Biliyer siroz: sınıflandırma, nedenleri, belirtileri. Primer biliyer siroz.

Biliyer siroz, sirozun özel bir şeklidir (normal hepatik fibröz doku ve bağ dokusunun değiştirilmesi). Oluşumunun önde gelen nedeni, safra yollarına ve kolestaz sendromunun varlığına uzun süreli hasar verir - safra akışının ihlali veya sona ermesi.

Hastalığın iki şekli vardır:

• birincil biliyer siroz  Karaciğer
• Sekonder biliyer siroz.

Biliyer sirozun bu formları nedenlerine ve klinik belirtilerine göre değişir ve ayrıca farklı tedavi stratejileri vardır.

PBCP, gelişimi için tetikleyici otoimmün hastalıklar olan, yavaş ilerleyen bir karaciğer hastalığıdır.

Çoğunlukla kadınlar 40 yaşından düşer.

Hastalığın prevalansı azdır ve çeşitli araştırmacılara göre, bir milyon insan için 25 ila 150 vaka arasındadır. Tüm siroz yapılarında PBTsP sıklığı yaklaşık% 7-11'dir.

Hastalık ilk olarak, XI yüzyılın ortalarında, bilim insanlarının nodüler oluşumların (xantham) cildindeki görünüm ile bir bağlantıyı fark ettikleri zaman açıklanmıştır.

Ayrıca, hastalığın erken evresinde, olmadan kronik kolanjit belirtileri (safra kanallarının iltihabı) olduğuna dikkat edilmelidir. Bu nedenle, bazı bilim adamları primer biliyer siroz teşhisinin formülasyonunun doğruluğunu sorgulamaktadır.

TSSBP oluşum nedenleri

Hastalığın etiyolojisi henüz bilinmemektedir.

Oldukça sık, PBCP'li hastalarda bir anket yapılırken, çeşitli otoimmün hastalıklar tespit edilir. Bu, vücutta bozulmuş bağışıklık düzenleme teorisini ifade etmemizi sağlar. Ayrıca bu teori lehine, bu tür hastaların laboratuvar çalışmalarında tespit edilen derin otoimmün bozukluklardır.

Otoimmün reaksiyonun bir sonucu olarak, karaciğerin safra kanallarının ilerleyici bir tahrişi (tahribi) meydana gelir. Daha sonra, bunların yerine konması ve çevresindeki karaciğer parankimi fibröz ve bağ dokusu ile ortaya çıkar.

Otoimmün reaksiyonun tetikleyici mekanizmalarının bakteriyel veya viral ajanlar olduğu varsayılmaktadır.

Hormonal faktörlerin rolü, kadınlarda hastalığın görülme sıklığını göz önünde bulundurarak dışlanmaz.

Bazı bilim adamları genetik ve kalıtsal faktörlerin etkisini dışlamaz.

PBCP ile otoimmün reaksiyon

Bu durumla insan vücudu, kendi organının hücrelerine (otoantikor) karşı koruyucu antikorlar üretmeye başlar. Bu durumda, safra kanalı hücrelerine karşı.

Normal olarak antikorlar, bir immün kompleksi oluşturmak üzere yabancı bir antijene bağlanır ve bu daha sonra vücut tarafından tahrip edilir. Bir otoimmün reaksiyon durumunda, kendi vücudundaki hücreler yabancı bir antijen için alınır.

Siroz, terapötik seçenekleri değiştiren mide kanseri de dahil olmak üzere ekstrahepatik malign neoplazmalar ile koreledir. Bununla birlikte, sirozlu bir karaciğerde metastatik hastalığın gösterilmesi, malign bir istila için elverişsiz bir yer olması nedeniyle nadir bir bulgudur. Sirotik karaciğere metastatik olan ekstrahepatik malign tümörler, portal akış gradyanlarındaki değişiklikler ve hücresel mikro-ortamdaki potansiyel değişiklikler nedeniyle daha az yaygındır.

Buna cevap olarak üretilen otoantikorlar, organ hücrelerinin protein moleküllerine bağlanır. Otoimmün komplekslerin oluşumu sonucunda, hedef organın hücreleri tahrip olur. Bizim durumumuzda, bu hedef organ safra kanalıdır. Bu hastalığın erken bir belirtisi olarak yıkıcı bir kolanjit oluşur. Daha sonra, safra kanalı hücrelerinin yıkımı ilerler ve hepatik parankimi bu sürece katılır. Sonunda, bu gibi patolojik değişikliklerin sonucu karaciğer sirozu olacaktır.

Bu hastalığın dört aşaması morfolojik olarak ayırt edilir:

1. Kronik pürülan olmayan yıkıcı kolanjit - karaciğerin sadece safra kanalları etkilenir.
2. Safra kanallarındaki yıkıcı işlemlerin ilerlemesi, çevrelerindeki lifli dönüşüm odaklarının oluşumu. Kolestaz belirtileri gelişir.
3. Karaciğer dokusu etkilenir, masif fibroz gelişir, safra yolları yaklaşımı, deforme olur. Kolestaz belirtileri belirgin.
4. Karaciğer sirozu.

Erken belirtiler

Primer biliyer sirozda ilk aşama  vakaların yaklaşık% 20'si asemptomatiktir. Hastalık sadece laboratuvar sonuçlarına dayanarak şüphelenilebilir.

En erken klinik semptom, neredeyse tüm hastalarda ortaya çıkan pruritttir.

İlk önce periyodik olarak oluşur, sonra sürekli mevcuttur. Duş veya banyo gibi termal etkilerden sonra ve geceleri artar.

Kaşıntı genellikle sarılıktan önce gelir. Ancak, aylarca hatta yıllarca süren tek belirti olabilir. Bu durumda, yanlış teşhisler vardır ve bir kişi uzun ve başarısız bir uzman tarafından tedavi edilebilir. cilt hastalıkları  (Dermatolog).

Mekanik veya kolestatik sarılık genellikle yavaş gelişir. İkterik boyamanın yoğunluğu cilt etkileşimi  genellikle küçük. Bazen sklera bile boyanabilir. Hastalığın başlangıcında hastaların yaklaşık yarısında görülür.

Hastaların yaklaşık% 60'ında deride hiperpigmentasyon vardır. İlk önce, genellikle omuz bıçakları arasında lokalize olur ve daha sonra cildin diğer bölgelerine yayılır.

Hastaların üçte birinde ciltteki şişkinlikler vardır - ksantomalar (göz kapaklarında ve göz çevresinde, ksantolazmalar olarak adlandırılırlar), bunlar deride lipit metabolizması bozulduğunda ortaya çıkan yağ birikintileridir.

Sözde hepatik belirtiler - vasküler "yıldızlar", avuç içi eritem (kızarıklık) ve diğerleri - oldukça nadirdir. Erkeklerde, jinekomasti sıklıkla saptanır - meme bezlerinde bir artış.

Neredeyse tüm hastalarda genişlemiş bir karaciğer görülür. Genellikle keskin değildir ve remisyon aşamasında karaciğer neredeyse normal boyutta küçülebilir.

Dalak, vakaların yarısından fazlasında genişlemekte ve karaciğer gibi remisyon aşamasında düşebilmektedir.

Genellikle kemiklerdeki ağrıdan, eklemlerden, alt sırttan endişe eder, bu da kemik dokusunun demineralizasyon sürecini gösterir.

Sağ hipokondriyumda ağrı, dispeptik sendromun belirtileri (bulantı, kusma, şişkinlik, dışkı bozuklukları vb.) Gibi spesifik olmayan semptomlar hemen hemen her zaman gözlenir. Genellikle vücut ısısı ateşe kadar artar.

Asteno-vejetatif sendromun belirtileri belirlenir: halsizlik, iştahsızlıklar, yorgunluk, vb.

Geç evre belirtileri

Durum kötüleşir, sarılık artar, dispeptik ve asteno vejetatif sendromların belirtileri artar. Vücut ısısı yüksek değerlere ulaşabilir.

Kaşıntı yoğunluğu ilerler. Bununla birlikte, terminal aşamasında zayıflar ve karaciğer yetmezliği gelişmesi ile birlikte tamamen kaybolabilir. Bu nedenle, bu semptomun tezahüründe paradoksal olarak bir azalma, kötü bir prognostik işarettir.

Cilt durumu değişir. Hiperpigmentasyon yapılan yerlerde, özellikle avuç içi ve ayaklarda eksprese edilen yoğun ödemlere kadar kalınlaşır ve kalınlaşır. orada çeşitli tipler  kızarıklık. Vitiligo benzer - cilt aydınlatma - cilt odakları olabilir.

Safra sekresyonu ve bağırsak fonksiyonlarının ihlali nedeniyle, malabsorpsiyon sendromu gelişir. Bu, vitaminlerin, özellikle de yağda çözünen (A, D, E, K), minerallerin ve besin maddelerinin emilimini bozar. Sık, sıvı ve yağlı dışkılarla tezahür ettirilen susuzluk, kuru cilt ve mukoza zarları gelişir. Kalsiyum ve diğer minerallerin emilimindeki eksiklik nedeniyle, osteoporoz oluşur - kemik kırılganlığı, dişler zarar görür ve dökülür. Tükenme, bazen oldukça belirgin, gelişir.

Bunlardan biri yemek borusu ve mide varisli damarları olan portal hipertansiyon gelişir.

Anormal karaciğer fonksiyonları nedeniyle, kanama ile kendini gösteren bir hemorajik sendrom oluşur. Yemek borusunun gastrointestinal ve varisli damarları dahil.

Karaciğerin boyutu artar ve bazı durumlarda kocamanlaşır. Bir artış ve dalak var.

PBCP'nin korkunç geç dönem komplikasyonlarından biri safra kanalı kanseri - kolanjiokarsinom ve karaciğer yetmezliği gelişimidir.

İlgili tezahürler

Primer biliyer siroz ayrıca organ sistemlerinin lezyonları ile de karakterizedir.

Neredeyse tüm hastalarda, hedefe yönelik inceleme sırasında cildin, mukoza zarlarının, tükrük ve lakrimal bezlerin - Sjogren sendromu - özel bir muayenesi tespit edilir. Bu sendrom kuru cilt ile azalır, yırtılmayı azaltır ve bunun sonucunda göz konjonktiva ve korneaya zarar verir. Ayrıca tükürük bezlerinin kronik lezyonu ortaya çıkardı - parotit ve diğer belirtiler. Yayılma işlemi burun mukoza, farenks, gırtlak, trakea, bronşlar, organları içerir gastrointestinal sistem  (GIT) vb.

Gastrointestinal lezyonlar duodenal ve ince bağırsakların işlevsizliğinde safra akışının ihlali nedeniyle kendini gösterir. Ayrıca pankreas salgısı fonksiyonu eksikliği vardır.

Kadınlarda endokrin sistemin bir kısmındaki arızalar over fonksiyonunun ihlali olarak algılanır. Genellikle primer biliyer siroz, menopozda veya doğum veya kürtaj sonrası gelişir. Nadiren, hipotalamik yetersizlik, adrenal korteksin fonksiyonunun azalması vardır.

Böbreklerde ve kan damarlarında (vaskülit) patolojik değişiklikler de mümkündür.

Sıklıkla, skleroderma, romatoid artrit, Hashimoto tiroiditi, miyastenia, vb. Gibi çeşitli otoimmün koşullar.

Çoğu zaman, primer biliyer siroz otoimmün tiroid hastalıkları ile birlikte görülür - vakaların% 23-31'inde. İkinci sırada skleroderma ve romatoid artrit vardır.

PBCP'li hastalarda ekstrahepatik kanserlerin istatistiksel olarak sık meydana geldiği not edilmelidir. Meme kanseri sıklıkla kadınlarda, erkeklerde Hodgkin sarkoması (lenfogranülomatozis) ile teşhis edilir. Büyük olasılıkla, karsinojenez, PBCP'nin karakteristiği olan bozulmuş immün yanıt ve immün yetmezlik ile ilişkilidir.

tanılama

üstelik klinik belirtiler  Laboratuar ve enstrümantal muayeneler dikkate alınmalıdır.

PBCP'nin erken bir aşamasında kan teşhisi konduğunda, ESR'de bir artış ve kolestaz marker enzimlerinin aktivitesinde bir artış: alkalin fosfataz (ALP), gama-glutamiltransferaz (GGT), lösin aminopeptidaz ve 5-nükleotidaz tespit edilir.

Lipid metabolizması bozuklukları ortaya çıkar: Kolesterol seviyesinde ve diğer değişikliklerde belirgin artış ile belirgin hiperlipidemi.

Kandaki bilirubin seviyesindeki artış yavaşlar. Bununla birlikte, geç aşamada, konsantrasyonundaki bir artış, on veya daha fazla bir faktörle normu aşabilir. Safra asitlerinin seviyesi artar.

Anti-mitokondriyal antikorların (AMA) tanımlanmasında PBTsP tanısında önemli bir önem verilmektedir. Bu antikorlar vücut tarafından kendi hücre bileşenlerine (mitokondri) üretilir. AMA tarafından üretilen birçok antijen türü (M1-M9) vardır, ancak anti-M2 ve daha sonra anti-M4, M8, M9'un tanımı PBCP'nin tanısında klinik olarak önemlidir.

Anti-mitokondriyal antikorlar sıklıkla preklinik aşamada belirlenir ve hastalık süresince kaybolmaz. Teşhis başlığı 1:40 ve üstü olarak kabul edilir.

Gama globülin seviyelerinde ve IgM konsantrasyonlarında belirgin bir artış tespit edildi. Kanda dolaşan IgG ve IgA ve bağışıklık komplekslerinin seviyeleri orta derecede artmaktadır.

Ultrason, BT, MRI gibi enstrümantal muayene yöntemleri, değişmemiş ekstrahepatik safra kanallarını tespit etmeyi sağlar ve hastalığın dışavurumlarının taştan tıkanma (blokaj) nedeniyle olmadığından emin olunmasını sağlar.

Teşhisi doğrulamak için önemli bir yöntem biyopsi morfolojik incelemesidir. Bundan dolayı, hastalığın erken bir aşamasında pürülan olmayan yıkıcı kolanjit teşhisi ve biliyer sirozun spesifik belirtilerini teşhis etmek mümkündür - daha sonraki bir aşamada.

tedavi

PBCP tedavisi karmaşıktır ve birkaç prensip içerir: diyet, semptomatik tedavi ve vücutta hastalığın gelişmesine neden olan bozuklukların düzeltilmesi.

Bu hastalığın tedavisinde vitamin ve mineral alımı ile uygun diyet çok önemlidir. Özel dikkat  Yağda çözünen vitaminlerin alımına verilmelidir - A, D, E, K.

Semptomatik tedavi, hastanın kaşıntı cildi için ağrılı yoğunluğunu azaltan ilaçların kullanımını içerir. Bu amaçla kolestiramin, bilignin ve diğerleri kullanılır. Pankreas enzim yetersizliğinin düzeltilmesi de gerçekleştirilir.

Hastalığın nedenini etkilemek için - immün yanıtın bozulmuş olması, immünsüpresif, antiinflamatuar, antifibrotik özelliklere sahip ilaçlar kullanın. Bu ilaçlar, glukokortikoidleri, immünosupresanları, sitotoksik ilaçları, vb. İçerir. Birçok yan etkileri ve kontrendikasyonları vardır.

Safra asidi preparatları - ursodeoksikolik asit (UDCA) ve ademetionin, etkinlikleri ve minimum yan etkileri nedeniyle PBCP tedavisinde umut verici ajanlardır.

Karaciğer transplantasyonu, karaciğerin dekompansasyon belirtilerinin ortaya çıkmasıyla hastalığın ilerlemesi için kullanılır. Ancak terminal karaciğer yetmezliği olan hastalarda, böyle bir işlem anlamsızdır.

görünüm

Asemptomatik PBCP için ortalama yaşam beklentisi genellikle 10-20 yıldır. Klinik bulgular zaten mevcutsa, yaşam süresi neredeyse 7-10 yıl arasında yarı yarıya azalır.

Karaciğer transplantasyonu ile prognoz ve yaşam kalitesi artar. Başarılı olursa, bu tedavi ömrü beklentisi yöntemi on yıl veya daha fazla artabilir.

Sekonder biliyer siroz

Bu hastalık uzun süre boyunca büyük intrahepatik veya ekstrahepatik safra kanalları yoluyla safra çıkışının ihlali nedeniyle gelişir.

Erkekler, kadınlardan neredeyse iki katı hastalanır. Hastalığın yaşı genellikle 25-50 yıldır.

nedenleri

Safranın safra yolu boyunca normal hareketinin bozulması çeşitli nedenlerle ortaya çıkabilir. Safra kanallarının lümeninin en sık görülen mekanik tıkanması (tıkanması);

• Safra taşı ile taş oluşumu.
• Pankreasın Malign tümörü ve Vater papilla.
• Safra kanallarının daraltılması (darlığı).
• Safra kanallarının enflamatuar hastalıkları (kolanjit).
• İyi huylu bir tümör, daha sık - kistler, ortak safra kanalı.
• Üzerlerine cerrahi müdahale sonrası safra kanallarının daralması ve tıkanması, safra kesesi  veya karaciğer.

Safra akışındaki değişiklikler, karaciğer parankimindeki değişiklikler sırasında da önlenebilir. inflamatuar hastalıklar  onu - hepatit. Bunlar şunları içerir:

• Toksik hepatit, daha sık - hepatotoksik etkiye sahip ilaç ilaçlarını kullanırken ortaya çıkan ilaçtır.
• Hepatotropik virüslerin karaciğer hasarı ile gelişen viral hepatit.
• Alkolik hepatit - uzun süreli alkol bağımlılığı nedeniyle.

Nadiren safra çıkışını ihlal eden nedenler, bazı kalıtsal hastalıklar ve safra yollarının malformasyonları, örneğin atrezi olabilir - safra kanallarının yokluğu veya büyümesi olabilir.

Bazı ekstrahepatik hastalıklarda safranın normal hareketi de bozulabilir: lenfogranülomatozis, amiloidoz, kistik fibroz, vb.

Geliştirme mekanizması

Karaciğerdeki safra yolu boyunca safra çıkışının uzun süreli ihlali - kolestaz, safra kanallarındaki basınç yükselir, ödem oluşur. Safra, kanalları çevreleyen karaciğer parankimisine "sıkılır".

Bu bölgelerde, karaciğer dokusunun nekrozu meydana gelir, bu da daha sonra fibröz doku ile değiştirilir. Zamanla hepatik parankimin siroz dejenerasyonu gelişir. Böyle bir değişikliğin süresi birkaç ay ile beş yıl arasında değişebilir.

Safranın durgunluk sürecini zorlaştıran bakteriyel enfeksiyona katılmak siroz oluşumunu hızlandırabilir. Sekonder biliyer siroz seyrinin böyle bir varyantına kolanjiyohepatit (kolanjiyojenik hepatit, biliyer enfekte hepatit) denir. En sık kolanjiyojenik hepatit komplike kolelitiazis ve safra yollarının darlıklarında görülür.

Otoimmün reaksiyon sekonder biliyer siroz oluşumunda rol oynamaz.

semptomlar

Her şeyden önce, sekonder biliyer sirozun (VBCP) klinik bulguları, safra yolları boyunca safra normal hareketinde bir bozulmaya neden olan bir hastalıktan kaynaklanır.

Bununla birlikte, siroz gelişimi için tipik olan semptomlar ayırt edilebilir:

• UCPP'nin önde gelen belirtileri kaşıntı ve sarılıktır. Kaşıntı zaten tespit edildi erken aşamalar  hastalığı. İlk başta periyodiktir, ancak siroz gelişiminin ilerlemesi ile kalıcı bir form alır.
• Deri ve mukoza zarının ikterik boyanması genellikle yoğundur. Sarılık mekanik (kolestatik) tiptedir. İle birlikte ikterik renklendirme  Dışkıda deride renk değişikliği ve idrarda koyulaşma görülür.
• Neredeyse her zaman geğirme, bulantı, kusma ve bozulmuş dışkı ile kendini gösteren dispeptik sendrom vardır - sık sık ishal görülür.
• Zehirlenme ve asteno vejetatif sendrom semptomları vardır - vücut ısısında artış, daha çok ateş düşürücü sayılar, halsizlik, yorgunluk, performans düşmesi, vb., Vücut yorgunluğunun tükenene kadar azalması.
• Enfeksiyon katılımı ve kolanjiyojenik hepatit oluşumu ile vücut ısısı yüksek sayılara ulaşabilir, titreme görülür ve bol terleme olabilir. Kural olarak, bu belirtiler sporadik olarak ortaya çıkar ve birkaç saat ila gün arasında sürer.
• Sağ hipokondriumda ağrı her zaman mevcuttur. Yoğunluğu farklı olabilir: ağırlık hissinden, karaciğer bölgesindeki rahatsızlıktan safra kolikine benzeyen ağrının ortaya çıkmasına kadar.
• Karaciğerin hemostatik fonksiyonunun ihlali sonucu kanama ile karakterize olan hemorajik sendrom gelişir.
• Bir karaciğer genişlemesi tespit edilir - hepatomegali. Karaciğer kalın bir yapıya sahiptir ve sıklıkla palpasyonda ağrılıdır. Büyütülmüş bir dalak daha az yaygındır, genellikle zaten sirozun geç evresinde, portal hipertansiyon belirtilerinden biri olarak.

Geç işaretler arasında "karaciğer" işaretleri bulunur: telanjiektazi (vasküler "yıldızlar"), avuçların kızarıklığı, daha az sıklıkta - tabanlar (palmar eritema), ön karın duvarında damarların dilatasyonu, vb.

Sirozun ilerlemesi ile birlikte portal hipertansiyon belirtileri ortaya çıkar. En sık görülen tezahür, yemek borusunun variköz venleridir ve bunlardan kanama ile komplike olabilir.

Sekonder biliyer siroz sırasında terminal durum karaciğer yetmezliğinin oluşumu ve son evresi - hepatik komadır.

Teşhis VBCP

İlk etapta teşhis yaparken normal safra akışını engelleyen hastalığın varlığı düşünülmelidir. Geçmişte, aktarılmış safra yolları veya safra kesesi belirtileri olabilir.

Laboratuvar çalışmalarında, genel bir kan testi, enflamatuar bir reaksiyonun belirtilerini ortaya koymaktadır: lökositlerde bir artış, hızlandırılmış bir ESR, vb.

İdrar proteininin genel analizinde, safra pigmentleri tespit edilebilir - bilirubin (ki idrarı koyu renkte boyar).

Kanın biyokimyasal analizinde kolestaz belirteçlerinin seviyesindeki bir artış: alkalin fosfataz, gama-glutamiltransferaz ve diğerleri. Alanin aminotransferaz (ALT) aktivitesi artar. Kolesterol seviyesindeki artış, konjuge fraksiyonu nedeniyle bilirubin karakteristiktir.

Proteinogramdaki değişiklikler (protein metabolizmasının göstergeleri) gözlenir: albümin seviyeleri düşer, alfa2 ve gama globulinler artar.

Enstrümantal muayene yöntemleri safra çıkışının ihlali nedenlerini belirlemede paha biçilmezdir. Böylece, hepatobiliyer sistemin ultrason muayenesi (ultrason) sırasında, taşlar, bir tümör, safra kanallarının daralması tespit edilebilir. Safra kanalı tıkanıklığı ile ilgili verileri desteklemek için perkütan transhepatik kolanjiyografi ve retrograd kolanjiyopankreatografi yapılmaktadır.

Kesin tanı için, karaciğerin ponksiyon biyopsisi kullanılır, ardından biyopsi histolojik olarak incelenir.

Yemek borusu ve üst bağırsakta endoskopik inceleme - fibroözofagogastroduodenoskopi (FEGDS) ve ayrıca rektum (rektomomanoskopi), sekonder biliyer sirozun geç evrelerinde portal hipertansiyonun gelişimi sırasında bu organların lezyonlarını teşhis etmek için kullanılır.

Yaşamın tedavisi ve prognozu

VBCP tedavisinin temel amacı safra yolundaki safra yolunun normal hareketine engellerin kaldırılmasıdır. Bunun için cerrahi müdahale kullanılır. Başlıca faaliyet türleri:

• Koledokhotomi - Ortak safra kanalı duvarının diseksiyonu (koledokus).
• Koledokostomi - genel duodenumda, drenajı amacıyla ortak safra kanalının yapay bir fistülünün uygulanması.
• Safra yollarından taşların çıkarılması.
• Endoskopik bulyonaj - safra kanallarının enstrümantal restorasyonu - biliyer kanalların daralması (darlık).
• Ortak safra kanalının endoskopik stentlenmesi (özel bir çerçevenin oluşturulması - stent).
• Safra kanallarının balonla dilatasyonu (genişlemesi).
• Safra kanallarının dış drenajı.

Sekonder biliyer siroz oluşumuna neden olan nedenin başarılı bir şekilde düzeltilmesinden sonra hastanın durumu belirgin şekilde düzelir. Bu tür hastalar için yaşam beklentisi daha elverişli hale gelir.

Biliyer yolun tıkanma nedenini ortadan kaldırmak mümkün değilse, hastalara semptomatik tedavi uygulanır. En sık enfeksiyon katılımı göz önüne alındığında, antibakteriyel ajanların kullanılması makul olacaktır.

Kaşıntı yoğunluğunu kolaylaştıran reçeteli ilaçlar. Detoksifikasyon tedavisi devam ediyor. Mikro besinlerle multivitamin preparatlarının zorunlu olarak atanması.

Karaciğer nakli için endikasyon sekonder biliyer sirozun geç evresidir.

Primer biliyer siroz (PBC), ağırlıklı olarak kadınlarda görülen yavaş ilerleyen otoimmün karaciğer hastalığıdır. Çoğu zaman, biliyer siroz 40 ila 50 yaşları arasında ve nadiren de 25 yaşından küçük insanlarda gelişir. Histolojik inceleme portal yollarındaki inflamatuar değişiklikleri ve intrahepatik safra kanallarının otoimmün yıkımını gösterir. Bu, bozulmuş safra akışına ve karaciğerdeki toksik maddelerin gecikmesine neden olur; bu da karaciğer fonksiyonunda azalma, fibroz, siroz ve karaciğer yetmezliğine neden olur.
  Primer biliyer sirozda, anti-mitokondriyal antikorlar (hastaların% 90-95'inde), genellikle hastalığın ilk klinik bulgularından çok önce görülür. Diğer birçok otoimmün hastalık gibi, primer biliyer sirozun açıklanamayan bir özelliği, vücudun tüm hücrelerinde mitokondri varlığına rağmen, patolojik sürecin karaciğer ile sınırlı olmasıdır. Primer biliyer sirozda üretilen antikorları olan mitokondriyal antijenler iyi bilinmektedir.
  Klinik resim
Primer biliyer siroz şu anda önceki yıllardan çok daha erken evrelerde teşhis edilmektedir (hastaların% 50-60'ında tanı anında klinik belirtiler yoktur). Zayıflık ve prurit, sırasıyla hastaların% 21 ve% 19'unda en sık görülen erken şikayetlerdir. Hastalığın başlangıcından itibaren 2-4 yıl içerisinde hastaların çoğunda hafif belirgin semptomlar gelişir, aynı zamanda hastaların yaklaşık üçte birinde uzun yıllar klinik belirtiler olmaz. Zayıflık, hastaların% 78'inde görülür ve önemli bir sakatlık nedenidir. Zayıflığın yoğunluğu karaciğerdeki değişikliklerin derecesine bağlı değildir ve şu anda tedavisi için etkili bir yöntem yoktur. Kaşıntı (vakaların% 20-70'inde), kural olarak, aylar veya yıllar boyunca sarılıktan öncedir. Kaşıntı lokalize veya genel olabilir. Genellikle geceleri daha belirgindir ve genellikle yün ve diğer dokularla temas halinde olduğu kadar sıcaklıkta da artar. Kaşıntı nedenleri bilinmemekle birlikte, endojen opioidler gelişiminde önemli bir rol oynayabilir. Sağ hipokondriumda şiddeti hastaların yaklaşık% 10'unda bulunur.
  Ayrıca primer biliyer sirozlu hastalar sıklıkla Sjögren sendromu ve skleroderma dahil hiperlipidemi, hipotiroidizm, osteopeni ve otoimmün hastalıklar yaşarlar. Portal hipertansiyon genellikle hastalığın geç evrelerinde, yetersiz beslenmede, yağda çözünen vitaminlerin yetersizliğinde ve stearrede gelişir - sadece ciddi şekillerde. Nadir durumlarda, hastalar assit, hepatik ensefalopati veya özefagusun dilate damarlarının kanamasıyla birlikte gelir. Uzun dönem primer biliyer sirozlu hastalarda karaciğer kanseri görülme sıklığı artmaktadır. Primer biliyer siroz ile ilişkili diğer hastalıklar arasında interstisyel pnömoni, çölyak hastalığı, sarkoidoz, renal tübüler asidoz, hemolitik anemi ve otoimmün trombositopeni bulunur.
  Semptomu olmayan hastaların genel muayenesi, kural olarak, özellikleri ortaya çıkarmaz, ancak hastalık ilerledikçe cilt pigmentasyonu, nevüs ve kaşıma görülebilir. Hastaların% 5-10'unda ksantolazma,% 70'inde hepatomegali görülür. Erken evrelerde splenik megalya nadiren görülür, ancak hastalık ilerledikçe gelişebilir. Sarılık aynı zamanda geç bir tezahürdür. İleri evrelerde, uzuvların, assitlerin ve ödemlerin temporal ve proksimal kaslarının atrofisi oluşabilir.
Primer biliyer sirozun teşhisi için şu anda üç kriter vardır: kan serumunda anti-mitokondriyal antikorların varlığı, 6 aydan uzun süredir karaciğer enzimleri (özellikle alkalin fosfataz) seviyesindeki bir artış ve karaciğer dokusunda karakteristik histolojik değişiklikler. Bir varsayımsal tanı için, listelenen üç değişiklikten ikisi, final için üçü de gereklidir. Bazı uzmanlar karaciğer biyopsisi yapmanın gerekli olmadığına inanmaktadır. Aynı zamanda, bu biyopsiler, sürecin aşamasını belirlememize ve aynı zamanda tedavinin zaman içindeki etkinliğini değerlendirme fırsatı sunmamıza izin verir. Anti-mitokondriyal antikorlar hastaların% 5-10'unda yoktur, ancak hastalığın klasik formundan hiçbir farkı yoktur.
  Morfolojik belirtiler
  Primer biliyer siroz dört histolojik aşamaya ayrılır. Tek bir biyopsiye göre bile, bir hastanın aynı anda dört evrede de belirtileri olabileceği belirtilmelidir. Aynı zamanda tanı şu anki evrelerin en ağır olanı üzerine kuruludur. Primer biliyer sirozun özelliği, portal triadlar alanındaki safra kanallarının asimetrik imhasıdır (Şekil 1). Birinci aşamada, iltihaplanma portal triad bölgesi ile sınırlıdır, ikincisinde, normal safra kanallarının sayısı azalır ve iltihaplanma süreci, portal triadların etrafındaki parankimi içine kadar uzanır. Üçüncü aşamada, portal triadları bir araya getirerek lifli septa görünür ve dördüncü aşamada, rejenerasyon bölgeleri olan sirozun tipik bir histolojik resmi.
  Klinik seyir ve prognoz
Halen, hastalar öncekinden önemli ölçüde daha muhtemeldir, tanı anında klinik belirtiler yoktur. Sonuç olarak, tedavinin erken bir başlangıcı prognozu iyileştirir. Etkili tedavilerin olmadığı birkaç yıl önce yapılan çalışmalarda çok kötü prognoz gösteren sağkalım verileri elde edildi. Şimdi primer biliyer sirozlu hastaların çoğunluğu ursodiol ile tedavi görüyor, diğer ilaçlar da kullanılıyor. Primer biliyer sirozlu hastaların% 25-30'undan az olmamak üzere, ursodiol'ün etkinliğinin yüksek olması, biyokimyasal parametrelerin normalleşmesi ve karaciğerin morfolojik görüntüsünün iyileştirilmesi ile karakterize edilir. Erodiol alan hastaların en az% 20'sinde 4 yıl içinde ve hatta 10 yıl veya daha uzun süre içerisinde histolojik hastalık belirtisi yoktur. Ortalama 8 yıldır ursodiol alan primer biliyer sirozlu 262 hastayı içeren bir çalışmada, hastalığın 1. ve 2. evreleri olan hastaların sağkalım oranları genel popülasyondakilerden farklı değildi.
  Bununla birlikte, primer biliyer sirozu olan tüm hastalar hastalığın erken evrelerinde tespit edilmez ve bu nedenle tedavinin etkinliği azalır. Örneğin, yukarıda belirtilen çalışmada, hastalığın 3. ve 4. aşamaları olan hastalar, ursodiol ile tedaviye rağmen, genel popülasyona bağlı ölüm veya karaciğer transplantasyonu riskine göre önemli ölçüde artmıştır (2.2'ye kadar). 1987'den 1994'e kadar primer biliyer siroz tanısı alan 770 Kuzey İngiltere hastasını kapsayan bir çalışmada, ortalama süre Karaciğer transplantasyonunun ömrü veya zamanı sadece 9.3 yıldı, tedavi almayan hastalar için hesaplanan rakamı geçmedi. Tanı anında hastalığın klinik belirtileri olan ve olmayan hastalar arasında yaşam beklentisi açısından bir fark yoktu (bu, semptomları olmayan hastaların anlamlı olarak daha uzun yaşam süresine sahip olduğu diğer çalışmaların sonuçları ile tutarlı değildir). Sağkalımı azaltan faktörler sarılık, safra kanallarının geri dönüşümsüz kaybı, siroz ve diğer otoimmün hastalıkların varlığıydı. İki çalışmada, ilaç tedavisi almayan hastalarda evre 1 veya evre 2'den siroz hastalığına ilerlemenin ortalama süresi dört ila altı yıl arasında değişmekteydi. Sirozlu hastalarda serum bilirubin düzeyi yaklaşık 5 yıl içinde 5 mg / dL (35.5 µmol / L) seviyesine ulaştı. Ne antimitokondriyal antikorların varlığı ne de titresi, hastalığın ilerlemesi, hastanın hayatta kalması ve tedavi etkinliği ile ilişkili değildi.
  etiyoloji
  Epidemiyolojik ve genetik faktörler
  Primer biliyer siroz en sık kuzey Avrupa'da görülür. Sıklığı, milyonda 40 ila 400 arasında değişen farklı bölgelerde önemli ölçüde değişmektedir. Primer biliyer siroz, bir sonraki akrabalarında genel popülasyona göre anlamlı olarak daha sık görülür. Mevcut kanıtlar, hastaların% 1-6'sının bu hastalıktan muzdarip en az bir aile üyesine sahip olduğunu göstermektedir (en sık olarak böyle bir bağlantı anne-kız çiftlerinde ve kız kardeşte mevcuttur). Monozigot ikizlerde primer biliyer siroz ile ilgili uyum% 63'tür. Aynı zamanda, diğer otoimmün hastalıkların çoğundan farklı olarak, primer biliyer siroz, ana histo-uyumluluk kompleksinin alelleri ile ilişkili değildir. Ek olarak, D vitamini için reseptör geninin polimorfizminin sıklığı dışında, primer biliyer siroz insidansının artması ile ilişkili diğer genetik faktörler tanımlanmamıştır. Kadınların erkekler arasında erkeklere oranı 10: 1'dir. Sklerodermanın aksine primer biliyer siroz, bozulmuş fetal gelişim ile ilişkili değildir, ancak son veriler, hastalıklı kadınların prevalansının, lenfoid hücrelerde, X kromozomunun monozomi sıklığının artmasından kaynaklandığını göstermektedir.
  Çevresel faktörler
Moleküler taklit, çoğu araştırmacının inandığı gibi, primer biliyer sirozlu hastalarda otoimmün bir sürecin gelişmesi için olası bir mekanizmadır. Bakteriler, virüsler ve kimyasallar nedensel faktörler olabilir. Primer biliyer sirozu olan hastalarda idrar yolu enfeksiyonlarının sıklığının artmasına ve mitokondriyal otoantijenlerin sabitliğine bağlı olarak, özellikle Escherichia coli gibi bakterilerle sınırlıdır. İnsan piruvat dehidrojenaz kompleksine yönelik antikorlar, benzer bir E. coli enzim kompleksi ile reaksiyona girer.
  Gram negatif tel bakterileri Novo-sphin-go-bium aromaticivorans'ı inceledik. Bu bakteri çeşitli nedenlerle dikkatimizi çekti: çevrede yaygın; insan lipolatlanmış otoantijenlerine oldukça benzeyen dört lipoil molekülüne sahiptir; insanların yaklaşık% 20'sinde polimeraz zincir reaksiyonu kullanılarak tespit edilebilir; Aktif östradiole östrojenleri metabolize edebilir. Primer biliyer sirozlu hastalarda, N. aromaticivoransrans'ın lipoil moleküllerine yönelik antikor titreleri, E. coli'nin lipoil moleküllerininkinden yaklaşık 1000 kat daha yüksektir; Bu tür antikorlar hem semptomsuz hastalarda hem de hastalığın erken dönemlerinde hastalarda tespit edilebilir. Otoantijenlerle yapısal benzerlikleri olan laktobasil ve klamidya gibi diğer bakterilerin de rol oynadığı, ancak bunlara sıklık ve antikor titrelerinin E. coli ve N. aromaticivorans'a göre daha düşük olduğu varsayılmaktadır. Ayrıca primer biliyer sirozun, meme tümörlerine neden olan fare virüsüne benzer şekilde retrovirüs ailesinden bir virüse neden olduğu, ancak bu verilerin doğrulanmadığı bildirildi.
  diğer olası sebep çevresel kimyasallara maruz kalma oluşabilir. Son zamanlarda, piruvat dehidrojenaz kompleksine benzer kimyasalların, primer biliyer sirozlu hastaların kan serumlarından izole edilen antikorları bağladığı ve otoantikorların bu maddelere afinitelerinin genellikle mitokondriyal antijenlerinkinden daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu maddelerin birçoğu, pestisitler ve deterjanlarda olduğu gibi, doğada yaygın şekilde dağıtılan halojenli karbonhidratlardır. Bu maddelerden biri olan bromoheksanoat esteri, boğa kanı albümini ile birleştirildiğinde, insanların antimitokondriyal antikorlarınınkilere benzer kantitatif ve kalitatif özelliklere sahip yüksek titrelerde antimitokondriyal antikorların ortaya çıkmasına neden olur. Aynı zamanda, 18 ay boyunca gözlendiğinde hayvanlarda karaciğer hasarı gelişmedi. Şu anda, bu tür kimyasal bağışıklamanın primer biliyer siroz gelişiminde önemli olup olmadığı tespit edilmemiştir.
  Otoimmün cevap
  Anti-mitokondriyal antikorlar
  antikorlar için Mitokondriyal antijenler birimi E2 kompleksi piruvat dehidrojenaz kompleksi 2-okso dallanmış zincirli dehidrogenaz kompleksinin ve digidrolipoamidny ketoglutarat dehidrogenaz bağlayıcı protein içeren 2-okso asitler, oksijenaz komplekslerinin bir ailenin üyeleridir. Bu dört otoantijen arasında önemli benzerlikler vardır, ayrıca hepsi oksidatif fosforilasyona katılır ve lipoik asit içerir. Çoğu durumda, antikorlar E2 piruvat dehidrojenaz kompleksi (PDK-E2) ile reaksiyona girer. Tüm antijenler, iç mitokondriyal matris içinde bulunur ve keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonunu katalize eder (Şekil 2). E2 grubundan gelen enzimler ortak bir yapıya sahiptir. Bu enzimlerin çevresel kısmı, E1 ve E3 bileşenlerinin birbirine bağlanmasından sorumlu iken, aktif merkezin bulunduğu C-terminal asil transferaz aktivitesi gerçekleştirir.
Genel olarak, MPC-E2, birbirine bağlı yaklaşık 60 elemandan oluşan büyük, çok boyutlu bir yapıdır. Boyutu ribozomun boyutunu aşıyor ve piruvat metabolizması için lipoik aside ihtiyaç duyuyor. Primer biliyer siroz, MPC-E2 ile reaksiyona giren T ve B hücrelerinin tespit edildiği tek hastalıktır. Oligopeptitler ve rekombinant proteinler kullanılarak yapılan çeşitli çalışmalar, antimitokondriyal antikorların bağlandığı ana epitopun lipoil grupları bölgesinde bulunduğunu göstermiştir. Ek olarak, tanı amaçlı rekombinant otoantijenler kullanıldığında, antimitokondriyal antikorların tespiti neredeyse kesin olarak birincil primer safra sirozu teşhisi koymanıza izin verir veya en azından bir kişinin önümüzdeki birkaç yıl içinde primer safra sirozu gelişme riskinin önemli ölçüde arttığına işaret eder. 5-10 yıl Anti-mitokondriyal antikorlar primer biliyer sirozda baskın otoantikor şekli olmasına rağmen, hemen hemen tüm hastaların immünoglobulin M seviyeleri artmıştır.
  Her ne kadar biliyer yolun yıkım mekanizması hala belirsizliğini korsa da, biliyer yoldaki patolojik değişikliklerin spesifikliği, portal yol bölgesinde lenfosit infiltrasyonunun varlığı ve sınıf II histo uyumluluğunun majör kompleks antijenlerinin, safra yolunun epitelindeki saf kompleksiyen safhasına sahip olduğunu göstermektedir; . Safra kanallarının yıkılmasının esas olarak otoreaktif T lenfositleri tarafından yapıldığına dair geniş kanıtlar vardır.
  Antimitokondriyal T lenfositleri
Primer biliyer sirozda karaciğere infiltre eden T-lenfositler MPC-E2 için spesifiktir. Ayrıca, karaciğerde ve bölgesel lenf düğümlerinde otoreaktif CD4 + T lenfositlerin öncüllerinin görülme sıklığı, kan dolaşımından 100-150 kat daha yüksektir. CD8 + T lenfositlerinin, doğal öldürücü hücrelerin ve MPC-E2 ile reaksiyona giren B lenfositlerin içeriği de karaciğerde kanla karşılaştırıldığında daha yüksektir. MPC-E2 molekülünün ayrıntılı bir çalışması, 163 ila 176 arasındaki amino asitlerin T-lenfositleri için epitop olduğunu ortaya koydu. Bu bölge lipoil elementleri alanında ve otoantikorların MPC-E2 molekülüne bağlandığı aynı yerde bulunur. Otoreaktif T lenfositleri, CD4, CD45RO reseptörlerine ve ayrıca a / b grubundan T lenfosit reseptörlerine sahiptir ve HLA-DR53 ile etkileşime girer. Daha ayrıntılı çalışmalar, sırasıyla 170, 172 ve 173 pozisyonlarındaki E, D ve K amino asitlerinin, otoimmün T-lenfositlerin MPC-E2 moleküllerine bağlanması için gerekli olduğunu göstermiştir. Özellikle ilgi çekici olan, lipoik asidi bağladığı için amino asit K (lisin) 'dir.
  Lipoik asit, kolayca yok edilebilen bir disülfit bağına sahiptir, molekül yüzeyinde bulunur. Bir epitop ile reaksiyona giren periferik kan otoreaktif T lenfositleri, yalnızca hastalığın erken evrelerine sahip olan hastalarda tespit edilir; bu, hastalık ilerledikçe, otoantijenlerin arttığını gösterir. Sınıf I'in ana histo-uyumluluk kompleksinin tetramerlerinin kullanılması, MPC-E2'ye özgü CD8 + T-lenfositlerin, kanda karşılaştırıldığında karaciğerde 10-15 kat daha yaygın olduğunu göstermiştir. HLA-A * 0201 epitopunun kapsamlı bir çalışması, 165 ila 174 arasındaki MAC max-E2 amino asitlerine, yani otoantikorların ve T-lenfositlerin bağlandığı aynı bölgeye bağlandığını gösterdi. Bu veriler bir kez daha lipoil elementlere ve lipoik aside en önemli bağlama yerleri olarak işaret eder.
  Safra kanalı hücreleri ve apoptoz
Primer biliyer sirozla ilişkili ana paradoks, mitokondriyal proteinlerin çekirdeği olan tüm hücrelerde bulunması ve aynı zamanda otoimmün işlemin sadece safra kanallarının epitelini etkilemesidir. Bu bakımdan, safra kanalı hücrelerinde ve kontrol hücrelerinde apoptoz sırasında MPC-E2 metabolizmasındaki farklılıklar önemlidir. Bu farklılıklarla ilgili son üç bulgu, primer biliyer sirozu anlamak için özellikle önemlidir. Bu gerçeklerden biri, hücrenin durumunun, yani E2 proteininin lizin-lipil bölgesinin, apoptoz sırasında glutatyon tarafından değiştirilip değiştirilmediği, otoantikorların MPC-E2'ye görünme ihtimalini belirlemesidir. Bir sonraki gerçek, epitel hücrelerinde PDK-E2 metabolizmasının vücudun diğer hücrelerindekinden farklı olmasıdır - apoptoz sırasında, glutatyon lizin-lipoil bölgesine bağlanmaz. Ve son olarak, MPC-E2'nin iç lizin-lipoil bölgesinin, ksenobiyotiklerin etkisi altında spesifik modifikasyonları, bir kez daha lizin-lipoil bölgesinin durumunun önemini vurgulayan, hastaların serumunda immün reaktivite ortaya çıkmasına neden olmuştur. Bu veriler, safra kanalı hücrelerinin otoimmün sürecin sadece “kurbanları” olmadığını göstermektedir. Aksine, kendileri de MPC-E2 metabolizmasının özellikleri nedeniyle bir otoimmün sürece neden olurlar. Safra kanalı hücrelerinin, bir otoimmün işlemin geliştirilmesi için başka bir mekanizma olabilen bir polimmünoglobulin reseptörünü sentezlediğine de dikkat edilmelidir.
  Antinükleer antikorlar
  Nükleer antijenlere karşı otoantikorlar primer biliyer sirozlu hastaların yaklaşık% 50'sinde ve sıklıkla antimitokondriyal antikorları olmayan hastalarda da tespit edilir. En sık olarak, antikorlar çekirdek etrafında bir halka, ayrıca nükleoporlar bölgesinde ve ayrıca nükleer protein sp100'de GP210 ve nükleoporin 62 otoantikorları tarafından oluşturulan birçok lekenin yanı sıra oluşturur. Antikorların düzenlenmesi bu hastalık için son derece spesifiktir.
  Semptomların ve komplikasyonların tedavisi
  kaşıntı
  Tablo 1 primer biliyer sirozlu hastalarda prurit tedavisinde kullanılan ilaçları göstermektedir.
  osteoporoz
Osteoporoz hastaların yaklaşık üçte birinde gelişir. Bununla birlikte, genellikle kemik kırılmalarına yol açan ciddi formlar artık nadirdir. Günümüzde, primer biliyer sirozda, karaciğer transplantasyonu hariç, kemik lezyonlarının tedavisi yoktur. Osteopeni, nakilden sonraki ilk altı ayda ağırlaştırılabilir, ancak kemik mineral yoğunluğu 12 ay sonra bazal seviyeye döner ve daha da iyileşir. Alendronat kemik mineral yoğunluğunu artırabilir, ancak uzun vadeli etkinliğine dair kanıt yoktur. Östrojen replasman tedavisi, menopoz sonrası kadınlarda osteoporoz şiddetini azaltabilir.
  hiperlipidemi
  Primer biliyer sirozlu hastalarda kan lipitleri belirgin olarak artabilir, ancak aterosirroz nedeniyle ölüm riski artmaz. Çoğu durumda, kolesterolü düşüren ilaçların kullanılması gerekli değildir, ancak deneyimlerimize göre statinler ve ezetimib tamamen güvenlidir.
  Portal hipertansiyonu
  Özofagusun dilate venlerinden kanama genellikle daha sonraki aşamalarda gelişen primer biliyer sirozu olan hastalarda genellikle sonraki aşamalarda gelişen, karaciğer hastalığı olan hastaların aksine, bu komplikasyon genellikle sarılık veya siroz gelişmeden önce erken evrelerde ortaya çıkar. Günümüzde, endoskopik ligasyon ve stent ile transjugüler intrahepatik portosistemik şant, distal splenorenal şant ile değiştirildi. Hastalar kanama sonrası karaciğer nakli olmadan yıllarca yaşayabilir.
  Altta yatan hastalığın tedavisi
  Ursodeoksikolik asit
Chenodeoksikolik asitin bir epimeri olan ursodeoksikolik asit (ursodiol), insan safra asitlerinin% 2'sidir ve choleretic aktivitesine sahiptir. Vücut ağırlığının kg'ı başına 12 ila 15 mg'lık Ursodiol, primer biliyer siroz tedavisi için Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanan tek ilaçtır (Tablo 2). Serumda bilirubin, alkalin fosfataz, alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, kolesterol ve immünoglobulin M seviyesini azaltır. Toplam 548 hastayı içeren üç kontrollü çalışmanın sonuçlarının birleştirildiği çalışmaya göre ursodiol, dört yıl içinde karaciğer nakli veya ölüm olasılığını önemli ölçüde azalttı. Ursodiol güvenlidir ve az miktarda yan etkisi vardır. Bazı hastalarda kilo alımı, saç dökülmesi ve nadir durumlarda ishal ve şişkinlik görülür. Ursodiol 10 yıl boyunca tedavide etkili olmaya devam ediyor. Erken primer biliyer sirozda karaciğer fibrozunun ilerlemesini ve özofagus varislerinin gelişimini yavaşlatır, ancak hastalığın sonraki aşamalarında etkisizdir.
  Ursodiol, çoğu hastada hastalık ilerlemesini yavaşlatır ve hastaların% 25-30'unda oldukça etkilidir. Erodiol ile tedavi edilen hastaların yaşam beklentisi, 20 yıl boyunca gözlemlendiğinde, benzer yaş grubundaki sağlıklı insanlara benzerdi. Bununla birlikte, hastalık sıklıkla ilerlemiş ve bu da ek ilaçların atanmasını gerektirmiştir.
  Kolşisin ve Metotreksat
  Bu ilaçlar, primer biliyer siroz tedavisinde uzun zamandır kullanılmaktadır, ancak rolleri tam olarak açık değildir. Kolşisin, birkaç çift kör prospektif çalışmaya göre serum alkalin fosfataz, alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz serumunu azaltır, ancak ursodiol'den daha az etkilidir. Kolşisin, iki çalışmaya göre pruritusun yoğunluğunu azaltır ve üçüncü maddeye göre karaciğerin histolojik görüntüsünü iyileştirirken, kolşisin başka bir çalışmada etkili değildi. Son zamanlarda yapılan bir meta-analiz, kolşisinin, ciddi komplikasyon, siroz insidansını azalttığını ve karaciğer transplantasyonu için süreyi arttırdığını göstermiştir.
Primer biliyer siroz tedavisinde kullanılan küçük dozlarda (oral olarak haftada 0.25 mg), metotreksat, anti-metabolik etkiye değil immünomodülatör olabilir. Bazı çalışmalara göre, metotreksat biyokimyasal parametreleri ve karaciğerin histolojik görüntüsünü, ikincil etkisizliği olan hastalarda ursodiol ile birleştirildiğinde iyileştirir. Metotreksat kullanımı, prekrotik primer biliyer sirozu olan bazı hastalarda kalıcı remisyon sağlamıştır. Aynı zamanda, diğer çalışmalarda, monoterapi olarak ve ayrıca ursodiol ile kombinasyon halinde metotreksatın kullanılması etkili değildi. Ayrıca, 2004 yılında yayınlanan 10 yıllık bir araştırmaya göre, metotreksat ve ursodiol alan hastaların sağkalım oranları kolşisin ve ursodiol alanlarla aynıydı ve Mayo modeline dayanan bir tahminde bulundu. 10 yıllık tedaviden sonra hastaların üçte birinde primer biliyer siroz semptomlarının sayısı azdı. Tedaviye başlamadan önce prirrotik aşamada olan hiçbir hastada siroz görülmedi. Metotreksat, romatoid artrit hastalarındakine benzer şekilde interstisyel pnömoniye neden olabilir.
  Diğer ilaçlar
  Budesonide, biyokimyasal parametreleri iyileştirir ve ursodiol ile birlikte kullanıldığında morfolojik değişikliklerin ciddiyetini azaltır, ancak osteopeni şiddetlendirir. Prednisolon etkisizdir ve osteoporoz sıklığını arttırır. Deniz devedikeni aktif bileşeni olan Silymarin etkisizdir. Besafibrat (hiperkolesteroleminin tedavisinde kullanılan bir fibrat türevi) biyokimyasal parametreleri iyileştirir ve tamoksifen, meme kanseri için cerrahi tedaviden sonra alan iki kadında alkalin fosfataz seviyelerini düşürür. Sulindak, ursodiol ile birlikte biyokimyasal parametreleri geliştirdi. Araştırmaya göre etkisiz veya toksik olan diğer ilaçlar arasında klorambucil, penisillamin, azatiyoprin, siklosporin, malotilat, talidomid ve mikofenolat mofetil bulunur.
  Karaciğer nakli
Karaciğer transplantasyonu, biliyer sirozlu hastaların yaşam süresini önemli ölçüde uzatabilir ve karaciğer yetmezliği olan hastalar için tek etkili tedavi yöntemidir. Hayatta kalma oranları, bir yılda sırasıyla% 92 ve% 85 ve beş yılda birdir. Çoğu hasta ameliyattan sonra karaciğerde herhangi bir hasar belirtisi göstermez, ancak anti-mitokondriyal antikorlar kalır. Primer biliyer siroz, hastaların% 15'inde 3 yıl içinde ve% 30'unda 10 yıl içinde tekrarlar.
  Tedavi tartışması
  Primer biliyer siroz için optimal tedavi henüz belirlenmemiştir. Her hasta için yaklaşım bireysel olmalıdır. Tedavi ursodiol ile başlar. Bir yıl ursodiol ile tedavinin etkinliği yetersizse kolşisin eklenir. Eğer ursodiol ve kolşisin kombinasyonu da bir yıl tedavi için yeterince etkili değilse, metotreksat ekleyin. Tedavi, kaşıntı kaybında, alkalin fosfataz seviyesini normu aşan değerlere indirgemeyi ve karaciğer biyopsisine göre histolojik yapıyı geliştirmeyi etkin olarak kabul eder. Metotreksat, bir yıl içinde etkisi olmazsa kesilir. Alkalin fosfataz seviyesindeki artışın normal ve yoğun portal ve periportal inflamasyona kıyasla beş veya daha fazla kez kolşisin ve metotreksat kullanımından en olası pozitif etki.
  Gelecekteki araştırmalar
  Primer biliyer sirozun bir hayvan modelinin yokluğu bu hastalığın çalışmasına engel teşkil eder. İnsanlarda yapılan araştırmalar, yaygın olarak dağıtılmış mitokondriyal antijenlere karşı antikorların, yalnızca safra yollarının epitelini etkilediği gerçeğini açıklamayı amaçlamaktadır. Araştırmalar, PDK-E2'nin translasyon sonrası modifikasyonunun, bu proteinin immün sistem tarafından algılanmasının bozulmasına yol açtığını göstermiştir. Örneğin, bu mitokondriyal antijenlerde lizin-lipoat metabolizmasının ihlal edilmesinin bir otoimmün reaksiyonun gelişmesine yol açan en önemli mekanizma olması mümkündür. Bu reaksiyonun ayrıca, epitelyal hücrelerde bir polimmünoglobülin reseptörünün mevcudiyeti ve bunların apoptozlarının özellikleri dahil olmak üzere safra kanallarının eşsiz biyokimyasal özelliklerinden dolayı safra yollarının epitelini içermesi de muhtemeldir.

V.V. Iremashvili, Kaplan M.M., Gershwin M.E. Birincil Biliyer Siroz, New England Tıp Dergisi, 2005;
  Hayır. 353: sayfa 1261-1273.

literatür
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Kopenhag RL. Biliyer sirozda tanınan 70 kd mitokondriyal antijeni kodlayan bir cDNA'nın tanımlanması ve özgüllüğü. J. Immunol 1987; 138: 3525-31.
  2. Kaplan MM. Primer biliyer siroz. N Engl J Med 1996; 335: 1570-80.
  3. Pares A, Rodes J. Primer biliyer sirozun doğal öyküsü. Clin Liver Dis 2003; 7: 779-94.
  4. Prens MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Asemptomatik primer biliyer siroz: Geniş popülasyon bazlı bir kohortta klinik özellikler, prognoz ve semptom progresyonu. Gut 2004; 53: 865-70.
  5. Bergasa NV. Primer biliyer sirozda kaşıntı ve yorgunluk. Clin Liver Dis 2003; 7: 879-900.
  6. Prens M, Chetwynd A, Newman K, Metcalf JV, James OFW. Primer biliyer siroz hastalarının geniş bir coğrafi kohortunda sağkalım ve semptom gelişimi: 28 yıla kadar takip. Gastroenterology 2002; 123: 1044-51.
  7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Kronik kolestazda halsizlik. Gut 2004; 53: 475-7.
  8. Forton DM, Patel N, Prens M, ve ark. Globus pallidus mıknatıslanma transfer oranları ve kan mangan seviyeleri. Gut 2004; 53: 587-92.
  9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Hepatology 2004; 40: 489-94.
  10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen Arş., Lindor KD. Primer biliyer sirozda pruritusun doğal öyküsü. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 297-302.
  11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen Ar, Dickson ER, Lindor KD. Primer biliyer siroz ile ilişkili biliyer siroz. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1840-3.
  12. Watt FE, James OF, Jones DE. Primer biliyer siroz hastalarında ve ailelerinde otoimmünite paternleri: Populasyona dayalı bir kohort çalışması. QJM 2004; 97: 397-406.
  13. Nakanuma Y. Primer biliyer sirozda özofagogastrik varyans var mı? J Gastroenterol 2003; 38: 1110-2.
  14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Biliyer siroz olayı: Mayo deneyimi. Hepatology 1999; 29: 1396-8.
  15. Prens MI, James OF. Primer biliyer sirozun epidemiyolojisi. Clin Liver Dis 2003; 7: 795-819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Primer biliyer sirozda ursodeoksikolik asit tedavisinin kombine analizi. J Hepatol 2003; 39: 12-6.
  17. Poupon R. Primer biliyer sirozda denemeler: doğru zamanda doğru ilaçlara ihtiyaç vardır. Hepatology 2004; 39: 900-2.
  18. Lee YM, Kaplan MM. Primer biliyer sirozlu hastalarda kolşisinin etkinliği ursodiol ve metotreksata zayıf yanıt verir. Am J Gastroenterol 2003; 98: 205-8.
  19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Tıbbi tedaviye cevap olarak sürekli biyokimyasal ve biliyer siroz. Ann Intern Med 1997; 126: 682-8.
  20. Bonis PAL, Kaplan M. Metotreksat, ursodiol'e tam cevap vermeyen primer biliyer sirozlu hastalarda biyokimyasal testleri geliştirmiştir. Gastroenterology 1999; 117: 395-9.
  21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, vd. Uzun süreli ursodeoksikolik asit tedavisine cevap veren primer biliyer sirozlu hastaların karakterizasyonu. Gut 2000; 46: 121-6.
  22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Primer biliyer sirozda histolojik ilerlemenin zaman süreci. Hepatology 1996; 23: 52-6.
  23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R-E, Poupon R. Biliyer siroz. Gastroenterology 2005; 128: 297-303.
  24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Biliyer siroz ve histoloji progresyonunda ursodeoksikolik asit tedavisinin histopatolojik çalışması. Hepatology 1999; 29: 1007-12.
  25. Therneau TM, Grambsch PM. Sağkalım verilerinin modellenmesi: Cox modelinin genişletilmesi. New York: Springer, 2000: 261-87.
  26. Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, vd. Kanadalı çok merkezli, primer biliyer sirozda bilind randomize kontrollü bir ursodeoksikolik asit çalışmasını ikiye katladı. Hepatology 1994; 19: 1149-56.
  27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Primer biliyer sirozda randomize kontrollü çalışmalara ursodeoksikolik asit denemesi. Gastroenterology 1997; 113: 884-90.
  28. Springer J, Cauch-Dudek K, ORourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Asemptomatik primer biliyer siroz: doğal tarih ve prognozun incelenmesi. Am J Gastroenterol 1999; 94: 47-53.
29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. Biliyer siroz. Hepatology 2000; 32: 1196-9.
  30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD ve diğ. Primer biliyer sirozlu hastalarda rekombinant mitokondriyal antijenlere karşı otoantikorların kantitatif ölçümü: Hepatology 1997; 25: 6-11.
  31. Parikh-Patel A, Altın EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Amerika Birleşik Devletleri'nden bir hasta kohortunda primer biliyer siroz için risk faktörleri. Hepatology 2001; 33: 16-21.
  32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gri J, Metcalf JV, James OF. Primer biliyer sirozun araştırmaya dayalı populasyon temelli vaka kontrol çalışması. Hepatology 2000; 31: 1055-60.
  33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Avustralya, Victoria’da primer biliyer sirozun epidemiyolojisi: Göçmen popülasyonlarında yüksek prevalans. Gastroenterology 2004; 127: 470-5.
  34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes-Lemos CP, vd. Primer biliyer sirozu olan hastalar. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 873-8.
  35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N, vd. Monozigotik ve dizotik ikizlerde primer biliyer siroz: genetik, epigenetik ve çevre. Gastroenterology 2004; 127: 485-92.
  36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A, vd. Primer biliyer sirozlu İtalyan hastalarda tuhaf HLA polimorfizmi. J Hepatol 2003; 38: 401-6.
  37. Jones DE, Donaldson PT. Primer biliyer sirozun patogenezinde genetik faktörler. Clin Liver Dis 2003; 7: 841-64.
  38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA, vd. Biliyer sirozun D vitamini reseptörü genotipleri. Gastroenterology 2000; 118: 145-51.
  39. Tanaka A, Lindor K, Gish R, vd. Fetal mikrokimerizm tek başına primer biliyer sirozun indüklenmesine katkıda bulunmaz. Hepatology 1999; 30: 833-8.
  40. Invernizzi P, Miozzo M, Battezatti PM, vd. Primer biliyer sirozlu kadınlarda monozomi X sıklığı. Lancet 2004; 363: 533-5.
  41. Selmi C, Gershwin EM. Bakteriler ve insan otoimmünitesi: Primer biliyer siroz olgusu. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 406-10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, vd. Primer biliyer sirozlu hastalar her yerde bulunan bir ksenobiyotik metabolize edici bakteriye karşı reaksiyona girerler. Hepatology 2003; 38: 1250-7.
  43. Xu L, Shen Z, Guo L, vd. Biliyer siroz betavirüs enfeksiyonu mu yapar? Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 8454-9.
  44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, vd. Primer biliyer sirozda fare aydınlık veya retrovirüs eksikliği. Gastroenterology 2004; 127: 493-501.
  45. Long SA, Quan C, Van de Su J, vd. Piruvat dehidrojenazın Organik E2 bileşeninin immünoreaktivitesi: Ksenobiyotiklerin primer biliyer siroz ile birleştirilmesi. J. Immunol 2001; 167: 2956-63.
  46. ​​Leung PS, Quan C, Park O, vd. Bir ksenobiyotik 6-bromoheksan sığır serum albümin konjugatı ile immünizasyon, antimitokondriyal antikorları indükler. J. Immunol 2003; 170: 5326-32.
  47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K, vd. Lipoat ve konjuge bir biliyer sirozda otoreaktivite. Gastroenterology 2003; 125: 1705-13.
  48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR, vd. Primer biliyer siroz: epitel hücrelerine karşı orkestre edilmiş bir immün yanıt. Immunol Rev 2000; 174: 210-25.
  49. Kita H, Matsumura S, He X-S, vd. Primer biliyer sirozda lenfositlerin spesifik otoreaktif sitotoksik analizi. J Clin Invest 2002; 109: 1231-40.
  50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, vd. İnsan CD1d tetramer kullanarak primer biliyer sirozda hücrelerin doğal öldürücü hücrelerinin analizi. Gastroenterology 2002; 123: 1031-43.
  51. Shimoda S, Van de Su J, Ansari A, vd. Primer biliyer sirozda mitokondriyal otoantijenlerde hücre epitopu motifinin belirlenmesi. J Clin Invest 1998; 102: 1831-40.
  52. Odin JA, Huebert RC, Casciola-Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Apoptoz sırasında primer biliyer siroz otoantijeni olan primer biliyer siroz otoantijeninin Bcl-2'ye bağlı oksidasyonu. J Clin Invest 2001; 108: 223-32.
  53. Amano K, Leung PS, Xu Q, vd. Biliyer siroz geri dönüşümlüdür. J. Immunol 2004; 172: 6444-52.
  54. Matsumura S, Kita H, He XS, vd. Primer biliyer sirozda HLA-A0201-sınırlı CD8 T-hücresi epitoplarının PDC-E2 üzerinde kapsamlı haritalandırılması. Hepatology 2002; 36: 1125-34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Primer biliyer siroz için spesifik antinükleer antikorlar. Autoimmun Rev 2003; 2: 211-7.
  56. Ghent CN, Carruthers SG. Primer biliyer sirozda pruritusun rifampin ile tedavisi: çift kör, çapraz, randomize bir çalışmanın sonuçları. Gastroenterology 1988; 94: 488-93.
  57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Primer biliyer sirozda plazmaferezin rolü. Gut 1985; 26: 291-4.
  58. Levy C, Lindor KD. Primer biliyer sirozda osteoporoz, yağda çözünen vitamin eksiklikleri ve hiperlipidemi tedavisi. Clin Liver Dis 2003; 7: 901-10.
  59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Primer biliyer siroz ve iyi korunmuş karaciğer fonksiyonu ile menopoz sonrası kadınlarda boyuna kemik kaybı. J Intern Med 2002; 252: 537-41.
  60. Boulton-Jones JR, Fenn RM, Batı J, Logan RF, Ryder SD. Bisiklet sirozu: genel popülasyon kontrollerine kıyasla artış yok. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 551-7.
  61. Guanabens N, Pares A, Ros I, vd. Primer biliyer sirozlu hastaların kemik iliği seviyelerini iyileştirebilmeleri önemlidir. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2268-74.
  62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Biliyer siroz. Am J Gastroenterol 2003; 98: 889-92.
  63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, vd. Hiperlipidaemik durum ve biliyer sirozun kardiyovasküler riski. Gut 2002; 51: 265-9.
  64. Thornton JR, Triger DR. Varis kanaması primer biliyer sirozda azalmış kolestaz ile ilişkilidir. Q J Med 1989; 71: 467-71.
  65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Distal splenorenal şantın primer biliyer sirozlu hastalara etkisi. Hepatology 1994; 20: 1482-6.
  66. Pares A, Caballeria L, Rodes J, vd. Primer biliyer sirozda Ursodeoksikolik asit: çift-kör kontrollü çok merkezli çalışmanın sonuçları. J Hepatol 2000; 32: 561-6.
  67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Primer biliyer sirozlu ursodeoksikolik asitle tedavi edilen hastalarda on yıllık sağkalım. Hepatology 1999; 29: 1668-71.
  68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoksikolik asit, primer biliyer sirozda özofagus varyasyonlarının başlangıcını geciktirir. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1137-40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Primer biliyer siroz için ursodeoksikolik asit tedavisinin randomize kontrollü çalışmaları: bir meta-analiz. Lancet 1999; 354: 1053-60.
  70. Gluud C, Christensen E. Primer biliyer siroz için Ursodeoksikolik asit. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD000551.
  71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. Ursodeoksikolik'in (UDCA) biliyer sirozun uzun süreli sağkalımı üzerine etkisi. Hepatology 2003; 34: 519A. soyut.
  72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, vd. Primer biliyer siroz için prospektif bir kolşisin denemesi. N Engl J Med 1986; 315: 1448-54.
  73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL, vd. Kolşisin ve ursodeoksikolik asit ile yapılan primer biliyer siroz tedavisinin plasebo kontrollü bir çalışması. Gastroenterology 1995; 108: 1470-8.
  74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. Prospektif bir kolik bis siroz testi. Gastroenterology 1999; 117: 1173-80.
  75. Kaplan MM, Çeng S, Fiyat LL, Bonis PA. Primer biliyer sirozda kolşisin artı ursodiol ve metotreksat artı ursodiol ile randomize kontrollü bir çalışma: tenyear sonuçlar. Hepatology 2004; 39: 915-23.
  76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, vd. Biliyer sirozlu çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü bir ursodeoksikolik asit denemesi. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1645-52.
  77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Primer biliyer sirozda kolşisin: Prospektif kontrollü çalışmaların meta analizi. Gastroenterology 2004; 126: A671-A672. soyut.
  78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. Metotreksatın antiinflamatuar mekanizması, iltihaplı bölgelerde adenosin salınımının artmasıyla, in vivo iltihaplanma modelinde lökosit birikimini azaltır. J Clin Invest 1993; 92: 2675-82.
  79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, vd. Düşük doz metotreksat, plasebo kontrollü bir çalışmanın uzun dönem sonuçlarıdır. Gastroenterology 1999; 117: 400-7.
  80. Gonzalez-Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. Primer biliyer siroz için ursodeoksikolik asit ve metotreksat kombinasyonu tek başına sadece ursodeoksikolik asitten daha iyi değildir. J. Hepatol 1997; 27: 143-9.
81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. Primer biliyer siroz (PBC) ursodiol (UDCA) artı metotreksat (MTX) veya plasebo çalışması (PUMPS) - çok merkezli, randomize bir çalışma. Hepatology 2003; 38: 210A. soyut.
  82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, vd. Primer Bilier Siroz Tedavisinde Oral Budesonid ve Ursodeoksikolik Asit: Prospektif çift kör çalışmanın sonuçları. Gastroenterology 1999; 117: 918-25.
  83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen AL, vd. Budesonid, biliyer sirozda karaciğer histolojisini geliştirmek için bir UDCA ile birleştirildi: üç yıllık randomize bir çalışma. Hepatology 2005; 41: 747-52.
  84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Ursodeoksikolik aside suboptimal yanıt veren biliyer sirozlu hastalarda oral budesonid. Hepatology 2000; 31: 318-23.
  85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Kayıt Şirketi CO, James OF. Primer biliyer sirozda kontrollü prednizolon tedavisi denemesi: üç yıllık sonuçlar. J Hepatol 1992; 15: 336-44.
  86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Ursodeoksikolik aside suboptimal yanıt veren primer biliyer sirozlu hastaların tedavisinde silimarin. Hepatology 2000; 32: 897-900.
  87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M., Primer Bilier Siroz için Kombinasyon Tedavisi: Bir ön çalışma. Am J Gastroenterol 2000; 95: 326-7.
  88. Reddy A, Prens M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoksifen: Primer biliyer sirozda yeni bir tedavi mi? Karaciğer Int 2004; 24: 194-7.
  89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. Pilot çalışma. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1369-76.
  90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF, vd. Primer biliyer sirozda randomize chlorambucil denemesi. Gastroenterology 1986; 91: 1327-34.
  91. James OF. Primer biliyer siroz için D-penisillamin. Gut 1985; 26: 109-13.
  92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, vd. Uluslararası bir denemenin son etkisi. Gastroenterology 1985; 89: 1084-91.