada la posibilidad del desarrollo de algunos efectos secundarios sobre los antecedentes de la preparación de la fármaco. Atenas (fatiga, mareos, somnolencia) Los pacientes deben tener cuidado al administrar vehículos y ocupaciones por otras actividades potencialmente peligrosas que requieren una mayor concentración de atención.

No se requiere la corrección de la dosis del medicamento. Términos y términos de almacenamiento

El medicamento debe almacenarse en un lugar inaccesible para niños, un lugar seco y protegido con luz a una temperatura, no superior a 30ºC. Vida útil - 3 años.

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