тромбофілія  - це зміна балансу згортання крові, що виявляється підвищеною схильністю до процесу тромбоутворення. Тромбофілія характеризується тривалим перебігом і раптовими проявами ускладнень -, тромбоемболія.

Головною функцією згортання крові є підтримка рідкого стану крові і при необхідності утворення «гемостатической пробки» при пошкодженні судини. Гемостаз є нічим іншим, як ланцюжком хімічних реакцій, в яких беруть участь речовини, іменовані факторами згортання.

Процес тромбооразованія є динамічним і залежить від стану епітелію стінки судини, динаміки кровотоку і гемостатичних компонентів крові. При порушенні балансу між цими складовими зростає ризик підвищеного або зниженого рівня тромбооразованія.

Слід враховувати, що не завжди тромбофілія супроводжується тромбозом і тромбоемболією, однак у хворих тромбофілією зростає ризик виникнення тромбозу різної локалізації.

У осіб, що страждають тромбофілією, відзначається підвищений вміст білків, що підвищують тромбоутворення і зниження рівня анти-згортають білків, що забезпечує схильність до утворення тромботичних мас в просвіті судин.

тромбофілія причини

У будь-якої людини можуть з'явитися ознаки тромбофилии, але ступінь їх прояву буде різною в залежності від наявності сукупності факторів ризику даної патології. Останнім часом відзначається прогресуюче збільшення числа хворих генетичними та набутими формами тромбофілії, що пояснюється погіршенням екологічної ситуації, несвоєчасною діагностикою та лікуванням хронічних патологій, а також глобальним «старінням» населення.

Все тромбофилии поділяють на дві основні групи за етіологічним принципом: спадкові та набуті.

До спадкових факторів ризику розвитку тромбофілії відносяться: нестача антитромбіну III, дефіцит протромбіну S і С, мутації генів фактора V і протромбіну, дісфібріногенемія, підвищений рівень ліпопротеїдів в крові, серповидно-клітинна анемія і таласемія. До цієї групи також слід віднести вроджені аномалії судин, які часто супроводжуються підвищеним ризиком тромбоутворення.

Придбані чинники рідко стають першопричиною тромбофилии, але при їх сукупності створюються умови для формування тромбоемболічних ускладнень. До даної групи належать: тривала катетеризація вен, зневоднення, що супроводжується полицитемией, захворювання аутоімунного характеру, серцеві вади, онкологічні хвороби, що потребують масивної хіміотерапії.

Велике значення в розвитку тромбофілії має вік пацієнта. Так, ще в неонатальному періоді у дітей недосконала система фібринолітичноїактивності через недостатнє утримання природних антикоагулянтів. У дітей старшого віку серед причин тромбофилии лідируючі позиції займає катетеризація системи верхньої порожнистої вени. У дорослому віці часом досить одного фактора для ініціювання процесів утворення тромбу.

Загальновизнана етіопатогенетіческая класифікація тромбофілії виділяє три основні типи захворювання:

Гематогенна тромбофілія, обумовлена ​​змінами згортають, противосвертиваючих і фібринолітичних властивостей крові;

Судинна тромбофілія, пов'язана з патологією судин (, ендартеріїт,);

Гемодинамическая тромбофілія, обумовлена ​​порушенням в системі кровообігу.

тромбофілія симптоми

Дуже часто люди, які страждають тромбофілією, не пред'являють жодних скарг і не помічають змін у стані здоров'я, так як дана патологія  характеризується тривалістю перебігу і плавністю наростання клінічних проявів. Часом, період розгорнутої клінічної картини  настає через кілька років після діагностованою тромбофилии за лабораторними показниками.

Яскрава клінічна симптоматика з'являється у хворих тільки тоді, коли є факт утворення тромбу і вираженість прояву симптомів залежить від локалізації тромбу і ступеня обтурації просвіту судини.

Ознаками артеріального тромбозу, обумовленого появою кров'яних згустків в просвіті судин артеріального русла, є: ішемічний інсульт і напади гострої коронарної недостатності у осіб молодого віку, багаторазові викидні і внутрішньоутробна загибель плода при формуванні тромбу в просвіті плацентарних судин.

Венозний тромбоз нижніх кінцівок характеризується широким спектром клінічних проявів: відчуття тяжкості в нижніх кінцівках, поява болю розпирала характеру в області гомілок в проекції розташування судинного пучка, виражена набряклість нижніх кінцівок і трофічні зміни шкірних покривів. Якщо тромб локалізується в мезентеріальних судинах, то виникають ознаки мезентериального тромбозу кишечника: гостра кинджальний біль без чіткої локалізації, нудота, блювота і послаблення стільця.

Тромбування печінкових вен проявляється інтенсивним болем в епігастральній ділянці, Нестримним блюванням, набряками нижніх кінцівок і передньої черевної стінки, асцитом і гідротораксом (синдром Бадда-Кіарі).

Таким чином, до основних наслідків тромбофилии слід віднести: ішемічні інфаркти і інсульти, тромбози різної локалізації і тромбоемболію легеневого стовбура.

спадкова тромбофілія

Спадкова або генетична тромбофілія є схильність до підвищеного утворення кров'яних згустків, що передається у спадок від батьків до їхніх дітей. Ознаки успадкованої тромбофилии проявляються в дитячому віці.

Вроджена тромбофілія характеризується наявністю у пацієнта того чи іншого дефектного гена, що обумовлює порушення в системі гемостазу. Дефектні гени тромбофилии дитина може успадкувати від одного з батьків. Якщо обоє батьків мають ген тромбофилии, то у дитини можуть виникнути серйозні порушення згортання крові.

Частота народження генетичної тромбофілії становить в середньому 0,1-0,5% всієї популяції і 1-8% серед хворих тромбоемболією.

Серед спадкових тромбофілії слід зазначити наступні форми:

Генетично детермінований недолік антитромбіну III, який характеризується аутосомно-домінантним типом успадкування. Якщо обоє батьків мають домінантним геном, то ризик мертвонародження в такій сім'ї досягає 90%. Частота даної патології становить 0,3% в популяції;

Природжений дефіцит протеїнів С і S, успадковані за домінантним типом. Ознаки тромбофилии проявляються в період новонародженості у вигляді блискавичної пурпура (поява виразок і вогнищ некрозу на шкірних покривах), А у гомозиготних особин 100% летальність;

Дефект фактора Лейдена значно збільшує ризик виникнення тромбозів в будь-якому віці, а в період вагітності вважається однією з найбільш поширених причин переривання вагітності;

Мутирование гена протромбіну є причиною розвитку тромбофілії у осіб молодого віку і появи ознак тромбозу плацентарних судин у вагітних жінок;

Вроджена гипергомоцистеинемия, що супроводжується внутрішньоутробними дефектами закладки нервової системи  у майбутнього плода.

Тромбофілія при вагітності

Багато жінок зі схильністю до підвищеного тромбоутворення здатні без проблем виносити здорову дитину, однак такі жінки входять до групи ризику по виникненню варикозного розширення вен, флеботромбоз і інших ускладнень під час вагітності.

У період вагітності в організмі кожної жінки відбуваються колосальні компенсаторні зміни, в число яких входять зміни системи згортання крові, спрямовані на обмеження крововтрати в момент пологів.

Однак світова статистика доводить провідну роль тромбофілії в розвитку легенева емболія у вагітних (50% випадків), в той час як легенева емболія є головною причиною материнської смертності.

Критичними періодами для прояву ознак тромбофілії у вагітних вважається і третій триместр, коли з'являються ускладнення.

Основними ускладненнями тромбофилии при вагітності є:

Багаторазові викидні на пізніх термінах  вагітності;

Мертвонародження в третьому триместрі;

Відшарування плаценти, що супроводжується масивним, тривалим кровотечею, що загрожують життю матері і дитини;

Відставання в розвитку плода, обумовлене недостатнім харчуванням, так як в плацентарних судинах розташовуються тромби, що перешкоджають нормальному току крові;

Прееклампсія.

Головними критеріями для додаткового обстеження вагітної жінки на предмет наявності генетичної тромбофілії є:

Наявність в анамнезі родичів епізодів тромбофилии;

Тромбози рецидивуючого характеру не тільки у вагітної жінки, але і у її найближчих родичів;

Рання прееклампсія, випадки мертвонародження і повторні викидні в анамнезі.

Жінкам, які страждають спадковими формами тромбофилии і планують, необхідно дотримуватися ряду заходів, спрямованих на запобігання можливих ускладнень. До таких обов'язковим превентивним умов відносяться: модифікація способу життя (відмова від підйому важких предметів і роботи пов'язаної з тривалим стоянням), нормалізація харчової поведінки (виняток жирної і гострої їжі), Використання предметів компресійного медичного трикотажу, регулярне виконання вправ лікувальної фізкультури.

При наявності точного діагнозу «тромбофілія» лікуванням вагітної жінки повинен займатися не тільки гінеколог, але і генетик з гематологом. Крім медикаментозної терапії слід дотримуватися спеціального дієтичного режиму харчування. Як продуктів харчування слід віддавати перевагу морепродуктам, сухофруктам і імбиру, так як вони сприяють зниженню згортання крові.

Сучасні підходи до ведення вагітності, обтяженої тромбофілією, мають на увазі передчасне розродження на терміні 36-37 тижнів, щоб уникнути тромбоемболічних ускладнень. За умови дотримання всіх рекомендацій лікарів і проведення адекватної профілактичної терапії прогноз при тромбофілії під час вагітності може бути сприятливим.

Аналіз на тромбофілією

Основним методом діагностики тромбофилии є аналіз крові. Кров на тромбофілією досліджується в два етапи. Перший етап є скринінговим і його основною метою є виявлення патології в конкретному ланці системи згортання за допомогою проведення неспецифічних аналізів крові. Другий етап дозволяє диференціювати і конкретизувати проблему методом проведення специфічних аналізів.

Уже при проведенні скринінгових тестів можна визначити наступні форми тромбофілії:

Підвищена в'язкість крові, гіпертромбоцитоз і збільшення гематокриту дозволяє запідозрити гемореологічні форми тромбофілії;

Визначення рівня і мультімерной фактора Віллебранда, гіпертромбоцитоз і підвищена агрегационная здатність тромбоцитів свідчать про наявність у хворого тромбофилии, обумовленої порушенням тромбоцитарного гемостазу;

Скринінгові тести, що визначають зміни в системі протеїнів С і S, а також визначення антитромбіну III проводяться з метою діагностики тромбофилии, обумовленої недоліком первинних природних антикоагулянтів;

Підрахунок часу лізірованіе фібрину, визначення тромбінового часу згортання і змін в системі протеїнів С і S спрямовані для виявлення тромбофілії, пов'язаних з порушеннями плазмових факторів згортання;

Такі скринінгові тести, як «манжеточной проба», визначення дефіциту тканинного активатора плазміногену і завищених показників його інгібіторів, підрахунок часу лізису еуглобулінов, дозволяють судити про наявність тромбофилии, обумовленої порушенням системи фібринолізу;

Наявність антикоагулянту червоного вовчака свідчить про аутоімунної тромбофилии.

При наявності у пацієнта наступний показників слід задуматися про можливий розвиток тромбофилии і її наслідків у вигляді тромбозу:, поліцитемія, знижений ШОЕ, збільшення гематокриту, ізольований гіпертромбоцитоз. Крім того, ізольована зміна розмірів і форми еритроцитів може послужити причиною тромбоутворення.

Абсолютними показаннями для обстеження пацієнта на предмет наявності ознак тромбофілії є: епізоди тромбоемболії в молодому віці, діагностований тромбоз мезентеріальних судин і судин головного мозку, наявність симптомів пурпура у новонародженого, наявність тромбозів у найближчих родичів, повторні викидні і відставання в розвитку плода.

тромбофілія лікування

Лікуванням пацієнтів з тромбофілією займаються фахівці різних галузей медицини - вивченням і корекцією змін складу крові займається гематолог, флеболог лікує флеботромбози і тромбофлебіти, а в разі відсутності ефекту від консервативного лікування  на перший план виходять хірургічні методики лікування, які застосовують судинні хірурги.

Лікування пацієнтів з діагностованою тромбофілією має бути комплексне та індивідуальне. Перш за все, необхідно враховувати етіопатогенетичні механізми розвитку тромбофілії, так як без усунення першопричини захворювання неможливо досягти хороших результатів від лікування. Крім патогенетичного напряму в лікуванні всім хворим проводиться загальноприйнята схема терапії тромбозів в лікувальних і профілактичних дозах. При тромбофілії не призначається будь-яка специфічна терапія і лікування цього стану аналогічне, як при тромбозі.

Загальноприйнятих рекомендацій щодо дієтичного харчування слід вважати: обмеження смаженої і жирної їжі, повне виключення продуктів з високим рівнем холестерину (м'ясні субпродукти, жирні сорти м'яса і риби, жири тваринного походження). У великій кількості слід вживати свіжу зелень, сирі овочі і фрукти і сухофрукти, які сприяють швидкій утилізації ліпопротеїдів низької щільності, що провокують формування атеросклеротичних бляшок в просвіті судин.

Так, при тромбофілії, пов'язаної з ГЕМОРЕОЛОГІЧНИХ змінами і полицитемией, хороші результати досягаються шляхом призначення дезагрегантов (Аспірин 100 мг 1 раз на добу, Курантил 1 таблетка ввечері) і підбором індивідуальної схеми антикоагулянтної терапії (Варфарин 2,5 мг 1 раз на добу перорально) . Доречними додатковими методиками в даній ситуації є: гемоделюція і лікувальне кровопускання.

Показаннями для призначення антикоагулянтної терапії є: наявність тромбу, підтверджене інструментальними методами дослідження, поєднання більше трьох чинників ризику тромбооразованія, перші 6 тижнів після пологів.

Форми тромбофилии, обумовлені недоліком чинників згортання і антитромбіну III потребують заміни переливанні великих обсягів свіжозамороженої плазми (до 900 мл на добу внутрішньовенно струменево), які доцільно поєднувати з гепарінізаціей.

Гіперагрегаціонние тромбофилии, що супроводжуються різким дефіцитом фибринолитических компонентів крові (тромбоцитопенічна пурпура, Мошковіч хвороба) необхідно поєднувати масивний плазмофорез і струменево-крапельне введення свіжозамороженої плазми.

У разі спадкової тромбофілії, обумовленої вродженим дефіцитом антитромбіну III, на перше місце в лікуванні виходить замісна терапія. Як правило, в даній ситуації гепаринотерапия не має належного позитивного результату і навпаки в разі введення гемопрепарати спільно з гепарином можливе провокування геморагічних ускладнень. У зв'язку з цим рекомендовано введення препаратів, що містять антитромбін III через 3 години після останньої доза Гепарину.

Ефективність терапії контролюють за допомогою лабораторних тестів. так, позитивним результатом  лікування вважається подовження часу коагуляції в 3 рази.

Для того щоб точно визначити необхідну для вливання дозу свіжозамороженої або свіжої плазми необхідно враховувати ступінь дефіциту антитромбіну III і клінічну форму тромбофилии. У перші 2 доби після масивного тромбозу просвіту магістральних судин слід вводити по 400 мл плазми тричі на добу, після чого перейти на підтримуючу замісну терапію - по 400 мл на добу через день.

Легка тромбофілія за умови відсутності факторів ризику тромбоемболічних ускладнень лікується сумісним прийомом внутрішньовенного введення 200 мл ліофілізованої плазми і 5000 ОД гепарину 4 рази на добу підшкірно. Аналогом ліофілізованої плазми є суха донорська плазма, яку використовують при отсутсвии першої.

В даний час з успіхом застосовується в якості замісної терапії комплексні препарати антитромбіну III, які вводяться внутрішньовенно, попередньо розчинивши в фізіологічному розчині натрію хлориду.

У ситуаціях, коли має місце діагностично підтверджена важка, показано застосування не тільки антикоагулянтів прямої дії, а й фібринолітичні препарати (Стрептокиназа 200 000 ОД в годину перші 6 годин, а потім по 100000 ОД в годину з подальшим переходом на внутрішньовенно-крапельне введення гепарину по 10 000 ОД). Кращого ефекту від застосування фібринолітичної терапії можна домогтися, якщо вводити препарат безпосередньо на рівні закупореного судини за допомогою катетера з одночасним механічним руйнуванням тромбоембола.

Як профілактичний лікування пацієнтам, що страждають тромбофілією, перед проведенням хірургічних операцій, а також в ранньому післяпологовому періоді  доцільно проведення профілактичного переливання низьких доз плазми (200 мл кожні 48часов) і підшкірне введення 5000 Ед гепарину 2 рази на добу.

Ізольований прийом гепарину без введення плазми не тільки не ефективний, але і здатний посилити недолік антитромбіну III.

У комплекс лікувальних засобів для лікування тромбофилии також входять препарати, які зміцнюють судинну стінку (Трентал 10 мл 2 рази на добу внутрішньовенно, Папаверин по 40 мг 3 рази на добу перорально).

Як профілактичний лікування і на додаток до основної медикаментозної терапії всім пацієнтам рекомендовано приймати кошти народної медицини. Основними продуктами, що знижують активність тромбоцитів, є свіжовичавлений виноградної сік і журавлинний чай, які слід вживати щодня по півсклянки 2 рази на добу.

Хорошим кроворазжіжающім засобом є настоянка з насіння японської софори. Для її приготування необхідно наполягати 100 г насіння в 0,5 л спирту 2 тижні, після чого процідити і приймати по 20 крапель 3 рази на добу.

Біоматеріалом для молекулярно-генетичних досліджень методом ПЛР є кров з ЕДТА

1. Генетичні чинники звичного невиношування вагітності і ризику утворення венозних тромбозів

Ризик звичного невиношування вагітності може складатися з порушень нормального функціонування як мінімум трьох систем: тромбоутворення, тромболізису і синтезу статевих гормонів.

тромбофілія- патологічний стан організму, що характеризується підвищеною схильністю до внутрисосудистому тромбоутворення внаслідок вродженого, спадкового або набутого порушення системи гемостазу, що приводить до втрати однієї з її основних функцій - підтримання циркулюючої крові в рідкому стані.

Тромбофілія може бути обумовлена спадковим порушенням, Тобто змінами в генах, відповідальних за підтримку гемостазу. Тромбофілія також може бути пов'язана з фізіологічними станами - вагітністю, ожирінням і з зовнішніми причинами: Хірургічними операціями, використанням гормональних контрацептивів, антифосфоліпідним синдромом, підвищенням рівня гомоцистеїну, курінням або довгим періодом нерухомості. До числа найбільш поширених генних маркерів спадкових тромбофілії відносяться мутації генів протромбіну, метілентетрагідрофолатредуктази  і фактора Лейдена. У багатьох людей зі спадковою тромбофілією немає ніяких симптомів (або ці симптоми проходять непоміченими), оскільки тенденція до тромбофілії недостатньо сильно виражена. Ці генетичні порушення проявляються часто тільки при додаткових умовах(Особливості харчування, вагітність, прийом ліків). Дослідження останніх років показали, що наявність генетичної схильності до тромбофілії пов'язане з підвищеним ризиком розвитку ускладнень вагітності  (Звичне невиношування, плацентарна недостатність, затримка росту плода, пізній токсикоз (гестоз). Поліморфізми перерахованих генів також можуть бути причиною розвитку венозних тромбозів.

Порушення системи фібринолізу (лізису і перебудови фібрину) в більшості випадків обумовлені поліморфізму генів   PAI-1  і фактора згортання крові XIII. Відомо, що гальмування фібринолізу часто призводить до порушення процесу імплантації плоду. У зв'язку з цим, зниження активності даної системи є однією з причин раннього переривання  вагітності. В даний час поліморфізм 4G гена PAI-1 виявляється у 82%, а поліморфізм Val34Leu фактора згортання крові XIII у 51% жінок з регулярним невиношуванням вагітності.

Ендотеліальна дисфункція також може бути причиною звичного невиношування вагітності, а також прееклампсії і еклампсії. Генетичної причиною ендотеліальної дисфункції є поліморфізм гена ACE. Генотип D / D виявляється у 28-31% жінок, які потрапляють до групи ризику звичного невиношування вагітності.

Підвищений рівень андрогенів (чоловічих статевих гормонів) може бути обумовлений поліморфізмом гена CYP17, Генотипи A1 / A2 і A2 / A2 якого відповідають схильності до невиношування вагітності.

Найбільш повне обстеження для виявлення чинників невиношування вагітності і розвитку венозних тромбозів включає всі перераховані гени (комплекс №3 - см. Прейскурант).

Дослідження генетичної схильності до тромбофілії показано в наступних випадках:

• Наявність в анамнезі двох і більше переривань вагітності на ранніх термінах;
• Наявність в анамнезі важких ускладнень вагітності (гестоз, затримка розвитку плода, внутрішньоутробна загибель плода);
• Наявність родичів з тромботическими проявами у віці до 50 років (інфаркт міокарда, ОНМК, тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок і ін.);
• Кілька невдалих спроб ЕКО;
• Підвищення рівня антифосфоліпідних антитіл і / або гомоцистеїну;
• Планування гінекологічних оперативних втручань;
• Призначення оральних гормональних контрацептивів (ОК). Жінкам з епізодом венозної тромбоемболії, які отримують оральні контрацептиви;
• Призначення замісної гормональної терапії. Жінкам з епізодом венозної тромбоемболії, які отримують замісну гормональну терапію;
• Кращим чоловікам у віці до 50 років з епізодом венозної тромбоемболії;
• Наявність тромбофлебіту.

1.1 Ген: MTHFR, метилентетрагідрофолат-редуктаза.

поліморфізм: C677T

Метілентетрагідрофолатредуктаза є основним ферментом метаболізму гомоцистеїну. Гомоцистеїн - продукт метаболізму метіоніну - однієї з 8 незамінних амінокислот організму. У нормі він не накопичується. Має виражену токсичну дію на клітину. Циркулюючи в крові, гомоцистеїн ушкоджує судини, тим самим підвищуючи здатність згущуватися крові і утворення микротромбов в судинах (одна з причин невиношування вагітності). Зниження активності метілентетрагідрофолатредуктази - одна з важливих причин накопичення гомоцистеїну в крові.

У осіб, гомозиготних по даній мутації (генотип TT), відзначається термолабильность MTHFR і зниження активності ферменту приблизно до 35% від середнього значення. Наявність цієї мутації супроводжується підвищенням рівня гомоцистеїну в крові. У гетерозигот це підвищення виражено в меншій мірі. Підвищення частоти алеля 677T відзначено не тільки при пізній токсикоз (гестозі), але і при інших ускладненнях вагітності (відшарування плаценти, затримки росту плода, антенатальної смерті плода). При вагітності наявність алеля 677T і поєднання його з іншими факторами ризику: мутаціями гена фактора Лейдена, гена протромбіну і антифосфоліпідних антитіл призводить до підвищення ймовірності раннього викидня.

1.2 Ген: F5, фактор V згортання крові (лейденський фактор)

поліморфізм:G1691А

Функція білкового продукту гена

Важливою ланкою каскаду антикоагуляційний реакцій є обмеження тромбоутворення активованим протеїном C. Активоване протеїн C є одним з головних фізіологічних антикоагулянтів, ращепляются активовані фактори згортання V і VIII. Однією з важливих причин тромбофилии є стійкість цих факторів до руйнівній дії протеїну C. Такий стан називається резистентністю до протеїну C. Головною причиною такої резистентності є лейденська мутація.

Інтерпретація алелей і генотипів

Наявність лейденської мутації підвищує ймовірність розвитку цілого ряду ускладнень вагітності: невиношування вагітності на ранніх термінах (ризик підвищується в 3 рази), відставання розвитку плода, пізнього токсикозу (гестозу), фетоплацентарної недостатності. Лейденська мутація зустрічається у 15% пацієнток з пізніми викиднями. Було виявлено наявність лейденської мутації у 19% пацієнток з невиношуванням вагітності, тоді як в контрольній групі лейденська мутація була виявлена ​​тільки у 4% жінок.
  У вагітних жінок - носії лейденської мутації підвищений ризик плацентарного тромбоутворення. Саме тромбози в плаценті є причиною підвищеного ризику розвитку всіх перерахованих вище ускладнень.
  Додатковими факторами ризику тромбоутворення є: підвищення рівня гомоцистеїну, мутації гена MTHFR і гена протромбіну, антифосфоліпідні антитіла.

1.3 Ген: F2, фактор II згортання крові (протромбін)

поліморфізм:  G20210A

Функція білкового продукту гена

Протромбін характеризує стан системи згортання крові і є одним з найважливіших показників коагулограми, Протромбін або фактор II згортання крові - це попередник тромбіну (білка, що стимулює утворення тромбу). При наявності мутації G20210A в гені протромбіну виявляється підвищену кількість  хімічно нормального протромбіну, рівень протромбіну може бути в півтора-два рази вище, ніж в нормі.

Інтерпретація алелей і генотипів

При мікротромбообразованію мутація G20210A часто зустрічається в поєднанні з лейденської мутацією. Дана мутація є фактором ризику всіх ускладнень, пов'язаних з лейденської мутацією (невиношування вагітності, фетоплацентарна недостатність, внутрішньоутробна загибель плода, гестози, затримка розвитку плода, відшарування плаценти). Мутація протромбіну G20210A зустрічається достовірно рідше у всіх групах репродуктивних втрат (у порівнянні з антифосфоліпідних антитіл, лейденської мутацією і MTHFR 677Т) і становить відповідно 4,2% і 3% в групах ранніх і пізніх викиднів.

1.4 Ген: F13, фактор XIII згортання крові

поліморфізм:Val34Leu

Функція білкового продукту гена

Фактор XIII - фібрінстабілізірующій фактор, або фибриназа бере участь в утворенні нерозчинного фібрину, що представляє собою основу кров'яного згустку, або тромбу. Тромби, що утворилися в присутності фібринази, дуже повільно піддаються лізису. Підвищення активності фактора XIII супроводжується збільшенням адгезивности і агрегації кров'яних пластинок. У хворих з тромбоемболічними ускладненнями активність фібринази підвищена.

Інтерпретація алелей і генотипів.

У осіб - носіїв мутації 34Leu кількість фібринази відповідає показникам норми, але активність цього ферменту підвищена в 2-3 рази. Мутація 34Leu спостерігається у 51% жінок зі звичним невиношуванням вагітності. Ризик звичного невиношування вагітності ще вище у осіб - носіїв мутації 34Leu в поєднанні з мутацією 4G / 4G в гені PAI-1.

1.5 Ген: PAI-1, інгібітор активатора плазміногену

поліморфізм:675 4G / 5G

Функція білкового продукту гена

Інгібітор-1 активатора плазміногену інгібує фібриноліз, а також є маркером запалення. PAI -1 грає важливу роль в процесі фибринолитического контролю при вагітності як фактор матково-плацентарної циркуляції. Дисбаланс матково-плацентарного фибринолитического контролю в результаті підвищеної продукції PAI-1 пов'язаний не тільки з підвищенням рівня фібрину в маткових судинах і зниженням матково-плацентарного кровотоку, але також відіграє важливу роль в зниженні ступеня інвазії трофобласта на ранніх термінах вагітності. Таким чином, підвищена продукція PAI-1 створює передумови для розвитку в подальшому гестозу і затримки внутрішньоутробного росту плода.

Інтерпретація алелей і генотипів

Промоторних поліморфізм 4G / 5G в гені PAI-1 пов'язаний з підвищенням рівня PAI-1 і тромбоемболізм. У осіб - носіїв гомозиготной форми 4G / 4G-мутації відзначається підвищення кількості та функціональної активності тромбоцитів, і як наслідок, зниження фібринолітичної активності. В даний час гомозиготна форма 4G / 4G гена PAI-1 виявляється у 82% - 85% жінок зі звичним невиношуванням вагітності.
  Підвищення рівня PAI-1 можливо внаслідок поліморфізму 4G / 4G в гені PAI-1, при СПКЯ або метаболічному синдромі.

1.6 Ген: АСЕ, ангіотензин-перетворює фермент

поліморфізм:  D / I

Функція білкового продукту гена

Ангіотензин-перетворює фермент (ACE) перетворює неактивний ангіотензин I в ангіотензин II - одне з найпотужніших біологічно активних речовин, що підвищують артеріальний тиск. Артеріальна гіпертензія у вагітних характеризується підвищенням чутливості судин до ангіотензину II, а також вираженої ендотеліальної дисфункцією. Високий рівень ангіотензинперетворюючого ферменту може призводити до таких станів, як прееклампсія і еклампсія. Прееклампсія і еклампсія є одним з найбільш небезпечних ускладнень  вагітності. Частота цих ускладнень становить близько 6-10% вагітностей.

Інтерпретація алелей і генотипів

Ризик повторного розвитку прееклампсії / еклампсії може бути підвищеним у разі носійства поліморфізму в гені-ангіотензин-альдостеронової системи АСЕ (ангіотензинперетворюючого ферменту).
  У осіб - носіїв гомозиготного генотипу D / D в гені АСЕ рівень ангіотензинперетворюючого ферменту в 2 рази вище, ніж у носіїв гомозиготного генотипу I / I. У носіїв гетерозиготного генотипу I / D проміжний рівень ферменту.
Генотип D / D виявляється у 28-31% жінок, які потрапляють до групи ризику звичного невиношування вагітності. При інтерпретації результатів важливо враховувати поєднане взаємодія генотипів D / D гена ACE з 4G / 4G гена PAI-I, або D / D гена ACE з Leu / Leu гена F13. При наявності єдиного генотипу D / D гена ACE ризик розвитку прееклампсії / еклампсії незначний.

1.7 Ген: CYP17, 17a-гідроксилази / 17,20-ЛіАЗ

поліморфізм:A1 / A2 (5 '- C / T)

Функція білкового продукту гена

17а-гідролаза / 17,20-ЛіАЗ є ключовим ферментом біосинтезу стероїдних гормонів в яєчниках і надниркових залозах. Фермент каталізує як 17 a-гідроксилювання прегненолона і прогестерону, так і 17,20-лігування 17a-гідроксіпрегненолона і 17a-гидроксипрогестерона (тому продукт експресії гена CYP17 відомий і як 17-гідроксилази, і як 17,20-ЛіАЗ)

Інтерпретація алелей і генотипів

У промоторной області гена CYP17 знаходиться поліморфізм, розпізнається рестриктазой MspAI. Рестрикція фрагментів дозволяє виділити два алелі - А1 і А2. Відомо, що аллель А2 володіє посиленою швидкістю транскрипції; що відповідає підвищеної активності ферменту і прискореного утворення стероїдів. Генотипи A1 / A2 і A2 / A2 відповідають схильності до невиношування вагітності, причому з ефектом дози гена. Ризики патології у носіїв генотипів A1 / A2 і A2 / A2 в порівнянні з носіями генотипу A1 / A1 становлять 1,7 і 2,4, відповідно.

  2. Генетичні чинники розвитку гіперандрогенії у жінок

2.1. Генетичні чинники розвитку синдрому полікістозних яєчників, СПКЯ

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ)  - захворювання, що виникає при порушеннях функції гіпоталамо-гіпофізарної системи, дисфункції кори надниркових залоз або первинному ураженні яєчників (порушення біосинтезу стероїдних гормонів). Постійним симптомом даного захворювання є патологія репродуктивної системи. Частота СПКЯ серед жінок репродуктивного віку складає від 3,5 до 7,5%.

СПКЯ характеризується порушеннями менструального циклу, гірсутизм і іншими проявами вирильного синдрому, ожирінням, безпліддям (переважно первинним) і наявністю збільшених, полікістозних-змінених яєчників. Гірсутизм зустрічається у 45 - 60% хворих, що практично завжди поєднується з підвищеним рівнем андрогенів яєчникового і / або наднирковозалозної походження. Практично у кожної другої хворої з СПКЯ виявляються порушення жирового обміну.

В даний час вже відомо, що СПКЯ є однією з форм метаболічного синдрому (МС). Обов'язковими ознаками МС є: стан інсулінорезистентності, порушення ліпідного профілю і ожиріння по андроидное типу. У хворих СПКЯ ці ознаки поєднуються з порушенням продукції, транспорту, метаболізму андрогенів, а також підвищеної чутливості до андрогенів в тканинах. Таким чином, СПКЯ - це патологія ендокринної системи з порушенням метаболізму вуглеводного обміну в поєднанні з підвищеним синтезом андрогенів.

Роль генетичних факторів у розвитку СПКЯ.

Ключові гени, що мають відношення до розвитку клінічних проявів СПКЯ представлені двома основними групами .

В першу групу   включені гени, які контролюють метаболічні процеси обміну глюкози і, відповідно, стану гіперінсулінемії і інсулінорезистентності.

Ген INS, - інсулін. При гіперінсулінемії стимулюється надлишковий синтез стероїдних гормонів в яєчниках, переважно андрогенів.

Ген PPAR-γ, - рецептор, що активує проліферацію пероксисом  (РАПП) є гормональним рецептором, що регулює диференціацію жирових клітин. РАПП регулює енергетичний, жировий і вуглеводний обмін. Висока активність РАПП призводить до розвитку інсулінорезистентності.

під другу групу   включені гени, що відповідають за синтез, перетворення в активну форму і транспорт стероїдних гормонів, а також індивідуальну чутливість тканин до андрогенів.

Ген CYP11α, - фермент, відщеплюється бічний ланцюг, Лімітує швидкість реакції освіти прегненолона з холестерину в яєчниках і надниркових залозах. Підвищення активності гена CYP11α лежить в основі збільшеною продукції андрогенів.

Ген SHBG - глобулін, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ). Перенесення андрогенів з джерела їх продукції до місця призначення відбувається в пов'язаному вигляді переважно з ГЗСГ. При цьому пов'язані з ГЗСГ стероїди біологічно не активні. Зниження рівня ГЗСГ (LL-варіант поліморфізму (TAAAA) n) призводить до підвищеному рівню  вільного тестостерону і, відповідно, до гіперандрогенії.

Ген AR, рецептор андрогенів, Пов'язує біологічно активний андроген - дигідротестостерон. При зв'язуванні рецептора з дигідротестостероном включається ланцюг біохімічних реакцій, пов'язаних з ефектами тестостерону в андроген-залежних тканинах.

Ген SRD5A2, 5α-редуктаза тип 2А  - ключовий фермент в ефектах андрогенів. Генотип Leu / Leu пов'язаний зі зниженням активності ферменту і протективного (захисним) впливом на розвиток СПКЯ.

Зміни в структурі одного або декількох з цих генів можуть викликати розвиток тих чи інших клінічних симптомів (або симптомокомплексів), характерних для синдрому полікістозних яєчників. Різноманітність клінічних та біохімічних проявів СПКЯ пояснюється взаємодією між невеликим числом ключових генів і зовнішніми факторами.

Інформація про генетичну схильність до СПКЯ дозволяє лікарю виявити причинно-наслідкові зв'язки виникнення різних клінічних проявів СПКЯ і може бути корисна при виборі методів лікування.

Дослідження генетичної схильності до розвитку синдрому полікістозних яєчників показано такими групами осіб:

• Жінкам з аменореєю та / або ановуляторной аменореей, що страждають безпліддям.
• Жінкам з гіперандрогенією, виявленої клінічно або лабораторно.
• Жінкам, які страждають безпліддям при виключенні інших причин гіперандрогенії, таких як адреногенітальний синдром, синдром Іценко - Кушинга, гіперпролактинемія, андрогенопродуцірующая пухлина.
• Жінкам репродуктивного віку, які страждають на безпліддя при наявності родичів першого ступеня споріднення з діагнозом діабет 2 типу.
• Жінкам з метаболічним синдромом (ІМТ більше 26, ОТ більше 85).
• Жінкам з полікістозних-зміненими яєчниками.

2.1.1 Ген: INS, інсулін

поліморфізм:VNTR (поліморфізм довгих повторюваних послідовностей)

Функція білкового продукту гена

Інсулін є гормоном, секретується b-клітинами підшлункової залози, регулірущіе метаболізм глюкози. Надлишок інсуліну може значно змінювати функцію яєчників. При гіперінсулінемії стимулюється надлишковий синтез стероїдних гормонів в яєчниках, переважно андрогенів.

Інтерпретація алелей і генотипів

Носійство алелей класу III в гені INS пов'язано зі збільшеним синтезом інсуліну. У осіб - носіїв алелей класу III підвищений ризик розвитку абдомінального ожиріння і цукрового діабету  2-го типу. Ризик розвитку синдрому полікістозних яєчників у жінок з абдомінальним ожирінням або мають родичів 1-го ступеня споріднення з діабетом 2-го типу підвищений у 8 разів.

2.1.2 Ген: PPAR-γ, Рецептор, що активує проліферацію пероксисом (РАПП)

поліморфізм:Pro12Ala

Функція білкового продукту гена

Рецептор, що активує проліферацію пероксисом (РАПП), є гормональним рецептором, що регулює диференціацію жирових клітин. РАПП регулює енергетичний, жировий і вуглеводний обмін. Висока активність РАПП призводить до розвитку інсулінорезистентності. Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) - найбільш часте стан, при якому спостерігається поєднання гіперандрогенії та інсулінорезистентності.

Інтерпретація алелей і генотипів

Фактором ризику розвитку інсулінорезистентності при СПКЯ є носійство генотипу Pro12Pro.

2.1.3 Ген: CYP11α, фермент, відщеплюється бічний ланцюг

поліморфізм:STR (поліморфізм коротких повторюваних послідовностей)

Функція білкового продукту гена

Фермент лімітує швидкість реакції освіти прегненолона з холестерину в яєчниках і надниркових залозах. Підвищення активності гена CYP11α лежить в основі збільшеною продукції андрогенів.

Інтерпретація алелей і генотипів

Група алельних варіантів з кількістю повторів 226, 236 і 241 (216R-) пов'язана зі збільшенням продукції андрогенів і підвищеним ризиком розвитку СПКЯ. У носіїв алельних варіантів 216R- збільшений синтез ДГЕА в яєчниках.

2.1.4 Ген: SRD5A2, 5α-редуктаза тип 2А

поліморфізм:Val89Leu (V89L)

Функція білкового продукту гена

Фермент α-редуктаза типу 2А каталізує перетворення тестостерону в біологічно активну форму дигідротестостерон. Ключовий фермент в ефектах андрогенів. Нещодавно було показано, що α-редуктаза типу 2А працює не тільки в андроген-чутливих тканинах, але і в яєчниках. При інтерпретації результатів аналізу генетичних факторів розвитку СПКЯ важливо враховувати наявність привертають до розвитку СПКЯ варіантів генів INS, PPARG, CYP11α, HSBG і AR з відсутністю «протективного» варіанту гена SRD5A2.

Інтерпретація алелей і генотипів

Поліморфізм в гені стероїд 5-альфа-редуктази тип 2 Val89Leu впливає на активність ферменту SRD5A2. Генотип Leu / Leu пов'язаний зі зниженням активності ферменту і протективного (захисним) впливом на розвиток СПКЯ.

2.1.5 Ген: SHBG, глобулін, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ)

поліморфізм:STR TAAAA (n) (поліморфізм коротких повторюваних послідовностей)

Функція білкового продукту гена

Перенесення андрогенів з джерела їх продукції до місця призначення відбувається в пов'язаному вигляді з глобуліном, що зв'язує статеві гормони, який синтезується в печінці. Ступінь біологічної активності андрогенів визначається рівнем вільних андрогенів (пов'язані з ГЗСГ стероїди біологічно не активні). Однією з причин високого рівня вільного тестостерону є зниження рівня ГЗСГ, з яким зв'язується 65% циркулюючого в крові тестостерону. Внаслідок зниження рівня ГЗСГ зростає швидкість перетворення андростендіону в тестостерон. Зниження рівня ГЗСС у сироватці крові відбувається при ожирінні, цирозі печінки, вірусних гепатитах, гіпотиреозі, акромегалії і лікуванні кортикостероїдами. Низький рівень ГЗСГ в сироватці крові може бути обумовлений поєднанням генетичних і негенетических факторів.

Інтерпретація алелей і генотипів

Поліморфізм TAAAA (n) в гені SHBG визначає рівень транскрипції гена, і, відповідно, рівня ГЗСС у сироватці крові. При інтерпретації результатів генотипування SHBG необхідно враховувати додаткові фактори ризику розвитку гіперандрогенії.
  Показано, що при наявності в генотипі довгих (LL) копій повторів гена SHBG рівень ГЗСГ може бути знижений, якщо в гені AR менше 22 коротких повторів поліморфного ділянки (CAG) n (див. Табл. З інтерпретацією результатів для двох генів - SHBG і AR ).
  Іншим генетичним фактором ризику зниження рівня ГЗСГ є наявність в генотипі варіанту Pro / Pro гена рецептора, що активує проліферацію пероксисом (PPAR-γ ) В поєднанні з генотипом LL SHBG. Додатковими і незалежними факторами зниження рівня ГЗСГ при генотипі LL є високий ІМТ (індекс маси тіла) і встановлений статус СПКЯ. Вільні жирні кислоти можуть пригнічувати зв'язування тестостерону глобуліном. Тому дієта з переважанням насичених жирних кислот в структурі ліпідів при генотипі LL також є фактором, що впливає на зниження рівня ГЗСГ.
  Однак рівень ГЗСГ при генотипі LL може бути підвищеним у жінок з виявленими показниками метаболічного синдрому: инсулинорезистентностью, абдомінальним ожирінням, порушеннями ліпідного обміну.

2.1.6 Ген: AR, рецептор андрогенів

поліморфізм:STR (CAG) n (поліморфізм коротких повторюваних послідовностей)

Функція білкового продукту гена

Рецептор андрогену пов'язує біологічно активний андроген - дигідротестостерон. При зв'язуванні рецептора з дигідротестостероном включається ланцюг біохімічних реакцій, пов'язаних з ефектами тестостерону в андроген-залежних тканинах. Транскрипційні активність гена AR залежить від довжини трехнуклеотідного повтору (CAG) n. Від цієї активності залежить і баланс між андрогенами і естрогенами, а також транс-активація генів, що регулюють клітинний цикл. Показано зв'язок між гиперандрогенией, асоційованої з синдромом полікістозних яєчників, і довжиною поліморфного ділянки (CAG) n в гені AR.

Інтерпретація алелей і генотипів

У жінок короткі форми (менше 22 повторів) є додатковим фактором ризику класичної (супроводжується підвищеними значеннями тестостерону) форми СПКЯ.

Інтерпретація результатів досліджень по генам SHBG і AR складна і неоднозначна. За сучасними даними важливо враховувати взаємний вплив поліморфізмів цих генів.

SHBG	SS, SL	відсутністьсхильності до низького рівня SHBG, до СПКЯ, до гіперандрогенії
AR	\u003e 22R
SHBG	SS, SL	відсутністьсхильності до низького рівня SHBG
AR	< 22R	наявністьсхильності до СПКЯ і гіперандрогенії
SHBG	LL	наявністьсхильності до гіперандрогенії у жінок з метаболічним синдромом
AR	\u003e 22R
SHBG	LL	наявністьсхильності до низького рівня SHBG, гіперандрогенії, СПКЯ
AR	< 22R

2.2 Генетичні чинники вродженої дисфункції кори надниркових залоз (ВДКН)

адреногенітальний синдром (Вроджена дисфункція кори надниркових залоз) - спектр захворювань, обумовлених дефектом ферментних систем, що беруть участь в біосинтезі стероїдних гормонів наднирників. 95% всіх випадківзахворювань пов'язано з дефіцитом21-гідроксилази. Частота розповсюдженості цього ферментативного дефекту досить висока і становить в середньому 1: 14000 новонароджених. Пізня діагностика, несвоєчасна і некоректна терапія призводять тяжких наслідків: загибелі дитини від сольтеряющая кризів, помилками у виборістатевої приналежностіпри вираженій вірілізації зовнішніх геніталій у дівчинки, порушень росту і статевого дозрівання, безпліддя.

Дослідження необхідно проводити в наступних групах осіб:

• Жінки з діагнозом «завмерла ембріональна вагітність»
• Жінки зі звичним невиношуванням вагітності
• Жінки з діагнозом СПКЯ невстановленої етіології
• Дівчата пубертатного віку з проявами некласичної форми ВДКН: олігоменорреей, гірсутизм, акне і Інтерсексуальність типом статури.
• Дівчатка молодшого віку з вірилізацією зовнішніх геніталій для диференціальної діагностики  ВДКН з ідіопатичною вродженої вірилізацією зовнішніх геніталій.
• Діти молодшого віку (2-4 роки) з ознаками передчасного статевого дозрівання за чоловічим типом для диференціальної діагностики вірільной форми ВДКН з надниркової недостатністю, гермафродитизмом іншого генезу, різними варіантами передчасного статевого дозрівання і андрогенпродуцірующей пухлиною надниркових залоз.

Ген: CYP21, стероїд-21-гідроксилази

поліморфізми:

1. наявність злитого гена CYP21P / CYP21,
2. P30L першого екзонів гена CYP21,
3. порушення сплайсингу другого інтрона гена CYP21,
4. D / I третього екзона гена CYP21,
5. I172N четвертого екзона гена CYP21,
6. кластер поліморфізмів шостого екзона гена CYP21,
7. V281L сьомого екзонів гена CYP21,
8. Q318 * восьмого екзона гена CYP21,
9. R356W восьмого екзона гена CYP21,
10. P453S десятого екзона гена CYP21.

Функція білкового продукту гена

21-гідроксилази (Р450с21) - фермент з групи цитохромів р450, який бере участь в процесі біосинтезу кортизолу і альдостерону, що трансформує 17альфа-гідроксіпрогестерон в 11-дезоксікортізол і прогестерон в дезоксикортикостерон. дефіцит 21-гідроксилази призводить до недостатньої продукції кортизолу, що викликає підвищення секреції АКТГ і призводить до гіперплазії кори надниркових залоз. Генетичний дефект ферментної системи 21-гідроксилази обумовлює приблизно 90% випадків адреногенитального синдрому (ВДКН). Мутації в гені 21-гідроксилази призводять до порушення синтезу кортизолу з холестерину і підвищеного синтезу надниркових андрогенів.

Клінічна картина ВДКН залежить від ступеня порушення ферментативної активності 21-гідроксилази, яка в свою чергу залежить від типу порушення гена CYP21: положення мутації (див. Графу «генотип» в таблиці), кількості мутацій і зиготности (див. Нижче). Форми захворювання можна розділити по тяжкості перебігу: сольтеряющая - важка, проста вирильная - середня, некласична - легка.

При невеликих дефектах гена адреногенітальний синдром може проявлятися тільки безпліддям. Перша менструація може запізнюватися або бути своєчасною. Менструальний цикл  нерегулярний, має тенденцію до затримки. Молочні залози не розвинені, з'являється оволосіння на обличчі, стегнах, по білій лінії живота. Частота невиношування вагітності при адреногенитальном синдромі досягає 26%.

Інтерпретація алелей і генотипів

Делеция гена або заміна гена на псевдоген призводять до повної втрати ферментативної активності, що виявляється клінікою минералокортикоидной недостатності і вираженої вірилізацією. Найбільш частою точкової мутацією, що приводить до вираженої втрати активності ферменту, є мутація в 2-му интроне (I2splice), що призводить до дефекту сплайсингу 2-го інтрони (сплайсинг - видалення інтронів в процесі транскрипції). Ця мутація виявляється частіше при сольтеряющей формі захворювання. Часто зустрічається також точкова мутація I172N (заміна изолейцина на аспарагін в позиції 172), яка призводить до втрати 90 - 95% активності 21-гідроксилази і клінічно проявляється вірільной формою захворювання. Точкові мутації V281L, P453S і P30L призводять до втрати 50% активності ферменту і можуть проявлятися у вигляді помірної і легкої вірілізації (некласичний варіант захворювання).

Назва гена	інтерпретація результатів
	Назва мутації	Мутація виявлена ​​в гомозиготному стані	Мутація виявлена ​​в гетерозиготному стані
CYP21	Злитий ген CYP21P / CYP21	наявність
	Мутація P30L першого екзона	наявність
	порушення сплайсингу    2 інтрона	наявність	Якщо виявлена ​​одна ця мутація, то можливі прояви незначною вірілізації, безпліддя, невиношування, як при некласичної формі ВДКН
	делеция    3 екзона	наявністьризику розвитку ВДКН, сольтеряющая або проста вирильная форма	Якщо виявлена ​​одна ця мутація, то можливі прояви незначною вірілізації, безпліддя, невиношування, як при некласичної формі ВДКН
	Мутація I172N 4 екзонів	наявністьризику розвитку ВДКН, проста вирильная форма	Якщо виявлена ​​одна ця мутація, то можливі прояви незначною вірілізації, безпліддя, невиношування, як при некласичної формі ВДКН
	кластер мутацій    6 екзона	наявністьризику розвитку ВДКН, сольтеряющая форма	Якщо виявлена ​​одна ця мутація, то можливі прояви незначною вірілізації, безпліддя, невиношування, як при некласичної формі ВДКН
	Мутація V281L 7 екзона	наявністьризику розвитку ВДКН, некласична форма	Якщо виявлена ​​одна ця мутація, то можливо відсутність клінічних проявів або слабко виражені прояви
	Мутація Q318 * 8 екзонів	наявністьризику розвитку ВДКН, сольтеряющая або проста вирильная форма	Якщо виявлена ​​одна ця мутація, то можливі прояви незначною вірілізації, безпліддя, невиношування, як при некласичної формі ВДКН
	мутація R356W    8 екзонів	наявністьризику розвитку ВДКН, сольтеряющая або проста вирильная форма	Якщо виявлена ​​одна ця мутація, то можливі прояви незначною вірілізації, безпліддя, невиношування, як при некласичної формі ВДКН
	Мутація P453S 10 екзона	наявністьризику розвитку ВДКН, некласична форма	Якщо виявлена ​​одна ця мутація, то можливо відсутність клінічних проявів або слабко виражені прояви
	відсутністьмутацій гена CYP21	норма
гомозиготноестан мутації - коли кожна з двох гомологічних хромосом несе дану мутацію. Це вкрай рідкісні випадки. гетерозиготнестан мутації - коли одна гомологичная хромосома несе ген з мутацією, а інша - нормальний, незмінений ген. Найчастіше мутації виявляють саме в гетерозиготному стані. Дві і більше мутації можуть перебувати як в одній хромосомі, так і в різних гомологічних хромосомах. Мутації, що знаходяться в одній хромосомі (цис-положення), пошкоджують тільки одну копію гена, і інтерпретація результату така ж, як для гетерозиготного стану з однією мутацією.    Мутації, що знаходяться в різних хромосомах (транс-положення), ушкоджують обидві копії гена, що є причиною розвитку захворювання ВДКН. При наявності двох і більше різних мутацій захворювання протікає по фенотипу більш «легкої» мутації в гомозиготному стані (відповідно до форми захворювання по тяжкості перебігу: сольтеряющая - важка, проста вирильная - середня, некласична - легка).    Ступінь клінічних проявів може значно варіювати в залежності від сполучень мутацій в генотипі.    Для трактування результату дуже важливо зіставити отримані дані з клінічними проявами.

3. Генетичні чинники чоловічого безпліддя

Порушення сперматогенезу можуть бути генетично зумовленими. У 10-15% випадків азооспермии аномалії сперматозоїдів обумовлені випаданням (делецией) спеціальних ділянок Y (чоловічий) хромосоми. Найбільш частою генетичною причиною чоловічого безпліддя є мутації в локусі AZF Y-хромосоми (AZF - фактор азооспермії). Локус AZF містить три субрегіону - AZFa, AZFb, AZFc, контролюючих сперматогенез, причому кожен з них відповідальний за різні стадії цього процесу. У пацієнтів з мікроделеції цих локусів виявлено порушення сперматогенезу на різних стадіях, залежно від втрати певної ділянки AZF. Наслідком порушення в кожному із зазначених регіонів є азооспермія або олигозооспермия тяжкого ступеня.

Для лікування азооспермії, пов'язаної з гормональними порушеннями, пияцтвом, курінням, опроміненням і т.д. показані одні методи лікування, а при генетично обумовленої азооспермії - зовсім інші. Виявлення генетичних порушень у пацієнтів дозволяє уникнути неадекватного в таких випадках гормонального і хірургічного лікування. Рекомендовано проводити дослідження AZF-локусів у всіх безплідних чоловіків при концентрації сперматозоїдів менше 5 млн / мл і при азооспермії.

Ступінь порушення сперматогенезу залежить від положення і розміру делеций, тому відсутність або наявність делецій має прогностичне значення при лікуванні безпліддя методами допоміжної репродуктивної технології (ДРТ). Один з таких методів - екстракорпоральне запліднення із застосуванням ін'єкції єдиного сперматозоїда в яйцеклітину (ІКСІ).

Інформація про наявність делецій корисна для медико-генетичного консультування пацієнтів при плануванні сім'ї, оскільки при використанні ІКСІ відомі випадки передачі мікроделецій Y-хромосоми від батька до дитини чоловічої статі. Тому подружнім парам, де у батьків виявлені делеції AZF-локусів, необхідно проводити Попередімплантаційна діагностику з метою перенесення ембріонів жіночої статі.

Для діагностики генетичних причин чоловічого безпліддя в Лабораторії «ЛАГІС» розроблена ПЛР-тест-система, що виявляє генетичні маркери розвитку азооспермії і олигозооспермии в трьох субрегіонах локусу AZF. Це делеции генів, відповідальних за сперматогенез. Методом ПЛР досліджується цілісність локусу AZF. При делетірованіі хоча б одного субрегіону локусу AZF розвивається патозооспермия і обумовлене нею безпліддя.

локуси AZF а, в, з  регіону довгого плеча Y-хромосоми, мікроделеції	делеция локусу AZF а	наявність
	делеция локусу AZF в	наявністьгенетичного маркера розвитку азооспермії і олигозооспермии
	делеция локусу AZF з	наявністьгенетичного маркера розвитку азооспермії і олигозооспермии
	Відсутність делеций локусів AZF а, в, з	відсутністьгенетичного маркера розвитку азооспермії і олигозооспермии

Дослідження доцільно проводити в наступних випадках:

• Первинне безпліддя;
• Ідіопатична патозооспермия (зниження кількості сперматозоїдів у чоловіків при відсутності видимих ​​причин порушення сперматогенезу);
• Необструктивна азооспермия (відсутність сперматозоїдів в еякуляті);
• Олігозооспермія тяжкого ступеня (кількість сперматозоїдів в еякуляті 5 млн / мл і менше);
• Наявність незрілих статевих клітин (НПК) в еякуляті;
• Генетичне обстеження чоловіків перед проведенням ЕКО з використанням сперматозоїдів, отриманих від них;
• Виявлення прихованої ХХ-інверсії статі (синдром де ля Шапелль).

1. Е.Н. Андрєєва, Т.В. Семичева, А.Ф. Весніна, С.А. Прокоф'єв, О.Н. Іванова, Е.А. Карпова, М.Ю. Кирилов, І.І. Дідів, «Молекулярно-генетичні аспекти патогенезу СПКЯ», Ж. Проблеми репродукції, №6, 2007 рік.
2. Е.Н. Андрєєва, А.Ф. Весніна, Т.В. Семичева, Е.А. Карпова, І.І. Дідів, О.В. Чорний, «Особливості клінічних проявів СПКЯ у хворих з поліморфізмом в гені інсуліну INS VNTP», Ж. Проблеми репродукції, №1, 2008 рік.
3. А.Ф. Весніна, Е.Н. Андрєєва, Т.В. Семичева, «Особливості вуглеводного обміну і чутливості до інсуліну у хворих при генотипических відмінності по поліморфізму», збірник « Репродуктивне здоров'я  сім'ї: матеріали II-ого міжнародного конгресу з репродуктивної медицини », Москва, 2008, Курортні відомості, №2, 2008 рік.