Nafas olish uchun glyukokortikoidlar. Inhaler glyukokortikosteroidlarning farmakokinetikasi. Yuqori qishloq yo'llarining tirnash xususiyati

Professor O.M. Tsoy
I.M nomidagi MMA. Sechenov

Bronxial astma (BA), kasallikning og'irligidan qat'i nazar, eozinofil tabiatdagi respirator kasalliklarning surunkali yallig'lanish kasalligi deb hisoblanadi. Shu sababli, astmani davolashda milliy va xalqaro yordamda qilingan asosiy o'zgarishlardan biri bu inhaler glyukokortikosteroidlar (IGCS) birinchi qatorning xususiyatlari va ularning ahamiyatsiz turg'unligini tavsiya qilish nuqtai nazaridan. ICS eng samarali yallig'lanishga qarshi dorilar sifatida tan olingan, ular astma bilan kurashishga yordam beradi. Shifokorning arsenalidagi epizodik yallig'lanishga qarshi terapiya uchun prote yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega bo'lgan boshqa dorilar guruhlarini o'z ichiga oladi: natriy nekromil, kromoglik kislota, uzoq vaqt davomida teofillin preparatlari, faol b2-antagonistlari (formoterol, salmeterol), leykotrien antagonistlari. Bu shifokorlarga kasallikning tabiati, yoshi, tarixi, ma'lum bir bemordagi kasallikning og'irligi, klinik zo'ravonlik belgilari, o'pka funktsional testlari ko'rsatkichlari, ilg'or terapiya samaradorligi va bilimlarga qarab individual farmakoterapiya uchun anti-astmatik dorilarni tanlash imkonini beradi. fizik-kimyoviy, farmakokinetik va boshqa dorilarning kuchi.

GINA nashr etilgandan so'ng, juda nozik ma'lumotlar paydo bo'la boshladi va hujjatning ayrim qoidalarini ko'rib chiqishni talab qiladi. Milliy yurak, o'pka va qon instituti (AQSh) mutaxassislari guruhining "Astma diagnostikasi va davolash bo'yicha tavsiyalar" (EPR-2) tayyorlanishi va nashr etilishi natijasida. Zokrema, "yallig'lanishga qarshi dorilar" atamasi "doimiy astma nazoratiga erishish va qo'llab-quvvatlash uchun ishlatiladigan giyohvand moddalarni nazorat qilish vositalari" bilan almashtiriladi. Buning sabablaridan biri FDA ostida aniq yorliqning yo'qligi bo'lishi mumkin, bu astma terapiyasining "oltin standarti" ni anglatadi. Bronxodilatatorlar va qisqa ta'sir etuvchi b2-agonistlar etishmovchiligi mavjud bo'lsa-da, ular "o'tkir simptomlar va tiqilishi bartaraf etish uchun shved qo'shimchalari" deb ataladi.

Shunday qilib, astmani davolash uchun dori-darmonlar 2 guruhga bo'linadi: og'ir nazorat uchun preparatlar va bronxial obstruktsiyaning o'tkir belgilarini bartaraf etish uchun preparatlar. Birinchi yordam usuli yordamida astmani davolash kasallikni engib o'tishga va bemorlarning hayot sifatini yaxshilashga yordam beradi, bu esa ICS bilan qo'shimcha davolash yordamida kasallik belgilarini etarli darajada nazorat qilish orqali erishiladi.

ICSni 2-bosqichdan boshlab to'xtatish tavsiya etiladi (astmaning og'irligi engil va undan yuqori) va GINA tavsiyasiga ko'ra, ICSning birinchi dozasi yuqori bo'lishi mumkin va barqarorlashganda kuniga 800 mkg dan oshadi. erishilgan bo'lsa, men dozani minimal samarali, past dozaga asta-sekin kamaytiraman (jadval.

Og'ir yoki og'ir astma bilan og'rigan bemorlarda, agar kerak bo'lsa, ICS dozasini oshirish va kuniga 2 mg dan oshib ketishi mumkin yoki davolash uzoq ta'sir qiluvchi b2-agonistlar - salmeterol, formoterol yoki uzoq muddatli teofillin preparatlari bilan to'ldirilishi mumkin. Misol tariqasida, budesonid (FACET) bilan ko'p markazli tadqiqot natijalarini keltirishimiz mumkin, bu shuni ko'rsatdiki, shira holatlarida, surunkali astma bilan og'rigan bemorlarda ICSning past dozalarini qo'llash ta'sir qilishda afzalliklarga ega, shu jumladan. kasallikning chastotasini o'zgartirish, budesonid dozasini oshirishga ehtiyot bo'ldi, ammo astma belgilari saqlanib qolganda va o'pka funktsiyasi ko'rsatkichlari suboptimal bo'lganda, budesonid dozasini (800 mkg / dozagacha) formoterol bilan birgalikda oshirish samaraliroq bo'ldi. .

da teng baholash IGCSning erta tan olinishi natijalari Kasallik boshlanganidan keyin 2 kundan kechiktirmasdan yoki qisqa muddatli kasallik tarixi bo'lgan bemorlarda, budesonid bilan 1 marta davolanishdan so'ng, tashqi nafas yo'llarining (EDF) funktsiyalarini yaxshilash va nazorat qilishda ustunlik aniqlandi. astma belgilari, guruh bilan bog'liq, shuning uchun davolash astma muhim tarixi bilan kasallik yoki kasallik 5 yil tugaganidan keyin boshlandi. Leykotrien antagonistlari mavjud emasligi sababli, ular ICSga muqobil sifatida engil persistent astma bilan og'rigan bemorlarga tavsiya etiladi.

Trivale Likuvannya IGKS Bu o'pkaning faoliyatini yaxshilaydi yoki normallantiradi, kunlik suyuqlikning eng yuqori darajasini va tizimli glyukokortikosteroidlarga (GCS) bo'lgan ehtiyojni, hatto ularni almashtirgunga qadar o'zgartiradi. Bundan tashqari, dori-darmonlarni uzoq muddat qo'llash bilan antigen bilan qo'zg'atilgan bronxospazm va qaytarilmas nafas olish obstruktsiyasining rivojlanishining oldini oladi va bemorlarning tiqilishi, kasalxonaga yotqizish va o'lim holatlari kamayadi.

Klinik amaliyotda ICSning samaradorligi va xavfsizligi terapevtik indeksning qiymati bilan belgilanadi , Klinik (tegishli) ta'sirlarning jiddiyligi va tizimli (tegishli bo'lmagan) ta'sirlar (EMAS) yoki Yovvoyi yo'llarga nisbatan ularning selektivligi . IGCS ning asosiy ta'siriga nafas olish tizimidagi glyukokortikoid retseptorlari (GCR) ga dori vositalarining mahalliy infuzioni orqali erishiladi va kiruvchi nojo'ya ta'sirlar dorilarni tananing butun GCRga tizimli qo'llash natijasidir. Bundan tashqari, yuqori terapevtik indeks bilan, ko'proq terapevtik foyda/xavf bor.

IGKS ning yallig'lanishga qarshi ta'siri

Yallig'lanish to'qimalariga va ularning vositachilariga, shu jumladan sitokinlarni (interleykinlar), yallig'lanishga qarshi vositachilarni ishlab chiqarish va ularning maqsadli parvozlar bilan o'zaro ta'sirida ICS ning inhibitiv ta'siriga bog'lanishning yallig'lanishga qarshi ta'siri.

ICS yallig'lanishning barcha bosqichlarida, tabiatidan qat'i nazar, qo'llaniladi, bunda asosiy maqsad nafas olish yo'llarining epitelial hujayralari bo'lishi mumkin. IGCS to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita maqsadli genlarning transkripsiyasini tartibga soladi. Ular yallig'lanishga qarshi oqsillar (lipokortin-1) sintezini oshiradi yoki yallig'lanishga qarshi sitokinlar sintezini kamaytiradi - interleykinlar (IL-1, IL-6 va IL-8), o'simta nekrozi omili (TNF-a), granulotsit-makrofag koloniyalarini ogohlantiruvchi. th omil (GM/CSF) ta in. .

ICS T-klitorlar sonini o'zgartirish orqali hujayra immunitetini samarali ravishda o'zgartiradi va shu bilan B-klitorlar tomonidan antikor ishlab chiqarishni o'zgartirmasdan, yuqori turdagi yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarini bostiradi. ICS apoptozni oshiradi va IL-5 ni inhibe qilish orqali eozinofillar sonini kamaytiradi. Bronxial astma bilan og'rigan bemorlarni davolash bilan ICS shilliq qavatlardagi to'qimalar hujayralari sonini sezilarli darajada kamaytiradi. ICS ateşleme oqsili genlarining transkripsiyasini pasaytiradi, shu jumladan sikloksigenaza-2 va prostaglandin A2, shuningdek endotelin, hujayra membranalari, lizosoma membranalari barqarorlashishiga va tomirlar o'tkazuvchanligining o'zgarishiga olib keladi.

GCS induksiyalanuvchi azot oksidi sintaza (iNOS) ifodasini bostiradi. ICS bronxial giperaktivlikni kamaytiradi. ICS b2-adrenergik retseptorlari (b2-AR) funktsiyasini yangi b2-ARlarni sintez qilish va ularning sezgirligini oshirish orqali kamaytiradi. Shuning uchun ICS b2-agonistlar potentsialiga ega: bronxodilatatsiya, xavfli hujayralar mediatorlarini inhibe qilish va xolinergik vositachilar. asab tizimi, Mukosiliar klirensning oshishi bilan epiteliya hujayralarini rag'batlantirish.

IGKSga boring flunisolid , triamsinolon asetonid (TAA), beklometazon dipropionat (BDP) va kundalik avlod dorilar: budesonid і flutikazon propionat (FP). O'lchovli dozali aerozolli inhalerlardan hidlar chiqariladi; ulardan foydalanish uchun standart inhalerlar bilan quruq kukun: turbuhaler, siklohaler va boshqalar, shuningdek, boshqa nebulizerlar bilan ishlatish uchun boshqa komponentlar yoki suspenziyalar.

ICS tizimli kortikosteroidlardan asosan farmakokinetik ta'sirlari bilan farq qiladi: lipofillik, inaktivatsiyaning suyuqligi, qon plazmasidan qisqa muddatli chiqarilish (T1/2). Nafas olishda turg'unlik nafas olish tizimida yuqori konsentratsiyali dori vositalarini hosil qiladi, bu mahalliy (og'riqli) yallig'lanishga qarshi ta'sirning maksimal ifodasini va tizimli (asosiy bo'lmagan) ta'sirlarning minimal namoyon bo'lishini ta'minlaydi.

IGCS ning yallig'lanishga qarshi (mezik) faolligi quyidagi ta'sirlar bilan belgilanadi: lipofillik, preparatning to'qimalarga so'rilish qobiliyati; o'ziga xos bo'lmagan (retseptor EMAS) to'qimalarning sporidligi va GCR ga sporidligi, jigarda birlamchi inaktivatsiya va maqsadli hujayralar bilan trivalistik bog'lanishga teng.

Farmakokinetika

Aerozollar yoki quruq kukun shaklida etkazib beriladigan IGCS miqdori nafaqat GCS ning nominal dozasi, balki inhalerning xususiyatlari ham bo'ladi: suvli moddalarni etkazib berish uchun mo'ljallangan inhaler turi, hiy kukuni. (jadvalga qarang.

1), xloroflorokarbonli propellant (Freon) yoki uning tarkibi (Freonsiz inhalerlar) mavjudligi, vikorizatsiyalangan spacerdan foydalanish, shuningdek, inhalatsiya texnikasi kasal. Kattalarning 30% va bolalarning 70-90% nafas olish manevri bilan kanistrdagi bosimni sinxronlashtirish muammosi tufayli o'lchangan dozali aerozol inhalerlaridan foydalanishda qiyinchiliklarga duch kelishadi. Kambag'al texnologiya dozani dorivor yo'nalishlarda etkazib berishga ta'sir qiladi va terapevtik indeks qiymatiga ta'sir qiladi, preparatning bioavailability va natijada preparatning selektivligini o'zgartiradi. Bundan tashqari, davolanishga qoniqarsiz javob berishga olib keladigan yomon texnika. Inhalerlarni qo'llashda qiyinchiliklarga duch kelgan bemorlar, preparatning engillik bermasligini tushunadilar va turg'unlikni to'xtatadilar. Shuning uchun ICS terapiyasi paytida inhalatsiya texnikasini doimiy nazorat qilish va bemorlarni davolashni amalga oshirish kerak.

IGCS skolio-ichak trakti va nafas olish yo'llarining kliniform membranalaridan tez so'riladi. Bemor tomonidan yuborilgan inhalatsiya dozasining atigi 10-20% orofaringeal sohada to'planadi, so'riladi va so'rilganidan keyin jigar qon oqimiga so'riladi, bu erda katta qismi (~ 80%) inaktivlanadi, keyin IG CS o'tadi. jigar orqali o'tishning asosiy ta'siri. Tizimli qon oqimida hid faol bo'lmagan metabolitlar ko'rinishida (beklometazon 17-monopropionat (17-BMP) tufayli - BDP ning faol metaboliti) va kam miqdorda (23% TAA dan 1% dan kam FP gacha) - ichakda. o'zgarmagan dori ko'rinishi y). Shu tarzda, tizimli ravishda og'iz orqali bioavailability(Qichqiriq) IGCS ham pastroq, FP uchun 0 ga tushadi.

Boshqa tomondan, nafas olish tizimida qabul qilingan nominal dozaning taxminan 20% tez so'riladi va tizimli qon oqimiga kiradi va inhalatsiyani tashkil qiladi, Legenevaning biologik mavjudligi Legenevadan keyin tizimli ravishda berilishi mumkin (A legeneva), ayniqsa ICSning yuqori dozalari qo'llanilganda. Amaldagi inhalerning turi katta ahamiyatga ega, chunki quruq budesonid kukuni turbuhaler orqali nafas olayotganda, preparatning dozasi 2 baravar ko'paydi va dozalangan aerozollarning inhalatsiyasiga ko'proq teng edi. o'rnatiladi. (1-jadval).

Bundan tashqari, BDP ning o'lchangan dozali aerozollarining bioavailability doimiy monitoringi bilan, freon(F-BDP) yoki usiz (BF-BDP), preparatni freonsiz qo'llashda tizimli og'iz orqali so'rilishdan meskalning so'rilishining sezilarli ustunligi aniqlandi: "Legenev / og'iz fraktsiyasi" bioavailability nisbati 0,92 (BF-BDP) ni tashkil etdi. 0,27 (F-BDP).

Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, aybdorning ekvivalent turi uchun BF-BDP va past F-BDP dozalari talab qilinadi.

Periferik nafas olish yo'llarida preparatni etkazib berish darajasi o'lchangan aerozollarni nafas olayotganda oshadi. spacer orqali katta hajmli (0,75 l). ICS ning o'pkadan so'rilishi 0,3 mikrondan kam bo'lgan zarrachalar alveolalarda to'planib, o'pka qon oqimiga so'riladi. O'pka ichidagi dixotomiyalar ostida preparatning yuqori dozasi tizimli og'iz orqali qabul qilinadi bioavailability past bo'lishi mumkin bo'lgan ko'proq selektiv ICS uchun qisqaroq terapevtik indeksga olib keladi (masalan, flutikazon va budesonid tizimli bo'lishi mumkin, mavjudligi legenning so'rilish darajasi uchun muhimdir. BDP asosi, lekin tizimli bioavailability muhim ichak so'rilishi hisoblanadi).

Nol og'iz orqali bioavailability (flutikazon) bo'lgan ICS uchun qurilmaning tabiati va bemorni inhalatsiya qilish texnikasi faqat davolash samaradorligini anglatadi va terapevtik indeksga ta'sir qilmaydi.

Boshqa tomondan, legen fraktsiyasining (L) yakuniy tizimli bioavailability (C) ga kengayishi bir xil ICS uchun inhalatsiya moslamasining samaradorligini tenglashtirish uchun xizmat qilishi mumkin. Ideal nisbat L/S \u003d 1,0, ya'ni butun preparat o'pkadan so'riladi.

birodarlar bilan ovora(Vd) IGCS preparatning asosiy to'qimalarda tarqalish darajasini ko'rsatadi, shuning uchun katta Vd preparatning ko'p qismi periferik to'qimalarda taqsimlanganligini ko'rsatadi, lekin u IGCS ning yuqori tizimli farmakologik faolligining ko'rsatkichi bo'lib xizmat qila olmaydi, shuning uchun qanday qilib miqdorida qoladi dori erkin fraktsiyasi , GKR bilan munosabatlarga kirishish. Ko'rinishlarning eng yuqori Vd AFda (12,1 l / kg) bo'lgan (2-jadval), bu AFning yuqori lipofilligini ko'rsatishi mumkin.

Lipofillik Bu selektivlikning namoyon bo'lishi va preparatning to'qimalarda so'rilishi uchun asosiy komponent hisoblanadi, chunki u nafas olish chiqindilarida ICS to'planishini o'zlashtiradi, ularning to'qimalardan chiqarilishini oshiradi, sporidlikni oshiradi va GKR bilan aloqani mustahkamlaydi. Yuqori profilli inhalatsiyalangan kortikosteroidlar (FP, budesonid va BDP) nafas olish yo'llaridan tezroq va kamroq shishiradi va nafas yo'llarining to'qimalariga so'rilishi inhalatsiyalanmagan kortikosteroidlarga nisbatan ko'proq - gidrokortizon va deksametazon, inhalatsiya, boshqalarning qoniqarsiz antiastmatik faolligi va selektivligini tushuntirishi mumkin.

Shu bilan birga, trivalis, pastki AF va BDP oyoq to'qimalarida kamroq lipofil budesonid chiqariladi.

Buning sababi budesonidning esterifikatsiyasi va budesonidning yog 'kislotalari bilan konjugatlarining mavjudligi, ular hujayra ichida legen to'qimalarida, nafas olish yo'llari va jigar mikrosomalarida joylashgan. Konjugatlarning lipofilligi o'nlab marta buzilmagan budesonidning lipofilligidan oshadi (2-jadvalga qarang), bu uning diareyali moddalar to'qimalarida mavjudligining ahamiyatsizligini tushuntiradi. Nafas olish yo'llari va oyoqlarda budesonidning konjugatsiya jarayoni tezdir. Budesonid konjugatlari hatto GCRga nisbatan past ta'sirga ega bo'lishi mumkin va ular faol emas. Konjugatsiyalangan budesonid hujayra ichidagi lipazlar tomonidan gidrolizlanadi, asta-sekin farmakologik faol budesonidni chiqaradi, bu preparatning glyukokortikoid faolligini uzaytirishi mumkin. Lipofillikning eng katta darajasi FPda, shuningdek, BDP, budesonid va TAA va flunisolid va suvni kamaytiradigan dorilarda namoyon bo'ladi.

GCS retseptorlari bilan bog'lanadi va GCS + GCR kompleksini tasdiqlash ICS ning yakuniy farmakologik va terapevtik ta'sirining namoyon bo'lishiga olib kelishi kerak. Budesonidning GKR bilan bog'lanishi AF bilan solishtirganda ko'proq va deksametazon bilan kamroq bo'ladi. Biroq, 4 yildan so'ng, budesonid va AF o'rtasida GCR bilan bog'liq bo'lgan umumiy fraktsiyada farq yo'q edi, deksametazonda esa AF va budesonidning bog'langan fraktsiyasining 1/3 qismidan kam bo'ldi.

Retseptorning budesonid + GCR kompleksidan ajralishi ko'pincha AF holatlarida kuzatiladi. Budesonid + GCR kompleksining sinov muddati in vitro faqat 5-6 yil, AF uchun 10 yil va 17-BMP uchun 8 yilga teng, deksametazon bilan birlashganda oqsil yanada barqaror. Bundan ko'rinib turibdiki, budesonid, FP va BDP o'rtasidagi myskal to'qimalar ligamentidagi harakatlar retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilish bilan emas, balki eng muhimi, GCS ning hujayra va subhujayra membranalari bilan o'ziga xos bo'lmagan bog'lanish bosqichidagi harakatlar bilan belgilanadi. lipofillik bilan bevosita bog'liq.

IGSS yaqinlashmoqda Shvidky tozalash(CL), uning qiymati taxminan jigar qon oqimining qiymati bilan bir xil va tizimli HE ning minimal namoyon bo'lishining sabablaridan biri hisoblanadi. Boshqa tomondan, tezkor tozalash ICS uchun yuqori terapevtik indeksni ta'minlaydi. Jigar qon oqimining suyuqligidan ustun bo'lgan eng yuqori suyuqlik klirensi BDP (3,8 l / soat yoki 230 l / soat) da kuzatiladi (2-jadvalga qarang), bu BDP ning jigardan tashqari metabolizmi mavjudligini ko'rsatadi (faol metabolizm yaratilgan). o'pkada t 17- BMP).

Yangilanish muddati (T1/2) qon plazmasidan tarqalishi va tizimli klirensiga bog'liq bo'lib, preparatning soatiga konsentratsiyasining o'zgarishini ko'rsatadi.

T1/2 ICS qisqa davom etadi - 1,5 dan 2,8 yilgacha (TAA, flunisolid va budesonid) va undan qiyinroq - 17-BMP uchun 6,5 yil. T1/2 FP preparatni qo'llash usuliga qarab davomiyligi o'zgaradi: ichki qabul qilinganidan keyin u 7-8 yilga, periferik kameradan inhalatsiyadan keyin T1/2 10 yilgacha etadi. Boshqa ma'lumotlar, masalan, ichki administratsiyadan keyin qon plazmasidan T1/2 2,7 yilgacha, so'ngra periferik kameradan T1/2, uch fazali modelga ko'ra, o'rtacha 14,4 yilni tashkil etadi, so'ngra aniq bog'liq tez so'rilishi. preparatni o'pkadan (T1 / 2 2,0 soat) to'liq tizimli yo'q qilish bilan parallel ravishda. Qolganlari turg'unlikning trivalomasi holatida preparatning to'planishiga olib kelishi mumkin. Preparatni dispenser orqali kuniga 2 marta 1000 mkg dozada 7 kunlik qabul qilgandan so'ng, plazmadagi FP kontsentratsiyasi 1000 mkg bir martalik dozadan keyingi kontsentratsiyaga teng bo'lib, 1,7 marta oshdi. To'planish endogen kortizol sekretsiyasining progressiv bostirilishi bilan birga keldi (95% ga nisbatan 47%).

Samaradorlik va xavfsizlikni baholash

Astma bilan og'rigan bemorlarda ICS bo'yicha raqamli randomizatsiyalangan platsebo-nazoratli va dozaga teng tadqiqotlar ICS platsebosining barcha dozalari samaradorligi o'rtasida sezilarli va statistik jihatdan sezilarli farqlarni ko'rsatdi. Aksariyat hollarda sezilarli doza ta'siri aniqlandi. Biroq, tanlangan dozalarning klinik ta'sirining namoyon bo'lishi va dozaga javob egri chizig'i o'rtasida ishonchli farq yo'q. Astmada ICS samaradorligini o'rganish natijalari ko'pincha tan olinmaydigan hodisani aniqladi: dozaga javob egri chizig'i turli parametrlar uchun ortadi. Semptomlarning og'irligiga va nafas olish funktsiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatadigan ICS dozalari ko'rinadigan havodagi azot oksidi darajasini normallashtirish uchun zarur bo'lganlardan bo'linadi. O'tkir astmani nazorat qilish uchun zarur bo'lgan ICS dozasi barqaror astma simptomlarini nazorat qilish uchun zarur bo'lgan dozaga oshirilishi mumkin. Astma bilan og'rigan bemorda ICS ning dozasini o'zgartirish va ICSning farmakokinetik profilini yaxshilash zarurligini ta'kidlash muhimdir.

Vidomosti shodo IGCS ning tizimli salbiy ta'siri Ularning mohiyatidan tortib kasallar, ayniqsa bolalar uchun xavf tug'diradigan iboralargacha eng ekstremal xarakterga ega bo'lishi kerak. Bunday ta'sirdan oldin epiteliyning qizamiq funktsiyalarini bostirish, uning kist to'qimalarining metabolizmiga ta'siri, sintsitoz va terining ingichkalashi, kataraktlarning paydo bo'lishini ta'kidlash kerak.

Tizimli ta'sirlar muammosiga bag'ishlangan ko'plab nashrlar turli to'qimalarga xos belgilar va bo'g'inlar, bosh darajasi, 3 xil to'qimalarning markerlari darajasini kuzatish imkoniyati bilan bog'liq: supnar to'qimalar, kist to'qimalari qon yo'q. GCS ning tizimli bio-mavjudligining eng ko'p qo'llaniladigan va sezgir belgilari buyrak usti korteksining funktsiyasini va qondagi eozinofillar sonini bostirishdir. Yana bir muhim muammo - suyak to'qimalarining metabolizmiga ta'sir qiluvchi o'zgarishlar va osteoporoz rivojlanishi orqali sinish xavfi. GCS ning suyak almashinuviga muhim ta'sir osteoblastlar faolligining pasayishi hisoblanadi, bu qon plazmasidagi osteokalsin bilan solishtirish mumkin.

Shunday qilib, ICSni mahalliy qo'llash bilan, hid nafas yo'llarining to'qimalariga tezroq so'riladi, yuqori selektivlik ta'minlanadi, ayniqsa flutikazon propionat va budesonid uchun, yaxshi munosabatlar foyda / xavf va yuqori terapevtik indeks. giyohvand moddalar. ICS ni tanlashda, tegishli dozalash rejimini o'rnatishda va bronxial astma bilan og'rigan bemorlarni davolashda barcha ma'lumotlarni hisobga olish kerak.

adabiyot:

1. Bronxial astma. Global strategiya. Asosiy yo'nalishlar astmani davolash va oldini olishdir. Yurak, legion, qon va Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti milliy institutining keng qamrovli xabari. Rus tilidagi versiyasi akademik A.G. Chuchalina // Pulmonologiya. 1996 (qo‘shimchalar); 1-157.

2. Astma bo'yicha ta'lim va profilaktika milliy dasturi. Ekspertlar guruhining hisoboti № 2 / Astma diagnostikasi va davolash bo'yicha ko'rsatmalar. Us Dept 7-Sog'liqni saqlash va inson xizmatlari - NIH nashri №. 97-4051/.

3. Buist S. Astmada inhaler terapevtik aralashuvlar uchun dalillarni ishlab chiqish. // Eur Respir Rev. 1998 yil; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker va boshqalar. Sog'lom odamlarda inhaler flutikazon propionatning farmakokinetikasi va tizimli ta'siri. // Britaniya. J. Clin Pharmacol. 1997; 43: 155-61.

5. P.M. Ey Birn. Nafas olingan formoterol va budesonidning astma kuchayishini kamaytirishga ta'siri // Eur Rspir Rev. 1998 yil; 8 (55): 221-4.

6. Barns P.J., S. Pedersen, V.V. Busse. Inhaler kortikosteroidlarning samaradorligi va xavfsizligi. Yangi ishlanmalar. // Am J Respir Care Med. 1998 yil; 157 (3) 2-qism (Qo'shimchalar): S1-s53.

7. Tsoy O.M. Kundalik inhalatsiyalangan glyukokortikosteroidlarning farmakokinetik parametrlari. // Pulmonologiya. 1999; 2:73-9.

8. Xarrison L.I. Yangi CFCsiz BDP MDI dan beklometazon Dipropionat (BDP) ning kengaytirilgan topikal o'pka mavjudligi // Eur Respir J. 1998; 12 (28-ilova) 624. 79-80-yillar.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg va boshqalar. Budesonidning qaytariladigan yog 'kislotalari konjugasiyasi: havo yo'llari to'qimalarida lokal ravishda qo'llaniladigan steroidni uzoq vaqt ushlab turishning yangi mexanizmi. Dori vositalarining metabolizmi. 1998 yil; 26 (7): 623-30.

Glyukokortikoidlar adrenal korteks tomonidan sintez qilingan steroid gormonlardir. Tabiiy glyukokortikoidlar va ularning sintetik analoglari gipertiroidizm uchun tibbiyotda qo'llaniladi. Bundan tashqari, ayrim kasalliklarda yallig'lanishga qarshi, immunosupressiv, antiallergik, shokga qarshi va boshqa preparatlar qo'llaniladi.

Glyukokortikoidlarning shifobaxsh xususiyatlari (LZ) sifatida to'planishining boshlanishi 40-p.gacha amalga oshiriladi. XX asr. 30-yillarning oxirlarida. O'tgan asrda epiteliya po'stlog'ida steroid tabiatdagi gormonal birikmalar yaratilganligi ko'rsatildi. 1937 yilda nadirkovyx zalozovning qizamiqi 40-yillarda mineralokortikoid deoksikortikosteronni ko'rgan. - glyukokortikoidlar kortizon va gidrokortizon. Dorivor o'simlikda ularning yopishqoqligi ehtimoli tufayli gidrokortizon va kortizonning farmakologik ta'sirining keng doirasi. Nezabar ularning sintezini yaratdi.

Inson tanasida o'rnatiladigan asosiy va eng faol glyukokortikoid gidrokortizon (kortizol), boshqalari kamroq faol bo'lib, kortizon, kortikosteron, 11-deoksikortizol, 11-degidrokortikosteron bilan ifodalanadi.

Buyrak usti gormonlarini ishlab chiqarish markaziy asab tizimining nazorati ostida va gipofiz bezining faoliyati bilan chambarchas bog'liq. Gipofiz bezining adrenokortikotrop gormoni (ACTH, kortikotropin) adrenal korteksning fiziologik stimulyatoridir. Kortikotropin glyukokortikoidlarning chiqarilishi va chiqarilishini kuchaytiradi. Qolganlari, o'z navbatida, gipofiz beziga oqadi, kortikotropinning stimulyatsiyasini bostiradi va shu tariqa o'zgarib turadi, supraneural bezlarni qo'shimcha ravishda rag'batlantiradi (salbiy teskari aloqa tamoyiliga amal qilgan holda). Glyukokortikoidlarni (kortizon va uning analoglarini) tanaga uch marta kiritish buyrak usti bezlari po'stlog'ining atrofiyasini bostirishga, shuningdek, nafaqat ACTH, balki gonadotrop va qalqonsimon bezni ogohlantiruvchi Iza gormonlarini ham bostirishga olib kelishi mumkin.

Kortizon va gidrokortizon yasemin dorivor o'simliklarida eng ko'p ishlatiladigan tabiiy glyukokortikoidlar ekanligi aniqlandi. Biroq, kortizon boshqa glyukokortikoidlarga qaraganda tez-tez yon ta'sirga ega va bu vaqtda yanada samarali va xavfsiz dorilar paydo bo'lishi sababli turg'unlik paydo bo'lishi mumkin. Tibbiy amaliyotda tabiiy gidrokortizon yoki efir (gidrokortizon asetat va gidrokortizon hemisüksinat) qo'llaniladi.

Sintetik glyukokortikoidlarning butun majmuasi, jumladan ftorlanmagan (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) va ftorlangan (deksametazon, betametazon, triamsinolon, flumetazon va boshqalar) glyukokortikoidlar sintez qilingan. Ushbu dorilar, qoida tariqasida, faolroq, tabiiy glyukokortikoidlarni kamaytiradi va kichikroq dozalarda harakat qiladi. Sintetik steroidlarning ta'siri tabiiy kortikosteroidlarnikiga o'xshaydi, ammo ular turli xil glyukokortikoid va mineralokortikoid faolligiga ega bo'lishi mumkin. Ftorli birikmalar glyukokortikoid / yallig'lanishga qarshi va mineralokortikoid faolligi o'rtasidagi munosabatlarga ko'proq mos keladi. Shunday qilib, deksametazonga qarshi faollik (gidrokortizon bilan birgalikda) 30 barobar, betametazon - 25-40 marta, triamsinolon - 5 marta, suv-tuz almashinuviga minimal ta'sir qiladi. Ftorli preparatlar nafaqat yuqori samaradorlik bilan, balki mahalliy turg'unlik davrida past so'rilish bilan, balki tizimli nojo'ya ta'sirlarni rivojlanish ehtimoli kamligi bilan ham ajralib turadi.

Glyukokortikoidlarning molekulyar darajada ta'sir qilish mexanizmi noaniq bo'lib qolmoqda. Shuni ta'kidlash kerakki, glyukokortikoidlarning maqsadli hujayraga ta'siri birinchi navbatda gen transkripsiyasini tartibga solish bilan bog'liq. Glyukokortikoidlarning o'ziga xos hujayra ichidagi retseptorlari (alfa izoformi) bilan o'zaro ta'sirida vositachilik qiladi. Ushbu yadro retseptorlari DNK bilan bog'lanadi va ligandlarga sezgir transkripsiya regulyatorlari oilasi bilan bog'lanadi. Glyukokortikoid retseptorlari deyarli barcha hujayralarda mavjud. Turli hujayralarda esa retseptorlar soni har xil bo'lib, ular molekulyar og'irligi, gormonga yaqinligi va boshqa fizik-kimyoviy xususiyatlari bilan ham farqlanishi mumkin. Gormon mavjud bo'lganda, sitozolik oqsillar bo'lgan ichki hujayra retseptorlari faol emas va geterokomplekslarning bir qismini tashkil qiladi, ular shuningdek issiqlik zarbasi oqsillarini (issiqlik zarbasi oqsillari, Hsp90 va Hsp70), molekulyar og'irligi 56000 i bo'lgan immunofilinni o'z ichiga oladi. Issiqlik zarbasi oqsillari retseptorlarning gormonlarni bog'lash sohasining optimal konformatsiyasini saqlab turadi va gormon retseptorlarining yuqori sporidligini ta'minlaydi.

Hujayra bo'ylab membrana orqali o'tgandan so'ng, glyukokortikoidlar kompleksning faollashishiga olib keladigan retseptorlarga bog'lanadi. Oligomerik oqsil kompleksi dissotsiyalanganda issiqlik zarbasi oqsillari (Hsp90 va Hsp70) va immunofilin hosil bo'ladi. Natijada monomer shaklidagi kompleks tarkibiga kiruvchi retseptor oqsili dimerlana boshlaydi. Shundan so'ng, "glyukokortikoid + retseptorlari" komplekslari yadroga tashiladi va u erda ular steroid bilan bog'liq genning promotor bo'laklarida aralashtirilgan DNK fragmentlari bilan o'zaro ta'sir qiladi - bu. glyukokortikoid javob elementlari (GRE) va qo'shiq genlarini transkripsiya qilish jarayonini tartibga soladi (faollashtiradi yoki bostiradi) (genomik ta'sir). Bu m-RNKning chiqarilishini rag'batlantirish yoki bostirish va hujayra ta'sirida vositachilik qiluvchi turli xil tartibga soluvchi oqsillar va fermentlarning sintezini o'zgartirishdir.

Qolgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, GC retseptorlari GREga qo'shimcha ravishda turli xil transkripsiya omillari bilan o'zaro ta'sir qiladi, masalan, transkripsiya faollashtiruvchi oqsil (AP-1), yadroviy omil kappa B (NF-kB) va boshqalar. AP-1 va NF-kB yadro omillari immun tizimi va yallig'lanish jarayonlarida ishtirok etuvchi bir qancha genlarning, shu jumladan sitokinlar, adezyon molekulalari, proteinazlar va boshqalar uchun genlarning regulyatori ekanligi ko'rsatilgan.

Bundan tashqari, yaqinda NF-kB sitoplazmatik inhibitori - IkBa ning transkripsiya faollashuviga ta'sir qiluvchi glyukokortikoidlarning yana bir ta'sir mexanizmi topildi.

Biroq, glyukokortikoidlarning bir qator ta'siri (masalan, glyukokortikoidlar tomonidan ACTH sekretsiyasini inhibe qilish) hatto tez rivojlanadi va ularni gen ekspressiyasi bilan izohlab bo'lmaydi (ya'ni, glyukokortikoidlarning ekstragenomik ta'siri iv). Bunday ta'sirlar transkriptor bo'lmagan mexanizmlar yoki plazma membranasidagi ba'zi hujayralardagi glyukokortikoid retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilish orqali amalga oshirilishi mumkin. Shuni ham ta'kidlash kerakki, glyukokortikoidlarning ta'siri dozaga qarab turli darajada bo'lishi mumkin. Misol uchun, glyukokortikoidlarning past konsentratsiyasida (\u003e 10 -12 mol / l) genomik ta'sirlar paydo bo'ladi (ularning rivojlanishi uchun 30 daqiqadan ko'proq vaqt talab etiladi), yuqori konsentratsiyalarda - genomik bo'lmagan ta'sirlar.

Glyukokortikoidlar ta'sir qilmaydi, shuning uchun ular tananing ko'p qismlariga ta'sir qiladi.

Xushbo'y hid yallig'lanishga qarshi, desensibilizatsiya qiluvchi, allergiyaga qarshi va immunosupressiv ta'sirga ega, zarba va toksik ta'sirga ega bo'lishi mumkin.

Glyukokortikoidlarning yallig'lanishga qarshi ta'siri fosfolipaza A 2 faolligini bostirish kabi bir qator omillar bilan belgilanadi. Bu holda, glyukokortikoidlar bilvosita ta'sir qiladi: ular sintez lipokortinlarini (anneksinlarni) kodlaydigan genlarning ifodasini oshiradi, induktsiya qiladi. bu oqsillarni ishlab chiqarish, ulardan biri - lipomodulin - fosfolipaza A 2 faolligini bostiradi. Bu ferment araxidon kislotasining ajralishini bostirish va bir qator yallig'lanish vositachilari - prostaglandinlar, leykotrienlar, tromboksanlarni faollashtirishni galvanizatsiyalash uchun mo'ljallangan. omil va boshqalar. Bundan tashqari, glyukokortikoidlar COX-2 sintezini kodlovchi genning ifodasini o'zgartirib, prostaglandinlarning chiqarilishini yanada blokirovka qiladi.

Bundan tashqari, glyukokortikoidlar yallig'lanishda mikrosirkulyatsiyani rag'batlantiradi, kapillyarlarning vazokonstriksiyasini keltirib chiqaradi va to'qimalarning ekssudatsiyasini kamaytiradi. Glyukokortikoidlar hujayra membranalarini barqarorlashtiradi, shu jumladan. lizosomalarning membranalari, lizosomal fermentlarning chiqishiga to'sqinlik qiladi va shu bilan ularning yonish sohasidagi kontsentratsiyasini kamaytiradi.

Shunday qilib, glyukokortikoidlar yallig'lanishning alterativ va ekssudativ fazalariga oqib, yallig'lanish jarayonining kengayishini oldini oladi.

Yallig'lanish joyida monotsitlarning aylanishi va fibroblastlarning ko'payishining galvanizatsiyasi antiproliferativ ta'sirni ta'minlaydi. Glyukokortikoidlar mukopolisaxaridlar sekretsiyasini bostiradi va shu bilan revmatik yallig'lanish o'rtasida suv va plazma oqsillarini bog'laydi. Romatoid artritda kollagenaza faolligini, xaftaga va kistalarni tezda yo'q qilishni bostiradi.

Allergiyaga qarshi ta'sir allergiya vositachilarining sintezi va sekretsiyasining pasayishi, sensibilizatsiyalangan xavfli hujayralar va gistamin bazofillari va boshqa biologik vositalarning yuqori faol nutqi natijasida yuzaga keladigan galvanizatsiya, aylanib yuruvchi bazofillar sonining o'zgarishi, limfoid proliferatsiyasini bostirish natijasida rivojlanadi. va to'qima to'qimalari, T- va B-limfotsitlar sonining o'zgarishi, xavfli hujayralar , allergiya vositachilariga effektor hujayralarining sezgirligining pasayishi, anti-antikorlarni bostirish, tananing immun turidagi o'zgarishlar.

Glyukokortikoidlarning xarakterli xususiyati ularning immunosupressiv faolligidir. Sitostatiklardan farqli o'laroq, glyukokortikoidlarning immunosupressiv kuchi metastatik ta'sir bilan bog'liq emas, balki immun reaktsiyasining turli bosqichlarini bostirish natijasidir: miya omurilik suyuqligining Stobur hujayralari va B-limfotsitlarining galvanizatsiyasi, faollikni bostirish. T- va B-limfotsitlar, shuningdek, leykotsitlar va makrofaglardan villoz sitokinlarni (IL-1, IL-2, interferon-gamma) bostirish. Bundan tashqari, glyukokortikoidlar komplement tizimining tarkibiy qismlarining chiqarilishini kamaytiradi va parchalanishini oshiradi, immunoglobulinlarning Fc retseptorlarini bloklaydi, leykotsitlar va makrofaglarning funktsiyalarini bostiradi.

Glyukokortikoidlarning shokga qarshi va antitoksik ta'siri arterial bosimning yaxshilanishi (aylanib yuruvchi katekolaminlar miqdorini oshirish, adrenergik retseptorlarning katekolaminlarga sezgirligini oshirish va vazokonstriksiya orqali), ksenobiotiklar almashinuvida ishtirok etadigan jigar fermentlarining faollashishi bilan bog'liq.

Glyukokortikoidlar metabolizmning barcha turlariga ta'sir qiladi: uglevodlar, oqsillar, yog'lar va minerallar. Uglevod almashinuvi tomonida, bu ularning jigarda glyukoneogenezni rag'batlantirishi, qondagi glyukoza darajasini oshirishi (mumkin bo'lgan glikozuriya) va jigarda glikogenning to'planishini kamaytirishi bilan namoyon bo'ladi. Protein almashinuviga ta'siri, ayniqsa teri, go'sht va suyak to'qimalarida oqsillarning sintezi va tezlashtirilgan katabolizmida namoyon bo'ladi. Bu mushaklar kuchsizligi, teri va go'shtning atrofiyasi, yaralarning yallig'lanishining kuchayishi bilan namoyon bo'ladi. Ushbu muolajalar yog'larni ortiqcha ishlab chiqarishga qaratilgan: uchlari to'qimalarida lipolizni rag'batlantirish, to'plangan yog'larni yo'q qilish, ayniqsa tananing (oylik yuzi), elkama-kamar va qorin bo'shlig'ida.

Glyukokortikoidlar mineralokortikoid ta'siriga ega: kaliyning chiqarilishini rag'batlantirib, kaltsiy kanallarida reabsorbtsiyani oshirish uchun organizmda natriy va suvni ushlab turadi. Ushbu ta'sirlar tabiiy glyukokortikoidlar (kortizon, gidrokortizon), kamroq darajada - sintetik (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) uchun xarakterlidir. Fludrokortizonning mineralokortikoid faolligini bekor qiladi. Ftorli glyukokortikoidlar (triamsinolon, deksametazon, betametazon) deyarli har kuni mineralokortikoid faolligiga ega.

Glyukokortikoidlar kaltsiyning ichaklarga so'rilishini kamaytiradi, uning kistalardan chiqishini inhibe qiladi va kaltsiyning kaltsiy tomonidan chiqarilishiga yordam beradi, natijada gipokalsemiya, giperkaltsiuriya va glyukokortikoid osteoporozi rivojlanishi mumkin.

Glyukokortikoidlarning bir dozasini qabul qilgandan so'ng qonda o'zgarishlar yuz beradi: periferik qonda soatiga limfotsitlar, monositlar, eozinofillar, bazofillar sonining kamayishi, eritrotsitlar o'rniga siljish neytrofil leykotsitoz rivojlanishi bilan.

Qattiq turg'un bo'lganda, glyukokortikoidlar gipotalamus-gipofiz-yuqori tizimning funktsiyasini bostiradi.

Glyukokortikoidlar faolligi, farmakokinetik ko'rsatkichlari (so'rilish bosqichi, T 1/2 va in.), infuzion usullari bo'yicha tasniflanadi.

Tizimli glyukokortikoidlarni bir necha guruhlarga bo'lish mumkin.

Vaziyatga qarab, hidni quyidagilarga bo'lish mumkin:

Tabiiy (gidrokortizon, kortizon);

Sintetik (prednizolon, metilprednizolon, prednizolon, triamsinolon, deksametazon, betametazon).

Tizimli turg'unlik uchun glyukokortikoidlarning ta'siri samaradorligiga qarab, ularni uch guruhga bo'lish mumkin (qo'llarda - biologik (to'qimadan) etkazib berish muddati (T 1/2 biologik):

Qisqa muddatli glyukokortikoidlar (T 1/2 biol. - 8-12 yil): gidrokortizon, kortizon;

glyukokortikoidlar o'rtacha uchlik bolalar (T 1/2 biologik - 18-36 yosh): prednizolon, prednizon, metilprednizolon;

Glyukokortikoidlar trivalent (T 1/2 biol. - 36-54 yosh): triamsinolon, deksametazon, betametazon.

Glyukokortikoidlarning amal qilish muddati qo'llash yo'liga/joyiga, dozalash shaklining tabiatiga (masipredon prednizolonning suvda eruvchan shakli), kiritiladigan dozaga bog'liq. O'rta yoki tomir ichiga yuborilgandan so'ng, preparatning trivalentligi T 1/2 biol bo'lishi kerak, mushak ichiga yuborilganda - dorivor shaklning og'irligiga qarab va T 1/2 biol., Mahalliy in'ektsiyalardan keyin - og'irlik darajasiga qarab. preparatning Ikar shakli va o'ziga xos usuli / joyi.

O'rtada qabul qilinganda, glyukokortikoidlar skolio-ichak traktidan darhol so'riladi. Qonda Zmax 0,5-1,5 yildan keyin o'lchanadi. Glyukokortikoidlar qonda transkortin (kortikosteronni bog'laydigan alfa 1 globulin) va albumin bilan, tabiiy glyukokortikoidlar esa oqsillar bilan 90-97%, sintetiklar - 40-60% bog'laydi. Glyukokortikoidlar histohematik to'siqlar orqali osonlikcha kirib boradi, shu jumladan. qon-miya to'sig'i orqali, platsentadan o'tadi. Ftorli preparatlar (jumladan, deksametazon, betametazon, triamsinolon) gematogematik to'siqlardan osonroq o'tadi. Glyukokortikoidlar jigarda asosan nitrat kislota tomonidan chiqariladigan faol bo'lmagan metabolitlar (glyukuronidlar yoki sulfatlar) chiqishi bilan biotransformatsiyaga uchraydi. Tabiiy dorilar tezroq metabollanadi, kamroq sintetik va qisqaroq tiklanish davriga ega.

Kundalik glyukokortikoidlar klinik amaliyotda keng qo'llaniladigan moddalar guruhini ifodalaydi, shu jumladan. revmatologiya, pulmonologiya, endokrinologiya, dermatologiya, oftalmologiya, otorinolaringologiyada.

Glyukokortikoidlarni qo'llashning asosiy ko'rsatkichlari kollagenoz, revmatizm, revmatoid artrit, bronxial astma, o'tkir limfoblastik va miyeloid leykemiya, yuqumli mononuklyoz, ekzema va boshqa teri kasalliklari, har xil allergik kasalliklar. Atopik, otoimmün kasalliklarni davolash uchun glyukokortikoidlar asosiy patogenetik mexanizmlardan foydalanadi. Glyukokortikoidlar gemolitik anemiya, glomerulonefrit, o'tkir pankreatit, virusli gepatit va respirator kasalliklar (o'tkir bosqichdagi KOAH, o'tkir respirator distress sindromi va boshqalar) uchun ham qo'llanilishi mumkin. Protichok ta'siri bilan bog'liq holda, glyukokortikoidlar shokning oldini olish va davolash uchun buyuriladi (shikastdan keyingi, jarrohlik, toksik, anafilaktik, opik, kardiogen va boshqalar).

Glyukokortikoidlarning immunosupressiv ta'siri ularni organ va to'qimalarni transplantatsiya qilish paytida rad etish reaktsiyasini bostirish uchun, shuningdek, turli xil otoimmün kasalliklarda qo'llash imkonini beradi.

Glyukokortikoid terapiyasining asosiy printsipi minimal dozalarda maksimal terapevtik ta'sirga erishishdir. Dozalash rejimi qat'iy individual ravishda tanlanadi, aksariyat hollarda kasallikning tabiati, kasallik va davolanishga reaktsiyasi, pastki qovoq yoki tana vazniga bog'liq.

Agar glyukokortikoidlar qo'llanilsa, ularning ekvivalent dozalarini olish kerak: yallig'lanishga qarshi ta'siriga ko'ra, 5 mg prednizolon 25 mg kortizon, 20 mg gidrokortizon, 4 mg metilprednizolon, 4 mg tr Amsinolon, 0,75 mg deksamet, 0,75 mg deksamet bilan taqqoslanadi. mg betametazon.

Glyukokortikoid terapiyasining 3 turi mavjud: aralash, bostiruvchi, farmakodinamik.

yoğurma terapiyasi Glyukokortikoidlar gipertiroidizm etishmovchiligi uchun zarurdir. Ushbu turdagi terapiya bilan glyukokortikoidlarning fiziologik dozalari stressli vaziyatlarda qo'llaniladi (masalan, jarrohlik, travma, o'tkir kasallik) dozalari 2-5 baravar ortadi; Agar glyukokortikoidlarning endogen sekretsiyasining zarur bo'lgan sirkadiyalik ritmini tiklash zarur bo'lsa: 6-8 yoshda dozaning katta qismi (yoki hammasi) buyuriladi. Surunkali qizamiq etishmovchiligi (Addison kasalligi) bo'lsa, glyukokortikoidlar hayot davomida bloklanishi mumkin.

bostiruvchi terapiya glyukokortikoidlar adrenogenital sindromning oldini olish uchun ishlatiladi - bolalarda adrenal korteksning konjenital disfunktsiyasi. Bunday holda, glyukokortikoidlar gipofiz bezidan ACTH sekretsiyasini bostirish va epiteliydan androgenlar sekretsiyasini yanada kamaytirish uchun farmakologik (suprafiziologik) dozalarda qo'llaniladi. Dozaning ko'p qismi (2/3) kechasi buyuriladi, shuning uchun salbiy teskari printsipga ko'ra, ACTH cho'qqisining oldini oladi.

Farmakodinamik terapiya vikoryst ko'pincha ishlatiladi, shu jumladan. kontaktni tozalashda va allergiyaga chalinganlar kasal bo'lib qolishadi.

Siz farmakodinamik terapiyaning bir qancha turlarini ko'rishingiz mumkin: intensiv, cheklovchi, oldindan davolash.

Intensiv farmakodinamik terapiya: o'tkir, hayot uchun xavfli sharoitlarda turg'unlik qilish, katta dozalardan boshlab (5 mg / kg - dozagacha) glyukokortikoidlarni tomir ichiga yuborish; Bemor o'tkir kasallikdan (1-2 kun) tuzalgach, darhol glyukokortikoidlar qo'llaniladi.

Farmakodinamik terapiyani cheklash: homiladorlik paytida buyurilgan va surunkali jarayonlar, shu jumladan ateşleme (tizimli qizil qon qurti, tizimli skleroderma, revmatik polimialgiya, og'ir bronxial astma, gemolitik anemiya, o'tkir leykemiya va boshqalar). Terapiya davomiyligi odatda bir necha oydan oshadi, glyukokortikoidlar fiziologik (2-5 mg/kg/doza), sirkadiyalik ritmni tartibga soluvchi dozalarda qoladi.

Gipotalamus-gipofiz-supragnosal tizimga glyukokortikoidlarning bostiruvchi oqimini o'zgartirish uchun glyukokortikoidlarni intervalgacha yuborishning turli sxemalari qo'llaniladi:

- muqobil terapiya- qisqa / o'rta muddatli vikoristik glyukokortikoidlar (prednizolon, metilprednizolon), bir martalik, frantsuz (taxminan 8 yosh), teri 48 yosh;

- intervalgacha zanjir- glyukokortikoidlar qisqa kurslarda (3-4 kun) kurslar orasida 4 kunlik tanaffuslar bilan buyuriladi;

-puls terapiyasi- preparatning katta dozasini (1 g dan kam bo'lmagan) kiritishda shvidka - uzluksiz terapiya uchun. Pulse terapiyasi uchun tanlangan preparat metilprednizolondir (to'qimalarni olovda ishlatish osonroq va yon ta'sirga olib kelishi ehtimoli kamroq).

Farmakodinamik terapiya buyuriladi: davolash bilan turg'un bo'lib, surunkali haddan tashqari ta'sir qilish bilan kasal bo'lib qoladi; Glyukokortikoidlar har kuni buyuriladi, dozalari fiziologik (2,5-10 mg/doza) dan oshib ketadi, terapiya bir necha kun davomida belgilanadi, bu turdagi terapiyada glyukokortikoidlarni qo'llash to'liq amalga oshiriladi.

Deksametazon va betametazon trival terapiya uchun mos emas, ammo boshqa glyukokortikoidlarga o'xshash eng kuchli va eng og'ir holatlarda darhol reaktsiya va nojo'ya ta'sirlarning namoyon bo'lishi, shu jumladan. limfoid to'qimalarga va gipofiz bezining kortikotrop funktsiyasiga galmik ta'sir.

Shu bilan birga, terapiyaning bir turidan boshqasiga o'tish mumkin.

Glyukokortikoidlar markaziy, parenteral, intra- va periartikulyar, ingalyatsion, intranazal, retro- va parabulbar tarzda, ko'z tomchilari va quloq tomchilari shaklida, malham, krem, losonlar shaklida qo'llaniladi.

Masalan, revmatik kasalliklarda glyukokortikoidlar tizimli, mahalliy yoki mahalliy (intraartikulyar, periartikulyar, tashqi) terapiya uchun ishlatiladi. Bronxo-obstruktiv kasalliklarda inhaler glyukokortikoidlar ayniqsa muhimdir.

Glyukokortikoidlar ko'p hollarda samarali terapevtik vositalardir. Ammo shuni bilish kerakki, badbo'y hid bir qator yon ta'sirga olib kelishi mumkin, jumladan Kushing simptomlari majmuasi (tanadagi natriy va suvni ushlab turish). suvli ko'rinish shishish, kaliyning yo'qolishi, arterial bosimning siljishi), hujayrali diabetga qadar giperglikemiya (steroid diabet), to'qimalarni qayta tiklash jarayonlarining kuchayishi, o'tkir virusli kasallik vulkanis va o'n ikki barmoqli ichak, o'simlik yo'llari infektsiyasi, tan olinmagan infektsiyaning yorilishi, gemorragik pankreatit, infektsiyadan oldin tanani qo'llab-quvvatlashning pasayishi, tromboz xavfi bilan giperkoagulyatsiya, akne paydo bo'lishi, oylik ko'rinish, semirish, hayz davrining buzilishi va boshqalar. Glyukokortikoidlarni qabul qilishda kaltsiyning ko'payishi va osteoporoz kuzatiladi (glyukokortikoidlarni kuniga 7,5 mg dan ortiq dozalarda takroriy qo'llash bilan - prednizolonga ekvivalent - qo'llarning quvur qismlari osteoporozining rivojlanishi mumkin). Steroid osteoporozining oldini olish glyukokortikoidlarni qabul qilish paytidan boshlab kaltsiy va D vitamini preparatlari bilan amalga oshirilishi mumkin. Suyak-go'sht tizimidagi o'zgarishlarning eng katta ifodasi davolanishning dastlabki 6 oyida kuzatiladi. Eng xavfli asoratlardan biri bu kistalarning aseptik nekrozi bo'lib, bemorlarni uning rivojlanish ehtimoli haqida ogohlantirish kerak va "yangi" og'riqlar paydo bo'lganda, ayniqsa elka, son va tizza bo'g'imlarida, uni o'chirish kerak; aseptik kist nekrozi. Glyukokortikoidlar qondagi o'zgarishlarni keltirib chiqaradi: limfopeniya, monositopeniya, eozinopeniya, periferik qonda bazofillar sonining kamayishi, neytrofil leykotsitozning rivojlanishi, giperplaziya tirnoqlari. Asab va ruhiy kasalliklar ham mumkin: uyqusizlik, bezovtalik (ayrim hollarda psixoz rivojlanishi bilan), epileptiform tutilishlar, eyforiya.

Glyukokortikoidlarning qattiq turg'unligi bo'lsa, gormonlar biosintezini bostirish tufayli buyrak usti bezlari po'stlog'i funktsiyasi sezilarli darajada susayadi (atrofiya kiritilmaydi). Kortikotropinni glyukokortikoidlar bilan bir soatlik yuborish supraneural gangliyalarning atrofiyasini qaytaradi.

Glyukokortikoidlar keltirib chiqaradigan yon ta'sirlarning chastotasi va kuchi farq qilishi mumkin. Yon ta'siri, qoida tariqasida, ushbu kasalliklarning glyukokortikoid ta'siri ostida o'zini namoyon qiladi, ammo fiziologik me'yordan oshib ketadigan bosqichda. Dozani to'g'ri tanlash, zarur bo'lgan nojo'ya ta'sirlarning oldini olish va davolanish kursini doimiy nazorat qilish bilan yon ta'sirlarning rivojlanish chastotasini sezilarli darajada kamaytirish mumkin.

Glyukokortikoidlarni qabul qilish bilan bog'liq bo'lgan noxush ta'sirlarning oldini olish uchun, ayniqsa trival cho'milish bilan, bolalarning o'sish va rivojlanish dinamikasini diqqat bilan kuzatib boring, vaqti-vaqti bilan oftalmik ro'za tuting (glaukoma, katarakt va boshqalar uchun), gipotalamo-gipotalamus funktsiyasini muntazam ravishda kuzatib boring. gipofiz-buyrak usti tizimi, qon va bo'limda glyukoza o'rniga (ayniqsa, bachadon bo'yni qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda) arterial bosimni, EKGni, qonning elektrolitlar saqlanishini, skutulo-ichak trakti, xaftaga-mushak tizimini nazorat qilish, rivojlanishni nazorat qilish. yuqumli asoratlar í in.

Glyukokortikoidlar bilan davolashda kattaroq asoratlar davolanishga yaroqli bo'lib, LZ bilan davolashdan keyin yo'qoladi. Glyukokortikoidlarning munozarali bo'lmagan nojo'ya ta'sirlari orasida bolalarda o'sishning kechikishi (glyukokortikoidlar bilan 1,5 yildan ortiq davolanganda paydo bo'ladi), subkapsulyar katarakt (oilaviy nosti borligi bilan rivojlanadi), steroid diabet.

Glyukokortikoidlarni qabul qilishning keskin kamayishi jarayonning kuchayishiga olib kelishi mumkin - siydik sindromi, ayniqsa surunkali dori terapiyasi bilan. Shu munosabat bilan davolanish muqarrar ravishda dozani doimiy o'zgartirish bilan yakunlanadi. Soqchilik sindromining zo'ravonligi supra-neyral tomirlarning qizamiq funktsiyasini saqlab qolish bosqichida yotadi. Engil epizodlarda bosh og'rig'i sindromi tana haroratining ko'tarilishi, mushaklardagi og'riqlar, shishish va noqulaylik bilan namoyon bo'ladi. Jiddiy epizodlarda, ayniqsa og'ir stress bilan, Addison inqirozi rivojlanishi mumkin (bu qusish, kollaps va tutilishlar bilan birga keladi).

Glyukokortikoidlar faqat aniq ko'rsatmalarga ega va yaqin tibbiy nazorat ostida bo'lgan bemorlarda nojo'ya ta'sirlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Glyukokortikoidlarni qo'shimchalar sifatida ishlatishga qarshi ko'rsatmalar. G'ayrioddiy holatlarda glyukokortikoidlarni qisqa soatlik tizimli qo'llashning yagona kontrendikatsiyasi yuqori sezuvchanlikdir. Boshqa hollarda, rejalashtirilgan davolanish paytida, kontrendikatsiyalarni hisobga olish kerak.

Glyukokortikoidlarning terapevtik va toksik ta'siri jigar fermenti induktorlari tomonidan kamayadi va estrogenlar va yallig'lanishga qarshi vositalar tomonidan kuchaytiriladi. Digitalis glikozidlari, diuretiklar (kaliy etishmovchiligini keltirib chiqaradi), amfoterisin B, karbonat angidraz inhibitörleri aritmiya va gipokalemiya holatlarini oshiradi. Spirtli ichimliklar va NSAIDlar eroziv-virusli infektsiyalar yoki skolio-ichak traktida qon ketish xavfini oshiradi. Immunosupressantlar infektsiyani rivojlanish xavfini oshiradi. Glyukokortikoidlar diabetga qarshi vositalar va insulin, natriuretik va diuretik - sexoik, antikoagulyant va fibrinolitik - kumarin va ndandion, geparin, streptokinaza va urokinazga o'xshash gipoglikemik faolligini, vaktsinalarning faolligini (antibodies ishlab chiqarishni kamaytirish orqali) susaytiradi. qonda salitsilatlar, meksiletin konsentratsiyasi. Prednizolon va paratsetamol bilan qabul qilinganda, gepatotoksisite xavfi ortadi.

Epitelial korteks tomonidan kortikosteroidlar sekretsiyasini bostiradigan beshta dori mavjud. (kortikosteroidlar sintezi va ishlab chiqarilishining ingibitorlari): Mitotan, metirapon, aminoglutetimid, ketokonazol, trilostan. Aminoglutetimid, metirapon va ketokonazol biosintezda ishtirok etadigan gidroksilazani (sitoxrom P450 izoenzimi) inhibe qilish tufayli steroid gormonlar sintezini bostiradi. Uchta dori ham o'ziga xos xususiyatga ega, chunki ular turli xil gidroksilazalarda ishlaydi. Ushbu dorilar o'tkir adrenal etishmovchilikni keltirib chiqarishi mumkin, shuning uchun ularni qat'iy kichik dozalarda va bemorning gipotalamus-gipofiz-supratiroid tizimiga ehtiyotkorlik bilan e'tibor berish kerak.

Aminogluthetimide 20,22-desmolazlarni inhibe qiladi, steroidogenezning kobalt (cheklovchi) bosqichini - xolesterinni pregnenolonga aylantirishni katalizlaydi. Natijada, barcha steroid gormonlarini ishlab chiqarish buziladi. Bundan tashqari, aminogluthetimide 11-beta-gidroksilaza, shuningdek aromatazani inhibe qiladi. Aminoglutetimid kortizolning tartibga solinmagan suprasekretsiyasi, asabiy korteksning qizamiq shishishi yoki ACTH ning ektopik ishlab chiqarilishi tufayli Kushing sindromi bilan bog'liq. Ko'krak saratoni, ko'krak saratoni kabi gormonal konlarni davolashda aminoglutetimid aromataza vikoristani inhibe qilishi haqiqatdir.

Ketokonazol asosan antifungal agent sifatida ishlatiladi. Biroq, yuqori dozalarda vino steroidogenez jarayonida ishlab chiqarilgan bir qator P450 fermentlarini inhibe qiladi, shu jumladan. 17-alfa-gidroksilazalar, shuningdek, 20,22-desmolazlar shunday qilib, barcha to'qimalarda steroidogenezni bloklaydi. Hozirgi ma'lumotlarga asoslanib, ketokonazol Kushing kasalligida steroidogenezning eng samarali inhibitori hisoblanadi. Shu bilan birga, steroid gormonlarining ko'payishi bilan ketokonazolni qo'llash samaradorligi qo'shimcha tekshirishni talab qiladi.

Aminoglutetimid, ketokonazol va metirapon supernal giperplaziyani tashxislash va davolash uchun ishlatiladi.

Oldin glyukokortikoid retseptorlari antagonistlari Mifepriston joriy etilmoqda. Mifepriston progesteron retseptorlarining antagonistidir, yuqori dozalarda u glyukokortikoid retseptorlarini bloklaydi, gipotalamus-gipofiz-yuqori tizimni (salbiy qayta aloqa mexanizmi orqali) inhibe qiladi va sekretsiyaning ikkilamchi o'sishiga olib keladi, bu ACTH va kortizol.

Klinik glyukokortikoidlarni yo'qotishning eng muhim yo'nalishlaridan biri nafas yo'llarining turli qismlarining patologiyasidir.

Tan olish uchun ko'rsatmalar tizimli glyukokortikoidlar nafas olish organlari kasalliklarida - bronxial astma, o'tkir bosqichdagi KOAH, muhim yo'lning pnevmoniyasi, o'pkaning interstitsial kasalliklari, o'tkir respirator distress sindromi.

20-asrning 40-yillari oxirida tizimli glyukokortikoidlar (og'iz va in'ektsiya shakllari) sintez qilingandan so'ng, ular og'ir bronxial astmani davolash uchun distillash boshlandi. Yaxshi terapevtik ta'sirga qaramasdan, bronxial astmada glyukokortikoidlarni qo'llash asoratlarning rivojlanishi bilan aralashib ketgan - steroid vaskulit, tizimli osteoporoz, yurak-qon tomir diabet (steroid diabet). Glyukokortikoidlarning mahalliy shakllari klinik amaliyotda bir necha soatdan keyin - 70-yillarda turg'unlasha boshladi. XX asr. Allergik rinitni davolash uchun birinchi topikal glyukokortikoid - beklometazon (beklometazon dipropionat) muvaffaqiyati haqida nashr 1971 yilda nashr etilgan. 1972 yilda bronxial astmani davolash uchun etazonning dolzarb shakli haqida ma'lumot nashr etilgan.

Inhaler glyukokortikoidlarê doimiy bronxial astmaning barcha patogenetik variantlarini davolash uchun asosiy dorilar, o'rtacha og'irlikdagi KOAH va og'ir kasalliklarni davolash (davolanishga javobni spirografik tasdiqlash bilan).

Inhaler glyukokortikoidlarga beklometazon, budesonid, flutikazon, mometazon, triamsinolon kiradi. Nafas olish orqali yuboriladigan glyukokortikoidlar tizimli farmakologik ta'sirga ega bo'lib tasniflanadi: GK retseptorlari uchun yuqori afinite (minimal dozalarda faol), kuchli mahalliy yallig'lanishga qarshi ta'sir, past tizimli bioavailability (og'iz orqali, legeneva), shved inaktivatsiyasi, qonda qisqa T 1/2. Inhaler glyukokortikoidlar bronxlardagi yallig'lanishning barcha bosqichlarini bostiradi va ularning tezlashtirilgan reaktivligini kamaytiradi. Ularning bronxial sekretsiyani kamaytirish (traxeobronxial sekretsiyani almashtirish) va beta-2-adrenergik agonistlarning ta'sirini kuchaytirish qobiliyati bundan ham muhimroqdir. Glyukokortikoidlarning inhalatsiyalangan shakllaridan foydalanish tabletkalarni glyukokortikoidlarga bo'lgan ehtiyojni kamaytirishga imkon beradi. Inhaler glyukokortikoidlarning muhim xarakteristikasi terapevtik indeks - mahalliy yallig'lanishga qarshi faollik va tizimli ta'sir o'rtasidagi bog'liqlikdir. Inhaler glyukokortikoidlar orasida eng qulay terapevtik ko'rsatkich budesoniddir.

Nafas olish yo'llaridagi glyukokortikoidlarning samaradorligi va xavfsizligini belgilovchi omillardan biri ularni nafas olish yo'llarida etkazib berish tizimidir. Ayni paytda bu maqsadda o'lchangan dozali va kukunli inhalerlar (turbuhaler va boshqalar), nebulizerlar qo'llaniladi.

da to'g'ri tanlov tizimlar va inhalatsiya texnikasi, inhalatsiyalangan glyukokortikoidlarning tizimli yon ta'siri, bu dorilarning jigarda past bioavailability va tez metabolik faollashuvi nuqtai nazaridan ahamiyatsiz. Ona bu va boshqa olamlardagi barcha umumiy inhaler glyukokortikoidlar o'pkada so'rilishidan ehtiyot bo'ladi. Nafas olish glyukokortikoidlarining mahalliy nojo'ya ta'siri, ayniqsa og'ir tiqilib qolganda, siydik orofaringeal kandidozda (bemorlarning 5-25% da), ba'zan esa faringeal kandidozda, disfoniya (bemorlarning 30-58% da) kasal), yo'talda paydo bo'ladi.

Inhaler glyukokortikoidlar va beta-adrenergik agonistlar (salmeterol, formoterol) sinergik ta'sirga ega ekanligi ko'rsatilgan. Bu beta 2-adrenergik retseptorlari biosintezini rag'batlantirish va glyukokortikoidlar infuzioni ostida agonistlarga sezuvchanligini oshirish bilan bog'liq. Bronxial astmani davolash bilan bog'liq holda, davolash uchun samarali dorilar kombinatsiyasi ko'rsatiladi, ammo hujumlarni to'xtatish uchun emas - masalan, salmeterol / flutikazon yoki formoterol sonidning qattiq kombinatsiyasi.

Glyukokortikoidlarni inhalatsiyalash qo'ziqorin infektsiyalari, nafas olish yo'llari kasalliklari, sil, vaginoz uchun kontrendikedir.

Belgilangan soatda intranazal Klinik amaliyotda beklometazon dipropionat, budesonid, flutikazon, mometazon furoatdan foydalanish aniqlangan. Bundan tashqari, flunisolid va triamsinolon uchun burun aerozollari ko'rinishidagi dozaj shakllari paydo bo'ladi, ammo Rossiyada hid turg'un bo'lmaydi.

Glyukokortikoidlarning burun shakllari bo'sh burun, rinit, shu jumladan yuqumli bo'lmagan yallig'lanishni davolashda samarali. dorivor, kasbiy, mavsumiy (interval) va rangli (doimiy) allergik rinit, Ular olib tashlanganidan keyin bo'sh burundagi poliplarning qaytalanishini oldini olish uchun. Topikal glyukokortikoidlar juda kech boshlanishi bilan tavsiflanadi (12-24 yosh), yuqori darajada rivojlangan ta'sir - 3-kungacha o'zini namoyon qiladi, 5-7-kunlarda, ba'zan - bir necha yildan keyin maksimal darajaga etadi. Mometazon eng tez ishlay boshlaydi (12 yil).

Tavsiya etilgan tizimli dozalarda qabul qilinganda kunlik intranazal glyukokortikoidlar yaxshi muhosaba qilinadi (dozaning bir qismi bo'sh burunning shilliq qavatidan so'riladi va tizimli qon oqimiga so'riladi), ta'siri minimaldir; Quloq qulog'idagi bemorlarning 2-10% da mahalliy nojo'ya ta'sirlar orasida burundan qon ketishi, burundagi quruqlik va jigar, yo'tal va qichishish mavjud. Ehtimol, bu yon ta'sirlar bir xil foydali ta'sirning natijasidir. Glyukokortikoidlarni intranazal yuborish paytida burun septumining teshilishining individual holatlari tavsifi.

Glyukokortikoidlarni burun ichiga yuborish gemorragik diabet holatlarida, shuningdek, anamnezda takroriy burun qon ketishida kontrendikedir.

Shunday qilib, glyukokortikoidlar (tizimli, inhaler, burun) pulmonologiya va otorinolaringologiyada keng qo'llanila boshlandi. Bu LOR va nafas olish organlarida kasallikning asosiy belgilarini to'xtatish va doimiy ortiqcha yuk bo'lsa, hujumlar orasidagi davrni samarali ravishda uzaytirish uchun glyukokortikoidlardan foydalanish uchun mo'ljallangan. Glyukokortikoidlarning topikal dorivor shakllarining turg'unligining aniq afzalligi tizimli nojo'ya ta'sirlarni minimallashtirish qobiliyatidadir, bu esa terapiyaning samaradorligi va xavfsizligiga yordam beradi.

1952 yilda Sulzberger va Witten birinchi marta teri dermatozini tashqi davolash uchun 2,5% gidrokortizonli malhamning muvaffaqiyati haqida xabar berishdi. Tabiiy gidrokortizon tarixan birinchi glyukokortikoid bo'lib, dermatologik amaliyotda o'rnatilgan va shundan beri turli glyukokortikoidlarning kuchini tenglashtirish uchun standart bo'lib kelgan. Biroq, gidrokortizon teridagi steroid retseptorlari bilan nisbatan zaif bog'langanligi va epidermis orqali yomon kirib borishi tufayli, ayniqsa muhim dermatozlar uchun etarli darajada samarali emas.

So'nggi paytlarda glyukokortikoidlar keng qo'llanila boshlandi dermatologiya yuqumli bo'lmagan turli xil teri kasalliklarini davolash uchun: atopik dermatit, Psoriaz, ekzema, liken planus va boshqa dermatozlar. Xushbo'y hid mahalliy yallig'lanishga qarshi, allergiyaga qarshi ta'sir ko'rsatadi, qichishishni quritadi (qichishish paytida turg'unlik faqat turli yo'llar bilan astarlanadi, ateşleme jarayonida yonish holatida bo'lgani kabi).

Topikal glyukokortikoidlar kimyoviy tuzilishiga, shuningdek, mahalliy yallig'lanishga qarshi ta'sirining kuchiga qarab bir turga bo'linadi.

Galogenli birikmalarning yaratilishi (halogen molekulasiga kiritilgan - ftor yoki xlor) yallig'lanishga qarshi ta'sirni oshirishga va tizimli ta'sirini o'zgartirishga imkon berdi. yon faoliyat mahalliy turg'unlik bilan LZ ning emilimi kamroq bo'ladi. Eng past darajada, teriga qo'llanganda, qatlamlar o'z tarkibida ikkita ftor atomini o'z ichiga olishi uchun kesiladi - flumetazon, fluotsinolon asetonid va boshqalar.

Evropa tasnifiga muvofiq (Niedner, Schopf, 1993), mahalliy steroidlarning potentsial faolligiga ko'ra, 4 ta sinf mavjud:

Zaif (I sinf) - gidrokortizon 0,1-1%, prednizolon 0,5%, fluotsinolon asetonid 0,0025%;

O'rtacha quvvat (II sinf) - alklometazon 0,05%, betametazon valerat 0,025%, triamsinolon asetonid 0,02%, 0,05%, fluotsinolon asetonid 0,00625% va boshqalar;

Kuchli (III toifa) - betametazon valerat 0,1%, betametazon dipropionat 0,025%, 0,05%, gidrokortizon butirat 0,1%, metilprednizolon aseponat 0,1%, mometazon furoat 0,1%, triolatsin 0,1%, 0,5% asone 0,05%, fluotsinolon asetonid 0,025%, ya'ni.

Hatto kuchliroq (III sinf) - klobetazol propionat 0,05% ya'ni.

Ftorli glyukokortikoidlarni qo'llash bilan terapevtik ta'sirdagi yutuqlar soni ortadi va yon ta'sirlarning rivojlanish chastotasi oshadi. Ko'pincha kuchli glyukokortikoidlarni qabul qilishda mahalliy nojo'ya ta'sirlar teri atrofiyasi, telangiektaziya, steroid akne, striae, teri infektsiyalari hisoblanadi. Vikariy glyukokortikoidlar katta sirt va quruq maydonga qo'llanilganda ham mahalliy, ham tizimli nojo'ya ta'sirlarni rivojlanish ehtimoli ortadi. Yon ta'sirlarning rivojlanishi tufayli ftorli glyukokortikoidlarni qo'llash kerak bo'lganda, shuningdek, pediatrik amaliyotda cheklangan.

Dunyoning qolgan qismida steroid molekulasini o'zgartirib, meskal glyukokortikoidlarning yangi avlodi ftor atomlarini o'z ichiga olmaydi, ammo bu holda ular yuqori samaradorlik va yaxshi xavfsizlik profili bilan ajralib turadi (masalan, furoat shaklidagi Azon). 1987 yilda AQShda ishlab chiqarila boshlangan sintetik steroid, 1994 yildan beri amalda to'xtab qolgan metilprednizolon aseponat).

Mahalliy glyukokortikoidlarning terapevtik ta'siri konsentrlangan dozalash shaklida ham sodir bo'ladi. Dermatologiyada topikal qo'llash uchun glyukokortikoidlar malhamlar, kremlar, jellar, emulsiyalar, losonlar va boshqalar shaklida mavjud. Teri ichiga kirishdan oldingi muddat (penetratsiya chuqurligi) quyidagi tartibda kamayadi: yog'li malham\u003e malham\u003e krem\u003e loson (emulsiya). Surunkali quruq terida glyukokortikoidlarning epidermis va dermisga kirib borishi qiyin, terining quruqligi va qichishi bilan kechadigan dermatozlarda esa, likenifikatsiya malhamni yanada qattiqlashtiradi va epidermisning shoxli to'pi paydo bo'lishi sababli. malham bazasi bilan kasallikning teriga kirib borishini oshiradi. Jiddiy yig'lash bilan o'tkir jarayonlarda losonlar va emulsiyalar muhimroqdir.

Mahalliy tiqilib qolish uchun glyukokortikoid qoldiqlari terining va shilliq pardalarning qattiqligini pasaytiradi, bu superinfektsiyaning rivojlanishiga olib kelishi mumkin, ikkilamchi infektsiya bitta dori vositasida to'liq birlashtiriladi. ), Oksikort aerozollari (gidrokortizon + oksitetratsiklin) i Polcortolone TZ (triamsinolon + tetratsiklin) va boshqa antibakterial va antifungal xususiyatlarga ega, masalan, Akriderm GK (betametazon + klotrimazol + gentamitsin).

Surunkali venoz etishmovchilik (CVI), masalan, terining trofik kasalliklari, varikoz ekzemasi, gemosideroz, kontakt dermatit va boshqalarni davolashda topikal glyukokortikoidlar turg'unlashadi. Ularning sababi CVI ning muhim shakllarida yuzaga keladigan yumshoq to'qimalarda yallig'lanish va toksik-allergik reaktsiyalarni bostirish bilan bog'liq. Ba'zi hollarda mahalliy glyukokortikoidlar flebosklerozni davolashda yuzaga keladigan qon tomir reaktsiyalarini bostirish uchun ishlatiladi. Eng ko'p ishlatiladigan malham va jellar gidrokortizon, prednizolon, betametazon, triamsinolon, fluotsinolon asetonid, mometazon furoat va boshqalar.

Glyukokortikoidlarning turg'unligi oftalmologiya ularning mahalliy yallig'lanishga qarshi, protiallergik, anti-verbogen ta'siriga asoslangan. Glyukokortikoidlarni qo'llashdan oldin ko'rsatmalar yuqumli bo'lmagan etiologiyaning ko'zning o'tkir kasalligini o'z ichiga oladi. jarohatlar va operatsiyalardan keyin - iritis, iridotsiklit, sklerit, keratit, uveit va boshqalar. Quyidagi usullar qo'llaniladi: gidrokortizon, betametazon, desonid, triamsinolon va boshqalar. Eng muhimi, topikal shakllarni (ko'z tomchilari yoki suspenziyalar, malhamlar), ba'zi hollarda - subkonjunktival in'ektsiyalarni saqlab qolish. Oftalmologiyada glyukokortikoidlarni tizimli (parenteral, tomir ichiga) qo'llash bilan oldingi Zolondan bir necha oy davomida 15 mg dan ortiq dozada (shuningdek ekvivalent dozalarda) qo'llanganda steroid kataraktalarining rivojlanish ehtimoli yuqori (75%). boshqa dorilar), bunda xavf vannaning trivalligi oshishi bilan ortadi.

Glyukokortikoidlar o'tkir ko'z infektsiyalari uchun kontrendikedir. Agar kerak bo'lsa, masalan, bakterial infektsiyalar uchun antibiotiklarni saqlash uchun kombinatsiyalangan preparatlardan foydalaning, masalan, ko'z tomchilari / quloq tomchilari Garazon (betametazon + gentamitsin) yoki Sofradex (deksamet azon + framitsetin + gramitsidin) i n. GK va antibiotiklarni o'z ichiga olgan kombinatsiyalangan dorilar oftalmologiyada keng qo'llaniladi. otorinolaringologik amaliyot. Oftalmologiyada - og'riqli va allergik ko'z kasalliklarini davolash uchun, bir vaqtning o'zida yoki shubhali bakterial infektsiya mavjud bo'lganda, masalan, kon'yunktivitning ayrim turlarida, operatsiyadan keyingi davrda. Otorinolaringologiyada - tashqi otitis media bilan; rinit, ikkilamchi infektsiya bilan murakkablashadi va hokazo. E'tibor bering, keyingi infektsiyalarning oldini olish uchun otit, rinit va ko'z infektsiyalarini davolash uchun bir xil shisha preparatni qo'llash tavsiya etilmaydi.

tayyorgarliklar

dorilar - 2564 ; Savdo nomlari - 209 ; Dyuchih nutqlari - 27

Dyucha rechovina	savdoga nom bering
Har kuni ma'lumot

Birinchi qatorda inhalatsiyalangan glyukokortikoidlar (IGCS) qo'llaniladi, chunki ular bronxial astma (BA) bilan og'rigan bemorlarni darhol davolash uchun ishlatiladi. Hidi yovvoyi yo'llarda yoqish jarayonini samarali tarzda to'sib qo'yadi va klinik ko'rinish IGCS ning ijobiy ta'siri kasallik belgilarining og'irligini o'zgartirishni va, ehtimol, og'iz orqali glyukokortikosteroidlarni (GCS), qisqa muddatli b 2-agonistlarni iste'mol qilishni kamaytirishni va yallig'lanishga qarshi dorilarni iatorlar darajasini pasaytirishni talab qiladi. bronxoalveolyar yuvish diapazoni, o'pka funktsiyasi ko'rsatkichlarining oshishi va ularning hajmining o'zgaruvchanligining pasayishi. Tizimli kortikosteroidlar o'rnini bosuvchi sifatida foydalanilganda, ICS yuqori selektivlikka, aniq yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga va minimal mineralokortikoid faolligiga ega. Oyoqlarda dorilarni inhalatsiyalash paytida nominal dozaning taxminan 10-30% ni to'playdi. ICS molekulasida, shuningdek, dihal tabletkalarida (dozalangan aerozollar yoki quruq kukun) dori vositalarini etkazib berish tizimida yuz baravar konsentratsiya mavjud va quruq kukunni qo'llash bilan dorivor mahsulotning nisbati tenglashtirilgan vikoristonga bo'ysunadi. dozalangan aerozollar, shu jumladan muzlatilgan bo'shliqlar mavjud emas. ICS dozasining katta qismi qayta ishlanadi, ichak traktidan so'riladi va tezda jigarda metabollanadi, bu tizimli kortikosteroidlar bilan birgalikda ICS ning yuqori terapevtik indeksini ta'minlaydi.

Mahalliy inhalatsiyaga tayyorgarlik flunisolid (Ingacort), triamsinolon asetonid (TAA) (Azmacort), beklometazon dipropionat (BDP) (bekotid, beklomet) va kundalik avlod preparatlari: budeson ID (pulmicort, benacort), flutikazon propionat (FP) fliksotid ), mometazon furoat (MF) va siksonid. Nafas olish uchun preparatlar aerozollar, ularni yuborish uchun shunga o'xshash qurilmalarga ega quruq kukunlar, shuningdek qo'shimcha nebulizer bilan foydalanish uchun dozalar yoki suspenziyalar shaklida ishlab chiqariladi.

Buning bog'liqligi shundaki, ICSni inhalatsiyalash uchun asboblar mavjud emas, shuningdek, inhalerlari bo'lgan bemorlarning xotirasi etarli emasligi sababli, aerozollar yoki quruq kukun shaklida yuboriladigan ICS kuchini saqlab qolish kerak. Bu nafaqat GCS ning nominal dozasi, balki preparatni etkazib berish uchun qurilmaning xususiyatlari - inhaler turi, shuningdek, bemorni inhalatsiya qilish texnikasi bilan ko'rsatiladi.

ICS yovvoyi tabiatda ta'sir qilish joyiga ega bo'lishidan qat'i nazar, ICSning ahamiyatsiz tizimli ta'siri (EMAS) ularning barcha shakllarida va kasallar uchun xavf tug'diradigan namoyon bo'lishi haqida juda aniq ma'lumotlar mavjud. ayniqsa bolalar uchun. Bundan oldin, epiteliyning qizamiq funktsiyalarini bostirish, kist to'qimalarining metabolizmiga ta'siri, terining sintezi va yupqalashishi, kataraktlarning paydo bo'lishini ta'kidlash kerak emas.

Tizimli ta'sirning namoyon bo'lishi preparatning farmakokinetikasi va tizimli qon oqimiga kiradigan kortikosteroidlar miqdori (tizimli bioavailability, F) va kortikosteroidlarning klirensi bilan belgilanadi. Bundan kelib chiqadiki, bu va boshqa ko'rinishlarning og'irligi nafaqat dozaga, balki umuman olganda, dorilarning farmakokinetik xususiyatlariga bog'liq.

Shuning uchun ICSning samaradorligi va xavfsizligini va nafas olish kasalliklari uchun preparatning selektivligini belgilovchi asosiy omil yuqori mahalliy yallig'lanishga qarshi faollik va past tizimli faollikning mavjudligidir (1-jadval).

Klinik amaliyotda ICS klinik (sababli) ta'sirlarning xilma-xilligi va tizimli (sabab bo'lmagan) ta'siri o'rtasidagi munosabatni ifodalovchi terapevtik indeks qiymatiga ko'ra o'zaro farqlanadi, shuning uchun u erda yuqori terapevtik indeks bilan yaxshiroq ta'sir/xavfdir.

bioavailability

IGS sklero-ichak traktida va divergent yo'llarda tez so'riladi. O'pkadan GCS ning so'rilishi nafas olayotgan zarrachalarning hajmiga ta'sir qilishi mumkin, chunki 0,3 mm dan kam bo'lgan zarralar alveolalarda to'planib, o'pka qon oqimiga so'riladi.

Aerozollar o'lchangan dozali inhalerlardan katta hajmli oraliq (0,75 l - 0,8 l) orqali nafas olinganda, preparatning periferik nafas olish tizimiga etkazib berish tezligi oshadi (5,2%). Diskahaler, turbuhaler va boshqa qurilmalar orqali aerozollar yoki quruq kukunli GCS bilan o'lchangan dozali inhalerlardan foydalanganda, marshrut bo'ylab yuboriladigan ingalyatsion dozaning atigi 10-20%, jami 9 0 gacha bo'lgan nafas olish yo'llarida to'planadi. % doza orofaringeal sohaga joylashtiriladi va teshiladi. Ichak traktidan so'rilgan ICSning qolgan qismi jigar qon oqimiga so'riladi, bu erda preparatning ko'p qismi (80% gacha yoki undan ko'p) inaktivlanadi. Tizimli qon oqimida IGS asosan faol bo'lmagan metabolitlar shaklida, so'ngra faol metabolit BDP - beklometazon 17-monopropionat (17-BMP) (taxminan 26%) va undan ham kichikroq qism (23% TAA dan kamroq) shaklida topiladi. 1% dan ortiq FP) - ko'rinishida i o'zgarmagan dori. Shuning uchun ICS ning tizimli og'iz orqali bioavailability (Fora1) hatto past, deyarli nolga teng.

Ammo shuni ta'kidlash kerakki, ICS dozasining bir qismi [nominal qabul qilingan dozaning taxminan 20%, BDP (17-BMP) holatida - 36% gacha] nafas olish tizimiga kiradi va tezda so'riladi. , tizimli qon oqimiga yo'qoladi. Bundan tashqari, dozaning bu qismi tizimli ravishda, ayniqsa ICS ning yuqori dozalari bilan, lateral ravishda qo'llanilishi mumkin va bu erda quruq budesonid kukunini turbuhaler orqali inhalatsiyalashda bo'lgani kabi, ICS ni o'z ichiga olgan inhaler turidan foydalanish muhimroqdir. preparatning dozasi 2 baravar ko'payadi va eski versiyada o'lchangan aerozollardan inhalatsiyadan kattaroqdir.

Shunday qilib, o'pka ichidagi nafas olish yo'llari ostida preparatning yuqori dozasi odatda ushbu ICS uchun qisqa terapevtik indeksni beradi, bu og'iz orqali yuborilganda tizimli bioavailability past bo'lishi mumkin. Bu, masalan, ichakda so'rilishi tufayli tizimli bioavailabilityga ega bo'lgan budesonid bilan solishtirganda, ichakda so'rilishi tufayli tizimli bioavailabilityga ega bo'lgan BDP uchun amal qiladi.

Og'iz orqali qabul qilinganidan keyin (flutikazon) biologik mavjudligi nolga teng bo'lgan ICS uchun qurilmaning tabiati va inhalatsiya texnikasi faqat davolash samaradorligini ko'rsatadi, ammo terapevtik indeks emas.

Shuning uchun tizimli bioavailabilityni baholashda, nafaqat og'iz orqali (flutikazon uchun nol va budesonid uchun 6-13% bo'lishi mumkin), balki inhalatsiyaning bioavailability, o'rtacha qiymatlari va 20 dan farq qiladigan dastlabki bioavailabilityni ta'minlash kerak. (FP) dan 39% gacha (flunisolid ) ().

Ingalyatsion bioavailability (budesonid, FP, BDP) yuqori ulushi bo'lgan ICS uchun bronxial daraxtning shilliq qavatlarida yallig'lanish jarayonlari aniqlansa, tizimli bioavailability oshishi mumkin. Bu 22 yoshda sog'lom va chekmaydigan odamlarda 2 mg dozada budesonid va BDP ning bir martalik dozasidan keyin qon plazmasidagi kortizolning pasayishiga teng tizimli ta'sirlarni izchil kuzatish orqali aniqlandi. Shuni ta'kidlash kerakki, budesonidni inhalatsiyadan so'ng tovuqlarda kortizol darajasi chekmaydiganlarga qaraganda 28% ga past bo'lgan.

Bu astma va surunkali obstruktiv bronxitda shilliq pardalarda yallig'lanish jarayonlari mavjudligi bilan ushbu ICS ning tizimli mavjudligi o'zgarishi mumkinligi haqida ma'lumot olish imkonini berdi, bu esa legenning so'rilishiga olib kelishi mumkin (Ammo BDP emas, budesonid, ichakdan so'rilishi haqida xabar berilgan).

Mometazon furoat (MF), juda yuqori yallig'lanishga qarshi faolligi va kundalik bioavailability bilan yangi ICS katta qiziqish uyg'otadi. Ushbu hodisani tushuntirish uchun bir nechta versiyalar mavjud. Ulardan birinchisiga ko'ra, o'pkadan 1 MF zudlik bilan tizimli qon oqimiga yo'qolmaydi, budesonid kabi, u ko'pincha yog' kislotalari bilan lipofil konjugatlar hosil qilish orqali nafas olish yo'llarida so'riladi. Bu MF preparat molekulasining C17 pozitsiyasida yuqori polifil furoat guruhini o'z ichiga olganligi bilan izohlanadi, buning natijasida u tizimli qon oqimiga ko'p miqdorda va so'rilish uchun etarli bo'lmagan miqdorda kiradi. Boshqa versiyaga ko'ra, MF jigarda tez metabollanadi. Uchinchi versiya tasdiqlash uchun: laktoza-MF aglomeratlari past darajadagi bioavailabilityga ega. Hozirgi vaqtda, to'rtinchi versiya, MF oyoqlarda tez metabollanadi va shuning uchun nafas olish paytida tizimli qon aylanishiga etib bormaydi. Adabiyotda MF topilmagan degan xulosaga keldi, ammo tasdiqlash yo'q, chunki astma bilan og'rigan bemorlarda 400 mkg dozada MF ning yuqori samaradorligi haqida ma'lumotlar mavjud. Shuning uchun, dastlabki uchta versiya har qanday dunyoda MF mavjudligi faktini tushuntirishi mumkin, ammo ovqatlanish keyingi davolanishni talab qiladi.

Shunday qilib, ICS ning tizimli bioavailability inhalation va og'iz orqali bioavailability yig'indisidir. Flunisolid va beklometazon dipropionatning tizimli bio-mavjudligi taxminan 60 va 62% ni tashkil qiladi, bu og'iz orqali va nafas olish yo'li bilan boshqa ICS ning bioavailability miqdoridan oshib ketishi mumkin.

Hozirgi vaqtda yangi IGCS preparati - siklesonid joriy etilmoqda, uning og'iz orqali bioavailability deyarli nolga teng. Bu siksonidning prolik ekanligi bilan izohlanadi, uning GCS retseptorlari uchun yaqinligi deksametazonnikidan taxminan 8,5 baravar past. Ammo terida iste'mol qilinganda preparatning molekulasi fermentlar (esterazalar) ta'siridan o'tadi va uning faol shakliga aylanadi (preparatning faol shaklining yaqinligi deksametazondan 12 baravar yuqori). Cym cyclesonide bilan birgalikda bir qator keraksizlarni kamaytiradi salbiy reaktsiyalar, ICS ning tizimli qon oqimiga kirishi bilan bog'liq.

Qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanish

IGCS qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog'lanishi mumkin (); budesonid va flutikazonning ligamentlari biroz yuqoriroq (88 va 90%), flunisolid va triamsinolon esa 80 va 71% o'xshashlikka ega. Dori vositalarining farmakologik faolligining namoyon bo'lishi uchun qon plazmasidagi preparatning erkin fraktsiyasi darajasi katta ahamiyatga ega. Hozirgi eng faol ICSda - budesonid va FPda darajalar 12 va 10% ni tashkil qiladi, bu flunisolid va TAA uchun biroz pastroq - 20 va 29%. Bu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, budesonid va FP faolligining namoyon bo'lishida, dori vositalarining faol fraktsiyasidan tashqari, dorilarning boshqa farmakokinetik xususiyatlari ham katta rol o'ynaydi.

birodarlar bilan ovora

Obsyag rospodil (Vd) IGCS preparatning asosiy to'qimalarining rospodil bosqichini ko'rsatadi. Katta Vd preparatning katta qismi periferik to'qimalarda tarqalishini ko'rsatadi. Biroq, yuqori Vd ICS ning yuqori tizimli farmakologik faolligining ko'rsatkichi bo'lib xizmat qila olmaydi, chunki u GKR bilan bog'lanishi mumkin bo'lgan preparatning katta qismi mavjud bo'lganda qoladi. Xuddi shu konsentratsiyada, ko'pincha boshqa ICSda bu ko'rsatkichdan oshib ketadigan eng yuqori Vd AFda (12,1 l / kg) kuzatiladi (); Bunday holda, biz AF ning yuqori lipofilligini ko'rsatishimiz mumkin.

Lipofillik

ICS ning to'qimalarda farmakokinetik xususiyatlari ularning lipofilligi tufayli muhim ahamiyatga ega, bu preparatning to'qimalarda selektivligi va saqlanish muddati uchun asosiy komponent hisoblanadi. Lipofillik nafas olish yo'llarida IGCS kontsentratsiyasini oshiradi, uning to'qimalardan chiqarilishini oshiradi, tarkibini oshiradi va GKR bilan bog'lanadi, garchi optimal lipofillik IGCS xususiyatlari hali aniqlanmagan.

Lipofillikning eng katta darajasi FPda, shuningdek, BDP, budesonid va TAA va flunisolid va suvni kamaytiradigan dorilarda namoyon bo'ladi. Yuqori profilli dorilar - FP, budesonid va BDP - nafas olish yo'llaridan tezroq so'riladi va ingalyatsion kortikosteroidlar - gidrokortizon va deksametazon ishtirokida nafas yo'llarining to'qimalariga tezroq so'riladi. . Bu haqiqat, ehtimol, boshqalarning aniq qoniqarsiz antiastmatik faolligi va selektivligini tushuntiradi. Budesonidning yuqori selektivligi shundan dalolat beradiki, uning 1,6 mg preparatni inhalatsiyadan 1,5 yil o'tgach nafas olish vositalarida kontsentratsiyasi qon plazmasiga qaraganda 8 baravar yuqori va shu bilan birga nafas olishdan keyin 1,5-4 yil davom etadi. Boshqa bir tadqiqot o'pkada AF ning katta tarqalishini aniqladi, shuning uchun 1 mg preparatni qabul qilganidan keyin 6,5 yil o'tgach, o'pka to'qimalarida yuqori AF kontsentratsiyasi va plazmada past bo'lib, 70: 1 dan 165 gacha bo'lgan. : 1.

Shuning uchun, nafas olish tizimining shilliq pardalarida ko'proq lipofil ICS dori vositalarining "mikrodepoti" shaklida to'planishi mumkinligini taxmin qilish mantiqan to'g'ri keladi, bu ularning BDP va AF kristallarini bronxial shilliq qavatida 5-8 dan ortiq talab qiladi. soat, shuning uchun mos kelmaydigan ko'rinishi mumkin bo'lgan budesonid va flunisolid, bu ko'rsatkich 6 marta va 2 martadan kamroq izchil bo'ladi. Bronxial shilliq qavatdagi GCS ning erishini ta'minlaydigan kristallarning suvda eruvchanligi ICS ning mahalliy faolligini namoyon qilishda muhim ta'sir ko'rsatishi ko'rsatildi.

ICS ning yallig'lanishga qarshi faolligining namoyon bo'lishining yana bir asosiy komponenti nafas olish tizimining to'qimalarida dori vositalarining mavjudligi hisoblanadi. To'qima preparatlari bo'yicha o'tkazilgan in vitro tadqiqotlari to'qimalarda ICS mavjudligi lipofillik bilan chambarchas bog'liqligini ko'rsatdi. AF va beklometazon yuqori ko'rsatkichlarga ega, budesonid, flunisolid va gidrokortizon kamroq. Shu bilan birga, in vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, shilliq traxeyada budesonid va AF BDPga qaraganda kuchliroq, budesonid esa AFga qaraganda samaraliroq edi. Budesonid, FP, BDP va gidrokortizon bilan entübasyondan keyingi dastlabki 2 yil ichida budesonid traxeyasida radioaktivlik (Ra belgilari) ko'paydi va FP, BDPda 80% va gidrokortizonda 100% ga nisbatan 40% ni tashkil etdi. 6-yilning boshida budesonid darajasining 25% ga va BDP 15% ga o'sishi kuzatildi, AFda esa Ra-belgisi darajasida keyingi o'sish kuzatilmadi.

Tsi - igks í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ ivs í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ í̈ ivs ildizining niablari haqida oltingugurtli dummy dumtsi, shuning uchun yak minsh budeson tuziladi va fp I BDP. Bu haqiqatni asetil-koenzim A va adenozin trifosfat ta'sirida 21 (C-21) holatidagi uglerod atomidagi budesonidning gidroksil guruhi yog 'kislotalarining katlanadigan efiri bilan almashtirilishi bilan izohlanadi. esterifikatsiya budesonidning yog 'kislotalari bilan konjugatlarini shakllantirish bilan budesonid kationini sodir bo'ladi. Bu jarayon hujayra ichidagi jigar va nafas yo'llarining to'qimalarida va yog' kislotalari efirlari (oleat, palmitat va boshqalar) aniqlangan jigar mikrosomalarida sodir bo'ladi. Nafas olish yo'llari va oyoqlarda budesonidning konjugasiyasi tezda kuzatiladi, chunki preparat kiritilgandan 20 minut o'tgach, Ra belgisining 70-80% konjugatlar ko'zlarida va 20-30% ko'zlarida topilgan. buzilmagan budesonid, shuning uchun 24 yildan so'ng u konjugatsiya darajasining atigi 3,2% konjugatlarini buyurdi va xuddi shu nisbatda traxeya va o'pkada hid aniqlandi, bu kichik metabolitlarning mavjudligini ko'rsatadi. Budesonid konjugatlari GCR dan oldin ham past kuchga ega bo'lishi mumkin va shuning uchun faol emas.

Budesonidning yog 'kislotalari bilan hujayra ichidagi konjugatsiyasi, budesonidning boy turlarida paydo bo'lishi mumkin, faol bo'lmagan yoki aylanma shaklda to'planishi mumkin; Lipofil budesonid konjugatlari oyoqlarda traxeyada bo'lgani kabi bir xil nisbatda o'rnatiladi, bu noma'lum metabolitlarning mavjudligini ko'rsatadi. Budesonid konjugatlari plazma yoki periferik to'qimalarda aniqlanmaydi.

Konjugatsiyalangan budesonid hujayra ichidagi lipazlar tomonidan gidrolizlanadi, asta-sekin farmakologik faol budesonidni chiqaradi, bu retseptorlarning to'yinganligini oshirishi va preparatning glyukokortikoid faolligini uzaytirishi mumkin.

BDP ni o'z ichiga olganlarda budesonid taxminan 6-8 baravar kam lipofil, past FP va, ehtimol, 40 baravar kam lipofil bo'lganligi sababli, budesonid konjugatlarining yog' kislotalari bilan lipofilligi o'nlab marta yuqori bo'ladi - buzilmagan budesonidning lipofilligi (3-jadval). ), bu yovvoyi yo'llarning matolarida bo'lishning ahamiyatsizligini tushuntiradi.

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, budesonidning yog 'kislotalari bilan esterifikatsiyasi uning yallig'lanishga qarshi faolligini uzaytiradi. Budesonidni pulsatsiyali qo'llashda GCS ta'siri AF tomonidan ta'sirlanganligi kuzatildi. Shu bilan birga, AF ning doimiy mavjudligi bilan in vitro tadqiqotida AF budesonidga qaraganda 6 barobar samaraliroq ekanligi aniqlandi. Ehtimol, bu AF ning hujayralardan osonroq va tezroq olinishi, kamroq tez-tez konjugatsiyalangan budesonid, natijada AF kontsentratsiyasining taxminan 50 baravar pasayishi va, ehtimol, uning faolligi bilan izohlanadi.

Shunday qilib, budesonidni inhalatsiyadan so'ng nafas olish yo'llari va oyoqlarda uning yallig'lanishga qarshi faolligini bostirishi mumkin bo'lgan yog 'kislotalari bilan aylanib yuruvchi konjugatlar shaklida faol bo'lmagan dori "depo" hosil bo'ladi. Bu, shubhasiz, bronxial astma bilan og'rigan bemorlarni davolash uchun katta ahamiyatga ega. BDP borligi nima, ko'proq lipofil, pastki AF (4-jadval), keyin nafas yo'llarining to'qimalarida turg'unlik soati qisqaroq, AFda pastroq va bu ko'rsatkich deksametazonga o'xshaydi, bu natija bo'lishi mumkin. 17- BMP i beklometazondan oldin BDP gidrolizi, qolgan va deksametazonning lipofilligi. Bundan tashqari, in vitroda kuzatilganidek, BDP inhalatsiyasidan keyin traxeyada Ra belgisining tarqalishi perfuziyadan keyin ko'proq edi, bu nafas olish soatlarida nafas olish yo'llarida mavjud bo'lgan BDP kristallariga ko'proq zarar etkazishi bilan bog'liq.

ICS ning farmakologik va terapevtik ta'siri GCS ning retseptorlari va GCS + GCR faol kompleksi bilan bog'lanishi bilan izohlanadi. Dastlab, budesonid GKR bilan kuchliroq, AF dan kamroq va undan ham yomoni, 4 soatdan keyin deksametazon bilan bog'liq bo'lib, budesonid va AF dan kam bo'lgan GKR bilan munosabatlarning umumiy kuchida farq yo'q; 3 FP va budesonidning bog'langan fraktsiyasidan.

GCS + GCR kompleksidan retseptorning dissotsiatsiyasi budesonid va AFda kuchaygan, oddiy AFda budesonid kompleksdan uzoqroq ajralib chiqadi. Budesonid + retseptorlari kompleksining in vitro samaradorligi 5-6 yoshda bo'ladi, bu ko'rsatkich AF (10 yil) va 17-BMP (8 yil) bo'lganlarda pastroq, deksametazon bilan esa yuqoriroq. Bundan ma'lum bo'ladiki, mushak to'qimalarining ligamentlarida budesonid, AF va BDP faolligi retseptorlar darajasida aniqlanmaydi va ko'rsatkichlar farqi bo'yicha muhim oqim GCS ning klinika bilan nospesifik bog'lanishi bosqichida faollikni beradi. va subklitinal membranalar.

Yuqorida ko'rsatilgandek (), GCRning eng yuqori tarqalishi AFda (taxminan 20 baravar ko'p, deksametazon uchun past, 1,5 baravar yuqori, 17-BMP uchun past va 2 baravar yuqori, budesonid uchun past). ICS ning GCS retseptorlari bilan yaqinligi GCS molekulasining konfiguratsiyasidan ham ta'sir qilishi mumkin. Misol uchun, budesonidda uning o'ng va chap izomerlari (22R va 22S) nafaqat GCR uchun turli xil yaqinliklarga ega bo'lishi mumkin, balki turli xil yallig'lanishga qarshi faollikka ega bo'lishi mumkin (4-jadval).

22R ning GKR ga sporidligi 22S sporidligidan 2 baravar ko'proq va budesonid (22R22S) bu gradatsiyada oraliq o'rinni egallaydi, uning retseptorlari uchun sporidligi bitta 7,8 va bostiruvchining kuchi - 9,3 (parametrlar) deksametazon uchun 1,0 ) qabul qilingan (4-jadval).

metabolizm

10 daqiqa davom etadigan BDP jigarda bitta faol metabolit - 17-BMP va ikkita faol bo'lmagan - beklometazon 21-monopropionat (21-BMN) va beklometazon tomonidan metabollanadi.

O'pkada, BDP bilan 17-BMP rivojlanish bosqichida asosiy omil bo'lgan BDP ning past darajasi tufayli u faol metabolit bilan ifloslangan bo'lishi mumkin. Jigarda 17-BMP metabolizmi, masalan, budesonid metabolizmiga qaraganda 2-3 baravar yuqori, bu BMP ning 17-BMP ga o'tishini cheklovchi omil bo'lishi mumkin.

TAA 3 ta faol bo'lmagan metabolitning ajralib chiqishi bilan metabollanadi: 6b-trioksitriamsinolon asetonid, 21-karboksitriamsinolon asetonid va 21-karboksi-6b-gidroksitriamsinolon asetonid.

Flunisolid asosiy metabolitni - 6b-gidroksiflunisolidni yo'q qiladi, uning farmakologik faolligi gidrokortizon faolligidan 3 baravar yuqori va T1/2 ni 4 soat davom etadi.

FP jigarda bitta qisman faol (FP faolligining 1%) metaboliti - 17b-karboksilik kislotaning chiqishi bilan tez va to'liq inaktivlanadi.

Budesonid jigarda sitoxrom p450 3A (CYP3A) orqali 2 ta asosiy metabolit: 6b-gidroksibudesonid (izomerizmni hal qiladi) va 16b-gidroksipred Zolon (faqat 22R ni eriydi) ajralib chiqishi bilan tez metabollanadi. Ikkala metabolit ham zaif farmakologik faollikka ega.

Mometazon furoat (preparatning farmakokinetik parametrlari 6 ko'ngillida 1000 mkg inhalatsiyadan so'ng o'lchandi - radioaktiv kukunli quruq kukunning 5 inhalatsiyasi): 2,5 yildan keyin plazmadagi 11% radioaktiv izlar aniqlandi, bu ko'rsatkich 48 yildan keyin 29% gacha ko'tarildi. . Jigardan radiosignallarning chiqarilishi 74% va bo'limdan 8%, jigardan chiqarilishi 168 soatdan keyin 88% ni tashkil etdi.

Ketokonazol va simetidin CYP3A blokadasi natijasida og'iz orqali yuborilgan dozadan keyin budesonidning plazmadagi darajasini oshirishi mumkin.

Tozalash va tiklash davri

ICS tez tozalashga (CL) ega, uning qiymati taxminan jigar qon oqimining qiymatiga teng va bu tizimli HE ning minimal namoyon bo'lishining sabablaridan biridir. Boshqa tomondan, tezkor tozalash ICS uchun yuqori terapevtik indeksni ta'minlaydi. ICS klirensi 0,7 l / min (TAA) dan 0,9-1,4 l / min gacha o'zgarib turadi (FP va budesonid, qolgan davrda qabul qilingan dozaga qarab kechikish bo'lishi mumkin). 22R uchun tizim klirensi 1,4 l / hv va 22S uchun - 1,0 l / hv ga aylanadi. Jigar qon oqimining suyuqligidan ustun bo'lgan eng yuqori suyuqlik klirensi BDP (yiliga 150 l, boshqa ma'lumotlarga ko'ra - 3,8 l / soat yoki 230 l / soat) () da kuzatiladi, bu BDP ning jigardan tashqari metabolizmi mavjudligini taxmin qiling, buning uchun o'pkada faol metabolit 17-BMP shakllanishiga olib kelishi kerak. 17-BMP ning erdan tozalanishi yiliga 120 l bo'lib qolmoqda.

Qon plazmasidan qabul qilish davri (T1/2) tizimli tozalashning tarqalishi va kattaligiga bog'liq va vaqt o'tishi bilan preparat kontsentratsiyasining o'zgarishini ko'rsatadi. IGCSda qon plazmasidagi T1/2 keng diapazonda o'zgarib turadi - 10 daqiqadan (BDP) 8-14 yoshgacha (AF) (). Boshqa ICS ning T1/2 qisqa davom etadi - 1,5 dan 2,8 yilgacha (TAA, flunisolid va budesonid) va 17-BMP uchun 2,7 yil. Flutikazon T1/2 ichki qabul qilinganidan keyin 7-8 yoshda, periferik kameradan inhalatsiyadan keyin esa bu ko'rsatkich 10 yilga etadi. Boshqa ma'lumotlar, masalan, qon plazmasidagi T 1/2 ichki administratsiyadan keyin 2,7 (1,4-5,4) soatgacha ko'tarildi, keyin periferik kameradan T1/2, uch fazali modelga ko'ra ko'tarilib, o'rtacha 14,4 soatni tashkil etdi ( 12,5-16,7 yosh), bu preparatning o'pkadan tez so'rilishi bilan bog'liq - yuqori tizimli chiqarilishi tufayli T1 / 2 + 2 (1,6-2,5) soat. Qonda AF kontsentratsiyasi 12 sog'lom ko'ngilliga kuniga 2 marta 1000 mkg dozada diskahaler orqali yetti kunlik AF yuborilganidan keyin ko'rsatilgan kuchli tiqilib qolganda preparatning to'planishiga olib kelishi mumkin. plazma 1000 mkg bir martalik dozadan keyin konsentratsiyasiga teng ravishda 1,7 baravar ko'paydi. To'planish plazmadagi kortizol darajasining ko'proq bostirilishi bilan birga keldi (95% ga nisbatan 47%).

visnovok

Inhaler kortikosteroidlarning biologik mavjudligi preparatning molekulasiga, nafas olish tizimidagi dori vositalarini yuborish tizimiga, inhalatsiya texnikasiga va boshqalarga bog'liq. ICSni mahalliy qo'llash bilan respirator preparatlardan dori-darmonlarning sezilarli darajada kam to'planishi kuzatiladi, ular nafas olish vositalarining to'qimalarida osonroq so'riladi va dorilarning yuqori selektivligi ta'minlanadi, ayniqsa flutikazon propionat va budesonid, ta'sir qilish muddati qisqaradi / xavf. va dori vositalarining yuqori terapevtik indeksi. Nafas olish yo'llarining to'qimalarida budesonidning yog 'kislotalari bilan hujayra ichidagi esterifikatsiyasi mahalliy to'xtab qolishiga va faol bo'lmagan, balki qayta tiklanadigan kuchli budesonidning "depo" ning shakllanishiga olib keladi. Bundan tashqari, konjugatsiyalangan budesonidning hujayra ichidagi katta ta'minoti va konjugatsiyalangan shaklda erkin budesonidning etkazib berilishi, flutikazon propionat va beklometazon monopropionat bilan, GCS retseptorlari uchun yaqinlik darajasidan qat'i nazar, retseptorlarning to'yinganligini va budesonidning antihipertenziv faolligini kechiktirishi mumkin. Bugungi kunga qadar mometazon furoatning juda istiqbolli va yuqori samarali farmakokinetik tadqiqotlari to'g'risida juda kam ma'lumot mavjud bo'lib, u astma bilan og'rigan bemorlarda inhalatsiya va yallig'lanishga qarshi faollik bilan qo'llanganda yuqori bioavailabilityga ega.

Trival ta'sir qilish va retseptorning ventilyatsiyasini kuchaytirish og'iz orqali qabul qilinadigan dorilarda budesonid va flutikazonning yallig'lanishga qarshi faolligini oshiradi, bu dorilarni bir martalik qo'llash uchun asos bo'lib xizmat qilishi mumkin.

Adabiyotlarni oziqlantirish uchun tahririyatga murojaat qiling

adabiyot

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. va boshqalar. Sog'lom inson ko'ngillilarida o'lchovli dozali va quruq kukunli inhalerlar tomonidan qo'llanilgandan so'ng Mometazon furoatning bioavailability va metabolizmi // J. Clin. Farmakol. 2000: 40; 1227-1236 yillar.
2. Barnes P.J. Inhaler glyukokortikoidlar: astmani davolash bo'yicha ko'rsatmalarni yangilash bilan bog'liq yangi ishlanmalar // Respir. Med. 1996 yil; 9: 379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse V. V. Nafas olish kortikosteroidlarining samaradorligi va xavfsizligi // Am. J. Respira. Krit. Care Med 1998; 157: 51-53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Etti xil spacer qurilmadan inhalatsiyali dori yuborish Toraks 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L. E., Derom E., Stahl E. va boshqalar. Nafas olish moslamasi o'pkada cho'kma va terbutalinning bronxodilatator ta'siriga ta'sir qiladi // Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1996 yil; 153: 1636-1640 yillar.
6. Brattsand R. Inhaler steroidlarning yallig'lanishga qarshi faolligi va selektivligini qanday omillar aniqlaydi // Evr. Nafas olish. Rev. 1997; 7: 356-361.
7. Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. va boshqalar. Beklometazon dipropionat: erkaklarda vena ichiga, og'iz orqali, intranazal va inhalatsiyadan keyin mutlaq bioavailability, farmakokinetika va metabolizm // Br. J. Klin. Farmakol. 2001; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Samaradorlik va xavfsizlikka nisbatan inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning farmakokinetik va farmakodinamik xususiyatlari // Respir. Med. 1997; 91(A ilovasi): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. va boshqalar. Inhaler flutikason propionatning inson o'pka to'qimasi va in vivo zardobi o'rtasida taqsimlanishi // Evr. Nafas olish. J. 1997 yil; 10: 1496-1499.
10. Astma diagnostikasi va davolash bo'yicha ko'rsatmalar. Ekspertlar guruhi hisoboti, № 2. Milliy sog'liqni saqlash institutlari, Bethesda, MD. (NIP nashri No 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Inhaler glyukokortikoidlarning eritmasi, to'qimalar bilan bog'lanishi va retseptorlari bog'lanishining kinetikasi // Evr. Resip. J. 1993 yil; 6: (17-ilova): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Flutikazon propionatning inson glyukokortikoid retseptorlari bilan bog'lanish kinetikasi. Steroidlar 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. va boshqalar Inhaler glyukokortikoidlarning retseptorlari yaqinligi, oqsil ifodasi va klinik samaradorligi // Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1996 yil; 153: A 336.
14. Jekson V.F. Astma ilmiy va amaliy sharhida nebulizatsiyalangan budesonid terapiyasi. Oksford, 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Beklometazon 17-, 21-dipropionat va metabolitlarning immunoassay. In: Reid E, Robinson JD, Wilson I, tahrirlar. Dorilar va metabolitlarning bioanalizi, Nyu-York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Statik o'zgarishlardan kelib chiqadigan budesonid bosimli aerozolning o'pka cho'kishining kamayishi? Plastik ajratuvchi qurilmalarda // O'pkaga dori etkazib berish. 1996 yil; 7: 17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. va boshqalar. Beklometazon dipropionat va gidrokortizonga nisbatan glyukokortikodlar budesonil va flutikazon propionatning havo yo'li to'qimalaridan uzoq muddat chiqarilishi (mavhum) // Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1994 yil; 149: A466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. va boshqalar. Budesonidning qaytariladigan yog 'kislotalari konjugasiyasi: havo yo'llari to'qimalarida lokal ravishda qo'llaniladigan steroidni uzoq vaqt ushlab turishning yangi mexanizmi // Dori. metabolizm. Dispos. 1998 yil; v. 26 N 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. Astmada inhaler kortikosteroidlarning samaradorligi va xavfsizligini taqqoslash // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (39-ilova): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. O'rtacha og'ir astma bilan og'rigan bemorlarda dori-darmonlarni qabul qilishni boshlashda yuqori dozali inhaler kortikosteroidlarga qaraganda samaraliroq bo'ladi (mavhum) // Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1997; 155: A 349.
21. Thorsson L, Dahlstrom K, Edsbacker S va boshqalar. Sog'lom odamlarda inhaler flutikazon propionatning farmakokinetikasi va tizimli ta'siri // Br. J. Klin. Farmakol. 1997; 43: 155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Turbuhalerdan budesonidning o'pkada cho'kishi bosimli o'lchangan dozali inhaler p-MDIdan ikki baravar ko'pdir // Evr. Nafas olish. J. 1994 yil; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shilds M. Yuqori dozali flutikazon propionat bilan davolangan astmatik bolalarda adrenal bostirish (mavhum) // Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1997; 155. No 4 (2 qismning 2-qismi): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. va boshqalar. Nafas olingan budesonid va beklometazonning oshqozon-ichak traktidan so'rilishi: uning sezilarli tizimli ta'siri bormi? //Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1995 yil; 151 (№ 4 2-qism): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Inson o'pkasi va jigar mikrosomalarida astmaga qarshi glyukokortikoid bo'lgan budesonidning yog 'kislotasi esterlarining qayta tiklanishi // Dori. Metabolik. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
26. Van den Bosch J. M., Vestermann C. J. J., Edsbacker J. va boshqalar. O'pka to'qimasi va qon plazmasidagi inhaler budesonid kontsentratsiyasi o'rtasidagi bog'liqlik // Biopharm Drug. Dispos. 1993 yil; 14: 455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. va boshqalar. In vitroda kalamush hujayrasi qatorida joylashgan budesonidning qaytariladigan yog 'kislotasi konjugatsiyasining farmakologik ahamiyati // Am. J. Respira. Hujayra. Mol. Biol. 1998 yil; 19:1–9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Glyukokortikoidlarning lipofilligi va retseptorlariga yaqinligi // Pharm Ztg. Wiss. 1992 yil; 137: 161-167.
29. Ditzel K. va boshqalar. Tsiklesonid: joyida faollashtirilgan steroid // Prog. Nafas olish. Res. Bazel. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.

Iqtibos uchun: Sutochnikova O.A. Nafas oladigan glyukokortikoidlar astmani davolash uchun ENG SAMARALI va Xavfsiz yallig'lanishga qarshi dorilardir // RMZ. 1997 yil. 17-son. S. 5

So'rov shaklida inhaler kortikosteroidlar tahlili o'tkaziladi - bronxial astmani davolash uchun eng samarali yallig'lanishga qarshi dorilar.

Dozalash davomiyligida terapevtik ta'sir mexanizmlari va mumkin bo'lgan mahalliy rivojlanish, dorilarning kombinatsiyasi va ularni qo'llash usullarini ko'rsatish.

Maqolada astmani davolashda eng samarali yallig'lanishga qarshi dorilar bo'lgan inhalatsiyalangan glikokortikosteroidlar tahlil qilinadi, terapevtik ta'sir mexanizmlari va dozalash, dori vositalarining kombinatsiyasi va ularni qo'llash yo'llari natijasida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan mahalliy asoratlar ko'rsatilgan.

O. A. Sutochnikova
Rossiya Federatsiyasi Sog'liqni saqlash vazirligi Pulmonologiya ilmiy tadqiqot instituti, Moskva
O. A. Sutochnikova
Rossiya Federatsiyasi Sog'liqni saqlash vazirligi Pulmonologiya ilmiy-tadqiqot instituti, Moskva

Kirish

Bronxial astma (BA) hozirgi kunda odamlarda eng keng tarqalgan kasalliklardan biridir. Qolgan yigirma besh jinslarning epidemiologik tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, astma kattalar aholisining 5 foiziga va bolalarning 10 foiziga yetgan, bu jiddiy ijtimoiy epidemiyani anglatadi, bu tibbiy birlashmalarning hurmatiga sazovor bo'lgan biologik va tibbiy muammodir. Xalqaro konsensus (1995) yovvoyi yo'llarning yonishi merosi sifatida patologik o'zgarishlar va funktsional buzilishlarga asoslangan BAning ishchi ta'rifini ishlab chiqdi.
Nafasni davolashning asosiy usuli - bemorning hayotining sog'lig'ini yaxshilash, yallig'lanishni bartaraf etish, o'pkaning normal ishlashini ta'minlash, jismoniy faollikning normal darajasini ta'minlash va hammom paytida nima to'xtatilishi kerak bo'lgan dorilarning nojo'ya ta'sirini bartaraf etish (Milliy yurak , O'pka va qon instituti, Milliy sog'liqni saqlash institutlari astma diagnostikasi va davolash bo'yicha xalqaro konsensus hisoboti // Eur Respir J. - 1992). BA patogenezida yallig'lanishning etakchi roliga asoslanib, davolash turli xil yallig'lanishga qarshi vositalarni uzatadi, ulardan eng samaralisi kortikosteroidlar bo'lib, ular tomirlarning o'tkazuvchanligini o'zgartiradi, bu yallig'lanish effektor hujayralarining chiqishini kamaytiradigan bronxial tiqilishi devorlarini kamaytiradi. bronxoalveolyar bo'shliqda va yallig'lanish vositachilarining effektor hujayralaridan chiqishini bloklaydi (A.P. Chuchalin, 1994; Bergner, 1994; Fuller va spivat., 1984).
Hatto 40-yillarning oxirida ham astmani davolash uchun shifokorlar ushbu kasallikni davolashda muhim rol o'ynagan tizimli kortikosteroidlarni qo'llashni boshladilar (Carryer va boshq., 1950; Gelfand ML, 1951). Kortikosteroid ishlab chiqarish mexanizmi hujayra sitoplazmasidagi o'ziga xos glyukokortikoid retseptorlari bilan bog'liq. Shu bilan birga, tizimli kortikosteroidlarni tashvishli qo'llash istalmagan tizimli ta'sirga olib kelishi mumkin: Kushing sindromi, steroidlar bilan bog'liq diabet va osteoporoz, arterial gipertenziya, yo'g'on ichak va ichakning dori-darmonlar bilan bog'liq kasalliklari, tez-tez uchraydigan ürtiker. turg'unlik.
Inhaler kortikosteroidlarning farmakokinetikasi

ko'rsatish	dori
	triamsinolon asetonid	beklometazon dipropionat	flunisolid	budesonid	flutikazon propionat
Plazmada kashfiyotning 1/2 davri, h
Obsyag rospodilu, l/kg
Plazma klirensi, l/kg
Jigar orqali birinchi o'tishdan keyingi faollik,%
Místseva yallig'lanishga qarshi faollik, od.
adabiyot	I. M. Kaxanovskoy, 1995 yil; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994 yil	J. H. Toogud, 1977 yil	I. M. Kaxanovskoy, 1995 yil; C. Chaplin, 1980 yil	P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Klissold, 1984 yil; S. Yoxansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogud, 1988 yil	S. Xarding, 1990; G. Fillips, 1990; U. Svendsen, 1990 yil.

Qonda kortikosteroidlar qon oqimida va qon oqimida aylanadi. Kortikosteroidlar plazma albumin va transkortin bilan bog'lanadi. Faqat kuchli kortikosteroidlar biologik faoldir. Tanadagi faol kortikosteroidlar va metabolik faol gormonlar soniga 3 omil ta'sir qiladi:

• plazma oqsillarini bog'lash bosqichi;
• ularning metabolizmining suyuqligi;
• Kortikosteroidlarni ishlab chiqarish o'ziga xos hujayra ichidagi retseptorlari bilan bog'liq (Muller va boshq., 1991; Ellul-Micallef, 1992).

Tizimli kortikosteroidlar uzoq tiklanish davriga ega, bu esa biologik faollikning oshishiga olib keladi. Tizimli kortikosteroidlarning faqat 60% plazma oqsillari bilan bog'lanadi va 40% erkin aylanadi. Bundan tashqari, oqsil etishmovchiligi yoki tizimli kortikosteroidlarning yuqori dozalari bilan qondagi kortikosteroidlarning biologik faol qismi ortadi. Bu ortiqcha sug'urta va tizimli yon ta'sirlarning rivojlanishiga olib keladi (Schimbakh va boshqalar, 1988). Ijobiy anti-astmatik ta'sirlarni va planshet steroidlarining istalmagan tizimli ko'rinishlarini davolash qiyin, va astma nafas olish kasalliklari kasalligi bilan bog'liq, shuning uchun mahalliy kortikosteroid ich qotishi ehtimoli haqida taxmin mavjud edi.

Inhaler kortikosteroidlarning yallig'lanishga qarshi ta'siri

60-yillarning oxirida gidrokortizon va prednizolonning aerozollari yaratildi. Biroq, astmani ushbu dorilar bilan davolashga urinishlar samarasiz bo'lib chiqdi (Brokbank va spivat., 1956; Langlands va spivat., 1960), chunki hid past protiazmatik va yuqori tizimli ta'sir ko'rsatdi, bu ta'sirni kuzatishi mumkin. kortikosteroid tabletkalari. 1970-yillarning boshlarida yog'ni erituvchi kortikosteroidlar guruhi mahalliy turg'unlik uchun aerozol spreyi yordamida sintez qilindi, ular suvni chiqaradigan dorilar shaklida yuqori mahalliy yallig'lanishga qarshi faollikka ega va past tizimli faollik bilan tavsiflanadi. terapevtik konsentratsiya oralig'i. Dori vositalarining ushbu shaklining klinik samaradorligi bir qator eksperimental tadqiqotlarda ko'rsatilgan (Klark, 1972; Morrow-Braun va uning hamkasblari, 1972). Mahalliy yallig'lanishga qarshi preparatda inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning eng ko'p miqdori (Borson va uning hamkasblari, 1991; Koks va uning hamkasblari, 1991; Venge va hamkasblari, 1992):

• sintezning galvanizatsiyasi yoki leykotsitlardan yallig'lanish vositachilarining IgE-da saqlanadigan chiqarilishini kamaytirish;
• eozinofillarning omon qolishining pasayishi va granulotsitlar va makrofaglar koloniyalarining qoplanishi;
• neytral endopeptidaza faolligini oshirish - yallig'lanish vositachilariga yordam beruvchi ferment;
• monositlar vositasida, eozinofil katyonik oqsil vositasida sitotoksiklikni va ularning bronxoalveolyar bo'shliqda o'zgarishini bostirish;
• nafas yo'llarining epiteliysining kirib borishi va endotelial-epitelial to'siq orqali plazma ekssudatsiyasining pasayishi;
• bronxial giperreaktivlikning pasayishi;
• cGMP miqdori va samaradorligini kamaytirish uchun M-xolinergik stimulyatsiyani galvanizatsiya qilish.

Inhaler kortikosteroidlarning yallig'lanishga qarshi ta'siri biologik membranalarga infuziya va kapillyar o'tkazuvchanlikning pasayishi tufayli. Nafas olish kortikosteroidlari lizosomal membranalarni barqarorlashtiradi, bu lizosomalar o'rtasida turli proteolitik fermentlarning chiqishiga to'sqinlik qiladi va bronxial daraxtda halokatli jarayonlarni oldini oladi. Ular fibroblastlarning ko'payishini bostiradi va kollagen sintezini kamaytiradi, bu bronxial stansiyada sklerotik jarayonning rivojlanish tezligini pasaytiradi (Burke va uning hamkasblari, 1992; Jeffery va hamkasblari, 1992), antikorlar va immun komplekslarning yaratilishini his qiladi, allergik reaktsiyalarga effektor to'qimalarning sezgirligini o'zgartirish, bronxial seliogenez va shikastlangan bronxial epiteliyning yangilanishini aniqlash (Laitinen va boshq., 1991a, b), nonspesifik bronxial giperreaktivlikni kamaytirish (Juniper va boshq., 1991; Sterk, 1994).
Kortikosteroidlarni inhalatsiyalash tezda traxeobronxial daraxtda preparatning yuqori konsentratsiyasini hosil qiladi va tizimli nojo'ya ta'sirlarning rivojlanishini yo'q qilishga imkon beradi (Agertoft va boshq., 1993). Tizimli kortikosteroidlar mavjudligi sababli bemorlarda dori vositalarining bunday turg'unligi ularni doimiy ishlatish zarurligini kamaytiradi. Inhaler kortikosteroidlar shilliq qavatlarni tozalashga hech qanday salbiy ta'sir ko'rsatmasligi aniqlandi (Dechatean va boshq., 1986). O'rta va oraliq dozalarda (1,6 mg / dozagacha) inhalatsiyalangan kortikosteroidlar bilan trival davolash bronxial devorning epiteliysi va to'qimalariga morfologik ko'rinadigan shikastlanishga olib kelmaydi, bu yorug'lik va elektron mikroskopik darajalarda tasdiqlangan, shuningdek, bronxlarning rivojlanishiga hissa qo'shadi. seliogenez va yangilanish shikastlangan epiteliy (Laursen va uning hamkasblari, 1988; Lundgren va uning hamkasblari, 1977; 1988). Ingalyatsion kortikosteroidlarni qabul qilgan bemorlarda bronxobiopsiyani tahlil qilish bo'yicha eksperimental tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kolikoga o'xshash va siliyer hujayralar shovqini sog'lom ko'ngillilarda kuzatilganiga o'xshash darajaga bog'liq (Laitinen, 1994) va bronxoalveolyar hududning sitogrammalarini tahlil qilganda, o'ziga xos ateşleme signallarining mavjudligi klitin - eozinofillardan qochadi (Janson-Bjerklie, 1993).

Kortikosteroidlarning tizimli ta'siri

Glyukokortikoidlar gipotalamus-gipofiz-supraglosal tizimga oqib tushadi. Gipotalamusga kiritilganda kortikotropin-relizing omilining ishlab chiqarilishi va ajralishi pasayadi, gipofiz bezi tomonidan adrenokortikotrop gormon (ACTH) ishlab chiqarilishi va ajralishi pasayadi va natijada supra-nirkovik tomonidan kortizol ishlab chiqarilishi kamayadi (Teylor va spivat., 1988).
Tizimli kortikosteroidlar bilan uzoq muddatli davolanish, qoida tariqasida, gipotalamus-gipofiz-supranevral tizimning funktsiyasini bostiradi. Kortikotropin-relizing omiliga gipofiz gormoni javobida sezilarli individual o'zgarishlar aniqlandi va har kuni yuboriladigan prednizolon dozasi bu o'zgarishlarni tushuntirib bermadi (Schurmeyer va boshq., 1985). Tizimli kortikosteroidlar bilan davolanishi mumkin bo'lgan bemorlarda doimiy adrenokortikal hipofunktsiyaning ahamiyatini e'tiborsiz qoldirmaslik kerak (Yu. S. Landishev va boshq., 1994), chunki bunday shiralarda rivojlanadigan astmaning o'tkir epizodlari o'lim bilan yakunlanishi mumkin.
Inhaler kortikosteroidlar bilan davolash paytida gipotalamus-gipofiz-supraneural bostirish bosqichi katta qiziqish uyg'otadi (Broide 1995; Jennings va boshq., 1990; 1991). Nafas oladigan kortikosteroidlar preparatning og'zidan katta miqdordagi tizimli oqim hosil qiladi, ular bronxlarda so'riladi, aylanadi va ichaklarga so'riladi (Bisgard va boshqalar, 1991; Prahl, 1991). Buning sababi shundaki, inhalatsiyalangan kortikosteroidlar so'rilishning qisqa muddatiga ega va tizimli so'rilganidan keyin jigarda tez biotransformatsiyalanadi, bu ularning biologik faolligining davomiyligini sezilarli darajada kamaytiradi. Vikoristanda kortikosterikning pog'onali dozalari (1,6 - 1,8 mg / doba) mavhum kortikosterik Viniki Rizik, g'alaba qozonish tizimi (selroos í spind., 1991). Ilgari qabul qilinmagan bemorlarda gipotalamus-gipofiz-supragnosal tizimga inhalatsiyalangan kortikosteroidlar inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni qabul qilgan bemorlarga qaraganda sezilarli darajada kamroq (Toogood va spivat., 1992). Tizimli va ingalyatsion kortikosteroid terapiyasini darhol to'xtatgan bemorlarda yoki an'anaviy terapiya tizimli kortikosteroidlarni yuqori dozalarda inhalatsiyalash bilan almashtirilgan bemorlarda inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning yuqori dozalari bilan bostirishning chastotasi va zo'ravonligi ortadi (Braun va uning hamkasblari, 1991; Vong va hamkasblari, 1992). . Gipotalamus-gipofiz-supraneural tizimning asl bostirilishi yangilanishi mumkin va jarayon uch marta yoki undan ko'proq davom etishi mumkin. Inhaler kortikosteroidlarning tizimli yon ta'siri qisman eozinopeniyani o'z ichiga oladi (Chaplin va boshq., 1980; Evans va boshq., 1991; 1993). Osteoporozning rivojlanishi, inhalatsiyalangan kortikosteroidlar bilan davolashda kataraktning o'sishi va yaxshilanishi haqida munozaralar davom etmoqda (Nadasaka, 1994; Wolthers va hamkasblari, 1992). Biroq, bu asoratlarning ehtimoli uch yillik davrda ushbu dorilarning yuqori dozalarda (1,2 - 2,4 mg / doza) yopishqoqligi bilan bog'liq (Ali va boshq., 1991; Kewley, 1980; Toogood va boshqalar, 1. 988; 1991; 1992). Boshqa tomondan, bronxial astma bilan og'rigan yosh bolalarda o'sishning kuchayishi va inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni olib tashlash, ko'pincha steroid inhalasyon qiymati terapiyasining infuzioni tufayli qolish o'rniga, balog'at yoshidagi buzilishlar bilan bog'liq (Balfour-Lynn, 1988; Nassif et al. al., 1981; Wolthers va spivat., 1991). Ma'lumki, inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning katta dozalari platsenta to'sig'idan o'tib, teratogen va fetotoksik ta'sir ko'rsatishi mumkin. Biroq, bronxial astma bilan og'rigan homilador ayollarda ushbu dorilarning past va o'rtacha terapevtik dozalarining klinik foydasi yangi tug'ilgan chaqaloqlarda tug'ma anomaliyalarning yuqori chastotasi bilan bog'liq emas (Fitzsimons va Vaut., 1986).
Immunitetga ega bemorlarda virusli yoki bakterial infektsiyalarning chastotasi, zo'ravonligi va og'irligi inhaler kortikosteroid terapiyasi bilan oshmaydi (Frank va boshq., 1985). Shu bilan birga, immunitet tanqisligi bo'lgan bemorlarda opportunistik infektsiyani rivojlanish xavfi tufayli inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni juda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Nafas olish bilan og'rigan dorilar va faol sil bilan davolangan bemorlarda silga qarshi qo'shimcha terapiya odatda talab qilinmaydi (Horton va boshq., 1977; Schatz va boshq., 1976).

Inhaler kortikosteroidlarning mahalliy yon ta'siri

Inhaler kortikosteroid terapiyasining mahalliy asoratlari kandidoz va disfoniya bilan bog'liq (Toogood va boshq., 1980). Bu preparatning dozasiga qarab ushlab turish qiyinligi ko'rsatilgan (Toogood va spivat., 1977; 1980). Candida jinsining xamirturushga o'xshash qo'ziqorinlarining bo'sh og'iz va farenksda o'sishi inhaler kortikosteroidlarning neytrofillar, makrofaglar va T-limfotsitlar yuzasida va ularning shilliq pardalarida muhim ta'siri natijasidir (Toogood va spivat. , 1984). Kortikosteroidlarning surunkali inhalatsiyasi bilan disfoniya vokal kordlarining kuchlanishini nazorat qiluvchi mushaklarning diskinezi bilan bog'liq (Williams va boshq., 1983). Ovoz kordlarini propellant - freon bilan o'ziga xos bo'lmagan rag'batlantirish, gaz-vitiskuvac yaqinida o'lchangan dozali aerozolli inhalerga joylashtirilishi ham disfoniyaga olib kelishi mumkin. Ko'pincha muhim disfoniya kasbi vokal kordlariga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan bemorlarda kuzatiladi - ruhoniylar, dispetcherlar, o'qituvchilar, murabbiylar va boshqalar. (Toogood va spivat., 1980).

Kundalik inhaler kortikosteroidlar

Hozirgi vaqtda inhaler kortikosteroidlar guruhidagi asosiy dorilarga quyidagilar kiradi: beklometazon dipropionat, betametazon valerat, budesonid, triamsinolon asetonid, flunisolid va flutikazon propionat, chunki Light o'pka amaliyoti keng qo'llaniladi va yuqori samarali (Harding, S.1919d). ; Toogood va spivat., 1992). Biroq, hid mahalliy yallig'lanishga qarshi faollik va tizimli ta'sir o'rtasidagi munosabatlarga ko'ra bo'linadi, shuning uchun terapevtik indeks kabi bunday ko'rsatkichni solishtirish kerak. Barcha inhaler kortikosteroidlar budesonid eng qulay terapevtik indeksga ega (Dahl va boshq., 1994; Johansson va boshq., 1982; Phillips, 1990), bu glyukokortikoid retseptorlari va tizimli so'rilishidan keyin tez metabolizm bilan bog'liq. (Anderson va boshq. 1984; Brattsand va boshq. 1982; Chaplin va boshq. 1980; Clissold va boshq. 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt va boshq. 1982).
Ingalyatsion kortikosteroidlar (aerozol shakli) uchun preparatning 10% o'pkada, 70% esa bo'sh og'izda va katta bronxlarda yo'qolishi aniqlangan (I. M. Kaxanovskaya va uning hamkasblari, 1995; Dahl va uning hamkasblari Tue. ., 1994). Bemorlar inhaler kortikosteroidlarga turli sezuvchanlikni ko'rsatadi (N. R. Paleev va uning hamkasblari, 1994; Bogaska, 1994). Ko'rinib turibdiki, bolalarda dori almashinuvi kattalarnikiga qaraganda tezroq (Jennings va boshq., 1991; Pedersen va boshq., 1987; Vaz va boshq., 1982). Inhaler kortikosteroidlar guruhidagi asosiy dorilarning farmakokinetikasi jadvalda keltirilgan.

Oziqlanish dozasi va dori kombinatsiyasi

Nafas olish va tizimli kortikosteroidlar, agar ular bir vaqtning o'zida qo'llanilsa, aniq ta'sir ko'rsatadi (Toogood va boshq., 1978; Wya va boshq., 1978), ammo kombinatsiyalangan davolashning tizimli kuchi (inhaler + tizimli kortikosteroidlar) bir necha baravar past, pastroq. astma belgilarini etarli darajada nazorat qilish uchun zarur bo'lgan eng kichik dozada turg'un bo'ladigan prednizolon.
Astma zo'ravonlik darajasi inhaler kortikosteroidlarga sezuvchanlik darajasi bilan bog'liqligi aniqlangan (Toogood va boshq., 1985). Nafas olish vositalarining past dozalari engil astma bilan og'rigan bemorlarda, kasallikning qisqa davrida va o'rtacha og'ir surunkali astma bilan og'rigan bemorlarning ko'pchiligida samarali va ishonchlidir (Li va boshq., 1991; Reed, 1991). Astma simptomlarini samarali nazorat qilish uchun doz oshirildi (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Agar kerak bo'lsa, nafas olish funktsiyasi normallashguncha yoki yaxshilanmaguncha inhaler kortikosteroidlarning yuqori dozalari bilan davolashni davom ettiring (Selroos va boshq., 1994; Essen-Zandvliet, 1994), bu ba'zi bemorlarga tizimli kortikosteroidlarni qabul qilish yoki ularning dozasini kamaytirish imkonini beradi ( Tarlo va spivat., 1988). Ingalyatsion va tizimli kortikosteroidlarning kombinatsiyalangan dozasiga klinik ehtiyoj mavjud bo'lganda, maksimal simptomatik ta'sirga erishish uchun teri preparatining dozasi minimal darajada tanlanishi kerak (Selroos, 1994; Toogood, 1990; 1978). Og'ir astma bilan og'rigan bemorlarda tizimli kortikosteroidlar cho'kindi bo'lishi mumkin, shuningdek, o'rtacha og'ir surunkali astma bilan og'rigan ba'zi bemorlarda ta'siri past yoki o'rta dozalarda inhalatsiyalangan dorilarni qo'llash bilan bog'liq bo'lsa, yuqori dozalarda ham mos keladi. - kuniga 1,6 - 1,8 mg gacha. Bunday bemorlarda ularning tizimli kortikosteroidlar bilan kombinatsiyasi foydalidir. Biroq, inhaler kortikosteroidlarning yuqori dozalarini qabul qilganda, orofaringeal asoratlar xavfi ortadi va plazma kortizol darajasi pasayadi (Toogood va boshq., 1977). Inhaler dorilarni qabul qilishning optimal dozasi va rejimini tanlash uchun tashqi nafas yo'llarining funktsiyasi ko'rsatkichlarini kuzatib boring va pfflowmetriyani kuzatib boring. Kasallikning o'tkir remissiyasi uchun inhaler kortikosteroidlarning dozasi har bir doza uchun 0,2 dan 1,8 mg gacha. Kundalik tizimli ta'sirning past dozalari bilan astmaning dastlabki bosqichlarida bunday dozalarni profilaktika maqsadida qo'llash oqlanadi, bu kasallikning rivojlanishini sekinlashtirishga yordam beradi (Haahtela va boshq., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994). Engil astma bilan og'rigan bemorlarda bronxial giperreaktivlikning pasayishi va kasallikning barqarorlashuviga inhaler kortikosteroidlarni qabul qilish orqali 3 oy ichida erishish mumkin (I. M. Kaxanovskaya va boshqalar, 1995).
Biz qizilmiya beklometazon dipropionat va budesonid bilan davolash so'ng astma o'rtacha zo'ravonlik aziyat chekmoqda, o'rtacha 9 oy davolash nafas olish dori (Wo Olcoch va spivat., 1988) giperreaktivlik tezligini erishish uchun talab qilinadi; Kamdan kam hollarda bunday o'zgarish faqat 15 oylik davolanishdan keyin erishildi. O'rtacha og'irlikdagi astma bilan og'rigan bemorlarda inhalatsiyalangan kortikosteroidlar past dozalarda inhalatsiyalangan dorilarni qabul qilganda, 10 kundan keyin 50% va 50 kundan keyin 100% qaytalanish xavfi mavjud (Toogood va spivat., 1990). Boshqa tomondan, inhaler kortikosteroidlarni davolash va muntazam ravishda qo'llash kasallikning remissiya davrini 10 kun yoki undan ko'proqqa oshiradi (Boe va uning hamkasblari, 1989).

Ingalyatsion kortikosteroidlarni qo'llash usullari

Nafas olish kortikosteroidlari va preparatni qo'llash usuli o'rtasidagi farq shundaki, u bemorga maxsus davolashni ta'minlaydi. Nafas olish preparatining samaradorligi nafas olish yo'llarida uning faol zarralarini blokirovka qilish bilan bog'liq. Biroq, inhalatsiyaning yomon texnikasi tufayli preparatni etarli dozada qabul qilish ko'pincha muhim ahamiyatga ega. Ko'pgina bemorlar aerozolli inhalerni noto'g'ri ishlatishadi va inhalatsiya texnikasi yomon va uning samaradorligi juda past (Krompton, 1982). Aerozolli inhalerlar uchun ajratgichlar va shunga o'xshash qo'shimchalar inhalatsiyani va dozani taqsimlashni sinxronlashtirish muammosini hal qiladi, preparatning halqumdagi bloklanishini kamaytiradi, o'pkaga etkazib berishni oshiradi (Nyuman va uning hamkasblari, 1984), orofaringeal kandidozning chastotasi va zo'ravonligini aniqlaydi (Toogood). va boshqalar, 1981; 1 984), gipotalamus-gipofiz-supragnosal bostirish (Prachl va spivat., 1987), yallig'lanishga qarshi samaradorlikni ta'minlaydi. Antibiotiklar yoki qo'shimcha tizimli kortikosteroidlarga klinik ehtiyoj mavjud bo'lganda, vicarious spacer tavsiya etiladi (Moren, 1978). Biroq, orofaringeal kandidoz, disfoniya va sporadik yo'talning mahalliy nojo'ya ta'sirlari hali bartaraf etilmagan. Ularning uyqusi uchun yumshoq ovozli rejim va kortikosteroidlar dozasini o'zgartirish tavsiya etiladi (Moren, 1978).
Nafas olishdan keyin nafas olishni to'xtatish qiyinroq edi, siz uni orofarenksda ko'rib, preparatning chiqarilishini kamaytirishingiz mumkin (Nyuman va uning hamkasblari, 1982). Preparatni inhalatsiyadan so'ng darhol bo'sh og'iz va tomoqni yuvish mahalliy so'rilishi bilan minimal darajaga tushiriladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kortikosteroid inhaliyalari orasidagi 12 yillik interval shilliq qavatida neytrofillar, makrofaglar va T-limfotsitlarning normal quruq funktsiyasini tezda tiklash uchun etarli. Beklometazon dipropionat va budesonid bilan olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kuniga ikkiga bo'lingan dozalar orofarenkdagi Candida koloniyalarining rivojlanishiga to'sqinlik qiladi va qichitqi kasalligini kamaytiradi (Toogood va boshq., 1984). Paroksismal yo'tal yoki bronxospazm, propellantlarning tirnash xususiyati beruvchi ta'siri va nafas olish yo'llarida dori zarralarini ushlab turishi, noto'g'ri nafas olish texnikasi, respirator kasalliklarning erta birga keladigan infektsiyalari yoki yaqinda asosiy kasallikning tiqilishi bo'lgan bemorlarda qaysi giperreaktivlikdan qochish kerak Dikhalnykh Shliaxiv. Bunday holda, dozaning katta qismi refleksli yo'tal bilan tashlanadi va Milkovning preparatning samarasizligi haqidagi fikri paydo bo'ladi (Chim, 1987). Bir bilshi voshodiv vosnuennya sabablarini talablari muammolari muammolari hamma ustida: sopetnoye jarayonining savdogarlari, gyperaktivosti bronxiv zesznnya, yarim yeb mucociliaxclirerens. Umuman olganda, inhalatsiyalangan preparatni traxeya va katta bronxlarda emas, balki periferik nafas olish yo'llarida so'rilishiga ruxsat berish kerak, bu erda zarrachalarning chiqishi refleksli yo'tal va bronxospazmni keltirib chiqaradi.
Yon ta'siri va dorivor aerozol kortikosteroidlari bilan bog'liq muammolar ro'yxatiga nazar tashlaydigan bo'lsak, inhaler kortikosteroidlar quruq kukun ko'rinishida parchalanib ketgan. Preparatning ushbu shaklini inhalatsiyalash uchun maxsus qo'shimchalar ishlab chiqilgan: rotohaler, turbohaler, spinhaler, dishaler. Ular aerozolli inhaler bilan birgalikda ishlatilishi mumkin (Selroos va boshq., 1993a; Thorsoon va boshq., 1993), shuning uchun nafas olish maksimal inhalatsiya suyuqligi uchun faollashadi, bu esa preparatning turli dozalari bilan inhalatsiyani buyurish muammosini hal qiladi. yonishning toksik ta'siri bo'lsa. Quruq kukun ko'rinishidagi dorivor mahsulotga ega inhalerlar ekologik jihatdan qulay va tarkibida xlorflorokarbon yo'q. Bundan tashqari, quruq kukun shaklida inhaler kortikosteroidlar aniqroq mahalliy yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega va klinik samaradorlikni oshirishi mumkin (De Graaft va boshq., 1992; undback, 1993).

visnovok

Hozirgi vaqtda inhaler kortikosteroidlar astmani davolash uchun eng samarali yallig'lanishga qarshi dorilar hisoblanadi. Tadqiqotlar ularning samaradorligini ko'rsatdi, bu nafas olish funktsiyasining yaxshilanishi, bronxial yuqori sezuvchanlikning pasayishi, kasallik belgilarining o'zgarishi, kasalliklarning chastotasi va og'irligining o'zgarishi va men kasallar uchun yashash xarajatlari haqida qayg'urmayman .
Kortikosteroid terapiyasining asosiy qoidasi maksimal simptomatik ta'sirga erishish uchun zarur bo'lgan qisqa vaqt davomida dorilarni minimal samarali dozada ushlab turishdir. Og'ir astmani davolash uchun bemorning kortikosteroid tabletkalariga bo'lgan ehtiyojini kamaytirish uchun ma'lum vaqt davomida inhaler kortikosteroidlarning yuqori dozalarini yuborish kerak. Ushbu terapiya tizimli nojo'ya ta'sirlarni sezilarli darajada kamaytiradi. Dorilarning dozasi individual ravishda tanlanishi kerak, chunki optimal doza turli bemorlarda farq qiladi va bir bemorda vaqt o'tishi bilan o'zgarishi mumkin. Inhaler kortikosteroidlarni qabul qilishning optimal dozasi va rejimini tanlash uchun tashqi nafas olish funktsiyasi ko'rsatkichlarini kuzatib boring va pikflowmetriyani kuzatib boring. Keyin kortikosteroidlar dozasini bosqichma-bosqich kamaytirish kerak. Kortikosteroidlarni olib tashlash uchun bemorlarning doimiy monitoringi salbiy reaktsiyalarni aniqlash va davolanishning muntazamligini ta'minlash uchun muhimdir. Inhaler kortikosteroidlarning mahalliy nojo'ya ta'sirlarini rivojlanishini ko'pincha spaserni olib tashlash va inhalatsiyadan keyin og'izni chayish orqali oldini olish mumkin. To'g'ri inhalatsiya texnikasi bronxial astma bilan og'rigan bemorlarni davolashda 50% muvaffaqiyatga erishadi, bu nafas olish vositalarining maksimal samaradorligiga erishish uchun inhalatsiya vositalaridan to'g'ri foydalanish usullarini ishlab chiqish va kundalik amaliyotga joriy etishni talab qiladi. Bu Pam'yatati mumkin emas, astma ish stantsiyani davolash va Vikoristovanovani dori prying neting terapiya qarshilik noinfektsiyali haqida bir xil bo'ladi.

1. Kaxanovskaya I. M., Solomatin A. S. Bronxial astmani davolashda beklometazon dipropionat, budesonid va flunisolid (adabiyot va tadqiqotlarni ko'rib chiqish). Ter. arch. 1995 yil; 3:34-8.
2. Landishev Yu., Mishchuk V. P. Bronxial astma bilan og'rigan bemorlarda ACTH, kortizol va 17-gidroksikortikosteroidlar ritmlarining kuchayishi. Ter. arch. 1994 yil; 3:12–5.
3. Chuchalin A.G. Bronxial astma: global strategiya. Ter. arch. 1994 yil; 3:3–8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Nafas olish qurilmasining budesonid ta'siridagi ahamiyati. Arch Dis Child 1993; 69: 130-3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T va boshqalar. Astmalarda yuqori dozali inhalatsiyalangan steroid: o'rtacha samaradorlikni oshirish va gipotalamus-gipofiz-adrenal (HPA) o'qini bostirish. Eur Respir J 1994; 7:2179-84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Mahalliy va tizimli faoliyat o'rtasida juda yuqori nisbatga ega yangi glyukokortikoidlarni ishlab chiqish. Eur J Respir Dis 1982; 63 (Qo'shimcha 122): 62-73.
7. Broide J, Soferman R, Kivity S va boshqalar. Past dozali adrenokortikotropin testi inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni qabul qilgan bemorlarda buyrak usti funktsiyasini buzgan. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80 (4): 1243-6.
8. Burke C, Power CK, Norris A va boshqalar. Astmada inhaler kortikosteroid terapiyasidan so'ng o'pka funktsiyasi immunopatologik o'zgarishlar. Eur Respir J 1992; 5:73-9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Flunisolid plazma darajasining odamlarda eozinopenik reaktsiyaga bog'liqligi. J Allergiya Clin Immunol 1980; 65: 445-53.
10. Koks G, Ohtoshi T, Vancheri C va boshqalar. Inson bronxial epiteliya hujayralari tomonidan eozinofillarning omon qolishiga yordam berish va uni steroidlar bilan modulyatsiya qilish. Am J Respir Cell Mol Biol 1991; 4: 525-31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. Astmada quruq kukunli formulalar sifatida berilgan budesonid va beklometazon dipropionatning (BDP) ikki tomonlama ko'r-ko'rona klinik taqqoslashi. Eur Respir J 1992; 5 (qo'shimcha 15): 359s.
12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Inhaler kortikosteroidlarning astmada periferik qon eozinofillar soni va zichlik profillariga ta'siri. J Allergy Clin Immunol 1993; 91 (2): 643-50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Dexamethasone madaniyatda inson alveolyar va peritoneal makrofaglar tomonidan tromboksan B-2 va leykotrien B-4 ishlab chiqarishni inhibe qiladi. Clin Sci 1984; 67: 653-6.
14. Astma uchun global tashabbus. Milliy sog'liqni saqlash instituti. Milliy yurak, o'pka va qon instituti. Publ. 95-3659. Bethesda. 1995.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T va boshqalar. Engil astma bilan og'rigan bemorlarda inhaler budesonidni kamaytirish yoki to'xtatish ta'siri. N Engl J Med 1994; 331(11):700-5.
16. Harding SM. Flutikazon propionatning inson farmakologiyasi. Respir Med 1990; 84 (A qo'shimchasi): 25-9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Bemorning ta'limi va yuqori dozali inhaler kortikosteroidlardan so'ng bronxoalveolyar yuvish suyuqligidan eozinofillarning yo'qolishi: ish hisoboti. Yurak o'pkasi 1993; 22 (3): 235-8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E va boshqalar. Davolashning nafas yo'llarining yallig'lanishiga ta'siri va astmada bazal membrana retikulyar kollagenning qalinlashishi. Am Rev Respir Dis 1992; 145:890-9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Nafasning kuchayishi paytida eozinofil havo yo'llarining yallig'lanishi va uni inhaler kortikosteroid bilan davolash. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 423-7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Yangi tashxis qo'yilgan astmatik bemorlarda eozinofil havo yo'llarining yallig'lanishini inhaler kortikosteroid, budesonid bilan davolash (mavhum). Eur Respir J 1991; 4 (Qo'shimcha 14): 342S.
21. Lundbek B, Aleksandr M, Day J va boshqalar. Diskhaler inhaleri yoki bosimli inhaler orqali quruq kukun shaklida yuborilgan flutikazon propionatini (kuniga 500 mikrogramm) baholash va bosimli inhaler orqali yuboriladigan beklometazon dipropionat (kun 1000 mikrogramm) bilan solishtirish. Respir Med 1993; 87 (8): 609-20.
22. Selroos O, Halme M. Tizimli va o'lchovli dozali inhaler va quruq kukunli inhalerga volumatic spacer va og'izni chayishning ta'siri. Toraks 1991; 46: 891-4.
23. Juda yaxshi JH. Astma uchun topikal steroid terapiyasining asoratlari. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 89-96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM va boshqalar. Aerozol beklometazon va og'iz prednizolon uchun steroidga bog'liq astmatik bemorlarning minimal dozasi talablari. J Allergy Clin Immunol 1978; 61: 355-64.
25. Vulkok AJ, Yan K, Salome CM. Astmani uzoq muddatli davolashda bronxial hiperreaktivlikka terapiyaning ta'siri. Clin Allergy 1988; 18:65.

Eng so'nggi saralangan adabiyotlar ro'yxati tahririyatda

Shifokorlarning hisob-kitoblariga ko'ra, amerikaliklarning taxminan 7 foizi bronxial astmadan aziyat chekadi va bu kasallik butun dunyo bo'ylab barcha irq va etnik guruhlarga ta'sir qiladi, bolalikdan qarilikkacha, ular o'g'il bolalar orasida juda hurmatga sazovor, keyin davlat etukligi, xotin orasida. Atopiya va astma tarqalishining fojiali o'sishi so'nggi bir necha o'n yilliklarda G'arb mamlakatlarida sodir bo'ldi va keyinchalik rivojlanayotgan mamlakatlarda, umuman olganda, 300 millionga yaqin odamlar astmadan aziyat chekadi deb taxmin qilinadi.

1970 va 1980-yillarda Qo'shma Shtatlarda muhim astma kasalliklari soni keskin oshdi (bu astmaning kuchayishi bilan namoyon bo'ldi. favqulodda yordam va astma tufayli kasalxonaga yotqizish) va astma bilan bog'liq o'lim. Biroq, kasallikning doimiy ravishda yuqori bo'lishiga qaramay, eng mavjud ma'lumotlar astma xurujlari va astma bilan bog'liq oh o'limga olib keladigan hujumlar tufayli simptomlarning ko'payishi va o'tkir kasalxonaga yotqizish sonining kamayishini ko'rsatadi. Ushbu ijobiy tendentsiyalarning mumkin bo'lgan tushuntirishlaridan biri - inhaler kortikosteroidlarning profilaktik qo'llanilishining kengayishi va 10 dan 15 gacha yangi, samaraliroq dorilar va astma davolash protokollarining joriy etilishi.

Nafas olish yo'llarining obstruktsiyasi va omillar tufayli yo'tal, nafas qisilishi, ko'krak qafasidagi siqilish va xirillash va deklamatsiya kabi hujum belgilari: nafas olish yo'llari silliq mushaklarining spazmi va bronxlarning yallig'lanishi. Spazm muhim bo'lishi mumkin va shilliq komponentning yo'qligi sababli hayot uchun xavfli tovushga va nafas olish yo'llarining yopilishiga olib keladi. Bu yaraning g'ayritabiiy silliq qisqarishi yoki silliq yara massasining ko'payishi sifatida qabul qilinishi mumkin. Astmada nafas olish plitalarining yallig'lanishi shilliq, submukozal va interstitsial plakni o'z ichiga oladi; hujayra infiltratsiyasi, ayniqsa eozinofiller (va ba'zi shakllarda, neytrofillar) va faollashtirilgan T-yordamchi limfotsitlar, shuningdek mastotsitlarning o'zlari, masalan, boshqa eozinofilik kasalliklarda mastotsitlar ularni shlyakhiv) silliq tutamlarni infiltratsiya qiladi; nafas olish yo'llarida sekretsiyaning kuchayishi, shu jumladan balg'am, epiteliya va intraluminal eozinofiller sekretsiyasi; kapillyarlarda turg'unlik; silliq go'shtning giperplaziyasi; va ortiqcha kollagenning cho'kishi, ayniqsa bazal membrana epiteliyasi ostida,

An'anaga ko'ra, astmani davolash uchun ishlatiladigan dorilar muhim ta'siriga qarab toifalarga bo'lingan - nafas olish yo'llarining silliq mushaklarini bo'shashtirish (bronxodilatatorlar) va nafas olish yo'llarining yallig'lanishini bostirish (yallig'lanishga qarshi dorilar). Ko'proq yangi dorilar (masalan, leykotrien modifikatorlari) va yangi dorilar (masalan, uzoq muddatli b-agonistlar bilan birlashtirilgan inhalatsiyalangan kortikosteroidlar) Ha, bunday an'anaviy dixotomiyaga o'xshash ta'sir ko'rsatishi mumkin. Endi astma turlari astmani umumiy nazorat qilishdagi roliga ko'ra tasniflanadi (qisqa va uzoq muddatli), bu model, ayniqsa, astmaning ikkala turi bo'lgan bemorlar bilan muhokama qilinganda foydalidir.

Astma bilan og'rigan barcha bemorlarga qisqa ta'sir ko'rsatadigan bronxodilatator kerak bo'lganda mavjud bo'lishi kerak. Agar haftada 2 martadan ko'proq simptomlarni engillashtirish uchun yuqori quvvatli bronxodilatatorlar kerak bo'lsa (yoki astmatik simptomlar tufayli kechasi uyg'onish bilan ikki oydan ortiq), bu nazorat dori-darmonlaridan ko'ra ko'proq aybdor ekanligi qabul qilinadi. ,

Qisqa muddatli dorilar.

qisqa muddatli b-agonistlar, ular nafas olish yo'li bilan davolanadi va nafas olish obstruktsiyasini tezda bartaraf etish va astmatik ko'rinishlarni engillashtirish uchun eng samarali terapiya hisoblanadi. Eng ko'p ishlatiladigan dorilar qisqa ta'sirli, b2-selektiv adrenergik agonistlar: albuterol (AQSh nomi bilan tanilgan), levalbuterol va pirbuterol). O'lchovli dozali inhaler (MDI) bilan ta'minlangan Metaproterenol yaqinda ishlab chiqarishdan chiqarildi.

Jadval 1. b - qisqa vaqt davomida adrenergik agonistlar.

Barcha faol b-agonistlar 5 hafta yoki undan kamroq vaqt o'tgach harakat qila boshlaydi, 30 - 60 haftadan so'ng eng yuqori ta'sir 4 - 6 yil davom etadi. Bronxodilatatorlarni muntazam ravishda qo'llash bilan (hatto kuniga bir martadan ko'proq) samaradorlik (ko'rinadigan maksimal oqimni oshiradigan ko'rinadi) o'zgarmaydi, ammo og'riq hali ham qisqaradi. Biroq, kuniga bir necha marta muntazam ravishda qabul qilish jadvali, qisqa vaqt davomida b-agonistlarni qabul qilish bilan ham natijalarni yaxshilamaydi (va b-retseptorlari variantining eski genotiplari bo'lgan bemorlarda salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin). vaqt í faqat yengillik belgilari uchun zarur bo'lsa (yoki tashqi astmatik omillar oqimidan oldin) foydalanish uchun tavsiya etiladi. Nafas olish tezligini pasaytirish uchun kortikosteroidni yuborishni kuchaytirish uchun inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni qo'llashdan oldin qisqa vaqt davomida b-agonistlarni qo'llash amaliyoti mumkin emasligi sababli rad etilgan. Xuddi shunday, agar ikki yoki undan ortiq inhaliyalar dozasi talab etilsa, bemorga inhalatsiyalar o'rtasida 10-15 soniyadan ko'proq kutishning hojati yo'q.

Yengil va sezilarli nafas olish obstruktsiyasi bo'lgan bemorlarda doza-javob egri chiziqli chiziqli qisqa muddatli b-agonistlari bilan bronxodilatatsiya uchun katta dozalarga ehtiyoj borligini ko'rsatishi mumkin. Sempatomimetiklarning dozaga bog'liq yon ta'siri, masalan, tremor, bezovtalik, yurak urishi va taxikardiya (gipertoniyasiz) tez-tez kuzatilishi mumkin va syrovatsi qonda kaliy va magniyning dozasiga qarab bir oz paydo bo'lishi mumkin. Biroq, asosiy dozada (bir vaqtning o'zida ikkita inhalasyon) noxush nojo'ya ta'sirlar kamdan-kam uchraydi. Agar bemorlar bir vaqtning o'zida beta-blokerlarni qabul qilsalar, bu holatlarda ale va ularning samaradorligi kamayishi mumkin. ,

B-agonistlarni qisqa muddatli qo'llash to'g'risidagi qaror asosan bemor va shifokorning mavjudligi va o'tkazilishiga asoslanadi. Pirbuterol o'lchangan dozali aerozolli inhaler (DAI-AV) - preparatni etkazib berishni optimallashtirish uchun mo'ljallangan qurilma, inhalatsiya paytida preparatni og'izga bosish orqali mavjud. Levalbuterol, albuterolning tozalangan D-wrap izomeri, ba'zi ma'lumotlarga ko'ra, izomerni faqat S-o'raydigan nojo'ya ta'sirlarni kamaytirish uchun yaratilgan. Biroq, DAIda levalbuterol bilan birlashganda, samaradorlik va yon ta'sirlar profili Albuteroldagi molekulalarning rasemik aralashmasiga o'xshamaydi. Albuterol DAIda mavjud bo'ldi va CFC'lar to'xtatildi va albuterol inhalerlari 2008 yil 31 aprelda to'xtatildi. CFClar sifatida muqobil propilen, gidroftoralkan (HFA), nafas olish tizimidagi Lyakax odamlarida inert, ale CFC o'zgarishiga xalaqit bermaydi. stratosferadagi ozon globusining emirilishi. HFA inhalerlari CFC inhalerlariga ekvivalent bo'lib, nafas olish texnikasi yomon bo'lgan bemorlarda ajratgichlar o'rniga ishlatilishi mumkin. Ular bronxodilatatsiyani ta'minlaydi, bu nebulizerda albuterol bilan birlashtirilishi mumkin, chunki kerakli miqdordagi inhalatsiyalar tartibga solinadi va inhalatsiya texnikasi yaxshi.

Tabletkalarda yoki kamdan-kam shaklda og'iz orqali yuborish uchun qisqa ta'sir etuvchi b-agonistlar, ularning qulayligidan qat'i nazar (ayniqsa, yosh bolalar uchun) kerak emas. Xushbo'y hid keyinroq harakat qila boshlaydi, zaifroq va ko'pincha pastroq inhalatsiya shakllari nojo'ya ta'sirlarni keltirib chiqaradi. Xuddi shunday, astma simptomlarini darhol bartaraf etish uchun ipratropium kabi antikolinerjik bronxodilatatorlar tavsiya etilmaydi (yoki oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi tomonidan tasdiqlangan). Hidi keyinroq (20-30 haftadan keyin) harakat qila boshlaydi va kuchsizroq bronxodilatatsiyaga olib keladi, inhalatsiyani kamaytiradi b - bronxodilatatorlar Antixolinergik bronxodilatatorlar kamdan-kam hollarda murosasizlikdan barcha b - mimetikaga qadar, yoki muhim astmatik xurujlarni davolashda vikorizmda aybdor. yoki astmatik xurujlar , beta-blokerlar yordamida.

Qo'shma Shtatlarda hali qabul qilinmagan astmani davolashga yangi yondashuv, zarurat paytida simptomlarni engillashtirish uchun b-agonistlarni inhaler kortikosteroidlar bilan bir flakonda birlashtirishni taklif qiladi. Ushbu kombinatsiyadan foydalanish engil astma bilan og'rigan bemorlarda talab bo'yicha albuterol monoterapiyasini qo'llash bilan solishtirganda yanada qulayroq natijalarga olib keldi. Xuddi shu tarzda, tez va shoshilinch terapiya uchun bir inhalerda suyuq kob bilan uzoq vaqt ta'sir qiluvchi b-agonisti ingalyatsion kortikosteroid bilan birgalikda ishlatiladi, bir zumda, aholining keng va xilma-xil guruhida xavfsiz tarzda o'z dalillarini izlaydi.

Dovgorkovy nazorati.

Astmani uzoq muddatli yaxshi nazorat qilish (kamdan-kam uchraydigan astmatik simptomlar, cheklangan faoliyat, normal yoki ehtimol normal o'pka funktsiyasi va yuzaga kelishi mumkin bo'lgan kamdan-kam uchraydigan astma xurujlari) murakkab bo'lmagan yordam), Bu boy yondashuvni targ'ib qiladi: bronxokonstriksiyani va nafas olish yo'llarining o'tkir yoki surunkali yallig'lanishini keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan atrof-muhit omillari almashinuvi; kasallik faoliyatidagi o'zgarishlarni kuzatish; kasallik, immunoterapiya holatlarida; i dorivor davolash. Nazorat qiluvchi dorilarni qo'llash astmani yaxshi nazoratga olinmaguncha kengaytirilishi kerak, shu jumladan tizimli kortikosteroidlarni kuniga bir martagacha bo'lgan astma xurujlari sonini kamaytirish kerak. Inhaler kortikosteroidlar bemorlarga astmani yaxshi nazorat qilish imkonini beruvchi eng samarali dori vositalaridan biridir.

Inhaler kortikosteroidlar.

Kortikosteroidlar astmani davolashda samarali ekanligi va ko'plab boshqa yallig'lanish kasalliklarida, turli xil yallig'lanishga qarshi ta'sirlar, shu jumladan genlarga boy transkripsiyaga (ham kuchaytiruvchi, ham zaiflashtiruvchi) ko'p ta'sir ko'rsatishi orqali samarali ekanligi ko'rsatilgan. Inhaler kortikosteroidlar bilan davolangan respirator astmatiklarning biopsiya namunalarida astma uchun xos bo'lgan gistologik muolajalar kamroq o'zgarishlarni ko'rsatdi. O'zgarishlar mastositlar, eozinofiller, T-limfotsitlar va shilliq va shilliq osti globullaridagi dendritik hujayralar sonining o'zgarishini o'z ichiga oladi; kolikoza o'xshash hujayralar giperplaziyasidagi o'zgarishlar va epiteliya hujayralarining yomonlashishi; vaskulyarizatsiyadagi o'zgarishlar.

Nafas olish yo'llarining bo'g'uvchi yallig'lanishi jarayonida o'ziga xos bo'lmagan bronxial giperreaktivlik o'zgara boshlaydi. Ijobiy klinik natijalar astma belgilarining o'zgarishi, o'pka funktsiyasining oshishi, astmaning yaxshilanishi - hayotning o'ziga xos qismi va astmatik xurujlarning qisqarishi, shu jumladan kasalxonaga yotqizish yoki o'limga olib keladigan muhim omillar. Bir qator optimistik prognozlar, ishonchli dalillar inhaler kortikosteroidlarning uzoq muddatli inhalatsiyasi bilan omon qolish qobiliyatini ko'rsatadi, faol bemorlarda kutilgan o'pka funktsiyasining progressiv pasayishi Va astma tufayli men unga turmushga chiqdim. Nafas olish steroidlari astmatik yallig'lanishni bostiradi, ammo bostirmaydi: kasallikning barqarorlashuv bosqichida astmatik yallig'lanish belgilari (masalan, balg'amdagi azot oksidi va eozinofilning kontsentratsiyasi kuzatiladi) va bronxial giperreaktivlik taxminan so'ng chiqish darajasiga qaytadi. Nafas olish kortikosteroidlari ko'tarilganidan keyin 2 kun Bulo pinned. ,

Biroq, barcha bemorlar inhaler kortikosteroidlardan foyda ko'rmaydilar. Misol uchun, chekuvchilar chekmaydiganlar kabi astmaga qarshi ta'sirni kamroq his qilishadi. Nafas olish yo'llarining neytrofil yallig'lanishi davolashga, shuningdek, eozinofil yallig'lanishga nisbatan kamroq javob beradi. Astma bilan og'rigan odamlarda genetik farqlar ham kortikosteroidlarga qarshilik ko'rsatishi mumkin.

Mavjud inhaler bo'lmagan kortikosteroidlarning aksariyati perkolatsiya va skutulo-ichak traktida tizimli so'rilishdan so'ng, birinchi navbatda jigarda katta birlamchi metabolik inaktivatsiyaga uchraydi, tizimli qon oqimiga nisbatan pastroq. Bundan tashqari, dozaning 20% ​​dan kamrog'i sekretsiyalarda saqlanadiganlar orqali, sekretsiya shilliq qavati orqali faqat oz miqdorda so'rilishi mumkin. Gipotalacho-Gipofi-Zavzar-Eden-o'lchovli yak vipobovuvannya yilda Vikoristannam Zmin, tizimli estrat kuniga yak 88 mkg fluttiozone bunday dozalarda ilgalyatsky kortikosteroda joriy etishda botya bo'lishi mumkin. Biroq, aslida, bu dorilarning past va o'rtacha dozalarini qabul qiladigan kattalarda klinik jihatdan muhim, uzoq muddatli noxush tizimli ta'sirlardan qochib qutula olmaydi. Yuqori dozalarda (masalan, kuniga 1000 mkg beklometazon yoki uning ekvivalenti) terining yallig'lanishi, katarakta, shishish xavfi ichki bosim, Va suyak massasining tez yo'qolishi ortadi. Bolalar o'sishning o'sishini ko'rsatadilar. Bolalarga inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni qo'llashdan keyin birinchi davrda o'rtacha bo'yning taxminan 1 sm ga qisqarishi aniqlandi va prepubertal va maktab yoshidagi bolalarda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, agar bu bolalar inhaler kortikosteroidlarni qabul qilish uchun uzoq vaqt kutishsa, badbo'y hid uning normal, bakalavrgacha bo'lgan o'sishining oxirgi organiga etib boradi.

Inhaler kortikosteroidlarning faringeal va laringeal nojo'ya ta'sirlari orasida laringeal shish, inhaler dorilar bilan yo'tal, zaif yoki bo'g'iq ovoz va kandidoz mavjud. Preparatni teriga qo'llaganingizdan so'ng og'izni chayish va DAI bilan viskoz bo'shliqni qo'llash bo'sh og'izda kandidoz rivojlanish xavfini minimallashtirishga yordam beradigan usullardir. (DAI bilan spacerdan foydalanish, shuningdek, orofarenksga so'rilishi mumkin bo'lgan preparatning kuchini o'zgartiradi.) Kortikosteroid yoki inhalatsiya tizimini o'zgartirish orqali yo'talni engillashtirish mumkin. Beqaror alomatga aylangan disfoniya, halqumning shishishi va shilliq qavatning qalinlashishi yoki, ehtimol, miyopatiya 57. Vaqtinchalik davolanishdan o'tmang yoki sol va etkazib berish avlodining o'zgarishidan keyin bo'ladi. eritma (masalan, quruq kukunli inhaler bilan aralashtirish 2 kungacha bo'lgan intervalgacha).

1970-yillarning o'rtalarida astmani davolash uchun, birinchi o'ylashdan oldin, kuniga to'rt marta inhalatsiyalangan kortikosteroid buyurilgan va AQShda sotiladigan DAI ni o'z ichiga olgan teri bilan inhalatsiyalangan preparat atigi 42 mkg gormon o'rnini bosgan. . O'shandan beri, boshqa kortikosteroidlar, jumladan, har bir inhalatsiyaga katta dozani etkazib beradigan va kuniga bir yoki ikki marta qo'llaniladigan, samaradorlik va foydalilikni ta'minlaydigan yanada kuchliroqlari mavjud bo'ldi.

Jadval 2. Inhaler kortikosteroidlar.

Teri orqali inhaler kortikosteroidlar o'ziga xos xususiyatlarga ega. Bundan tashqari, qabul qilish qulayligi (kuniga bir yoki ikki marta) va etkazib berish usuli (DAI, quruq kukunli inhaler yoki nebulizer), boshlang'ich doza va dozani nazorat qilishda moslashuvchanlik, dori bardoshliligi va aniq nojo'ya ta'sirlar uchun asosni tanlang. Biroq, terapevtik sohada faqat kichik farqlar topildi.

Inhaler kortikosteroidlarni yuqori dozalarda qo'llash og'ir davom etuvchi astmani davolashda samarali ekanligi isbotlangan. Biroq, inhaler kortikosteroidlar uchun dozaga javob egri (oqim tezligiga qarab) sezilarli darajada pastroq ko'rinadi, tizimli dozaga javob egri chizig'i esa astma nazoratiga erishish mumkin bo'lgan strategiyalar, Ingalyatsion kortikosteroidlarning retseptsiz yuqori dozalari. , va engil astma bilan og'rigan bemorlarda ularning qisqa dozalari ("kamaytirilgan" terapiya deb ataladigan) ko'pincha astma nazoratiga ta'sir qilmasdan erishish mumkin.

Uzoq muddatli inhalatsiyalangan b-adrenergik agonistlar.

Uzoq muddatli inhalatsiyalangan beta-agonistlar, salmeterol va formoterol (i) asosan uch valentli ta'sirga ega oldingi bronxodilatatorlarni almashtirdi - og'iz orqali, albuterol va teoforol asta-sekin Ilinni oshirmoqda. Uzoq muddatli ta'sir qiluvchi b-adrenergik agonistlar kuchli bronxodilatatorlar (qisqa ta'sirli b-agonistlar kabi bronxodilatator ta'sirga ega), faollikni 12 yildan ortiq saqlaydi va yuqori b-2 adrenoselektivligi tufayli kam sonli yon ta'sirga ega bo'lishi mumkin. asosan engil simpatomimetik ta'sirlar, masalan, bitta miyokloniya va taxikardiya). . Xushbo'y hid boshqa dorilar bilan o'zaro ta'sir qilmaydi, teofillindan tashqari, uning toksikligini kamaytiradi va preparatni haddan tashqari oshirib yuborilganda toksiklik juda kam uchraydi, teofillin Ilina kabi ishlatilganda.

Jadval 3. Uzoq muddatli inhalatsiyalangan b-adrenergik agonistlar.

Qisqa ta'sir qiluvchi beta-adrenergik agonistlarda bo'lgani kabi, uzoq muddatli beta-adrenergik agonistlar ham muntazam ravishda faqat engil taxifilaksiya va maksimal bronxodilatatsiya ta'sirini ko'rsatadilar, bu ko'plab dorilarning faolligini yanada bezovta qiladi. Shu bilan birga, b-adrenergik agonistlarni uzoq muddatli qo'llashning bronxoprotektiv ta'siri (jismoniy mashqlar tufayli bronxokonstriksiyani oldini olish) surunkali farmakologik holatni muntazam ravishda qo'llash bilan juda farq qiladi, bundan keyin tushuntirilmaydi. Shvetsiyada kamdan-kam uchraydigan aybdor sifatida, qisqa muddatli b-adrenergik agonistlar tomonidan ta'minlangan hujumlarni bostirish, muntazam foydalanish bilan beta-adrenergik agonistlarni davolashga to'sqinlik qilmaydi. Amerika populyatsiyasida keng tarqalgan (15 - 20%) genetik polimorfizm tufayli b - adrenergik retseptorlari tuzilishidagi o'zgarishlar ba'zi bemorlarda trivalitik faollikning b - agonistlari samaradorligini kamaytirishi mumkin iv.

Uzoq muddatli ta'sir etuvchi b-adrenergik agonistlarning oyoq funktsiyasini yaxshilashi mumkinligi klinisyenlarni ularni yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega bo'lgan uzoq muddatli inhalasyon terapiyasi tikosteroidsiz uzoq muddatli davolash kontekstida davolashga undashi mumkin. Biroq, bu strategiya yovvoyi tabiatda isitmaning davom etishiga va astmatik xurujlarning yoqimsiz yuqori chastotasiga olib keladi. Uzoq muddatli inhalatsiyalangan beta-agonistlarni astmani davolash uchun tegishli yallig'lanishga qarshi terapiyasiz qo'llash tavsiya etilmaydi.

Inhaler kortikosteroidlar bilan qo'shimcha yoki kombinatsiyalangan terapiya sifatida uzoq muddatli ta'sir etuvchi beta-agonistlar kunduzgi va ayniqsa tungi simptomlarni kamaytirish, oyoq funktsiyasini yaxshilash va hujumlar xavfini kamaytirish va inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning kerakli dozasini o'zgartirish uchun samarali ekanligi aniqlandi. Uzoq muddatli ta'sir qiluvchi beta-agonistlar bilan birgalikda inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning kuchayishi va faqat inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning yuqori dozasi shuni ko'rsatadiki, yangi terapiya yanada ijobiy natijalar beradi (kortikosteroidlarning past dozasi bilan). Farmakologik ma'lumotlar ushbu ikki toifadagi dorilarning qulay o'zaro ta'siri uchun nazariy asos bo'lib xizmat qiladi: laboratoriya tadqiqotlari kortikosteroidlar o'pkada b-retseptor vositachiligida signalizatsiyani kuchaytirishini ko'rsatdi va b-agonistlar kortikosteroid infuzioni ostida gen transkripsiyasini oshiradi. Kombinatsiyalangan terapiya (uzoq ta'sir etuvchi b-adrenergik agonistlar, bitta inhalerda kortikosteroid bilan birlashtirilgan) () yallig'lanishga qarshi preparatni yanada izchil qo'llashni kafolatlaydi va yanada qulaylik orqali muvofiqlikni optimallashtiradi. Asosiy muammo shundaki, inhaler kortikosteroidlar dozasini b-mimetika dozasini o'zgartirmasdan sozlash (masalan, astmatik xuruj paytida kortikosteroidlar dozasini oshirish) qurilmaning o'zgarishini yoki aniqligini va doimiy inhaler kortikosteroidni talab qiladi.

Buning foydasi juda muhim, chunki engil yoki og'ir davom etadigan astma bilan og'rigan ko'plab bemorlar uzoq muddatli ta'sir etuvchi b-adrenergik agonistlar bilan inhalatsiyalangan kortikosteroidlar bilan davolangan, astmada salmeterolni ko'p markazli o'rganish natijalari (Salmeterol ko'p markazli astma tadqiqoti - SMART). , uchun Birlamchi terapiyaga uzoq taʼsir etuvchi beta-agonistlarning har qanday qoʻshilishi natijalari birlamchi terapiyaga oʻxshab halokatli yoki oʻlimga olib keladigan astmatik xurujlar xavfini oshirishi mumkin. Ko'pgina hollarda SMART bilan inhalatsiyalangan kortikosteroidlar qo'llanilmagan, ammo uzoq vaqt ta'sir qiluvchi beta-agonistlar va inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni qabul qilgan bemorlarda astma bilan bog'liq o'lim darajasining oshishi hech qachon qayd etilmagan. Prote, salmeterol astma bilan bog'liq halokatli epizodlar sonining ko'payishiga olib keladigan mexanizm noma'lum va bu barcha dorilarning izohlarida va qutilarida mavjud. Salmeterol yoki formoterolni oldindan qabul qilish kerakmi? ? Bundan tashqari, milliy va xalqaro ekspert guruhlari faqat kortikosteroidlar bilan inhalatsiyalangan yoki astmani yaxshi nazorat qila olmaydigan bemorlarda uzoq muddatli b-agonistlarni qo'llashni tavsiya qildilar yoki yaxshi natija berishi kutilmaydi. . So'nggi kuzatuvlarga ko'ra, davolangan astma bo'yicha kelajakdagi muhim tamoyillarni hisobga olish kerak, uzoq muddatli ta'sir etuvchi beta-agonistlarni kuniga bir marta kortikosteroidni inhalatsiyalash bilan birgalikda qo'llash engil persistent astma bilan og'rigan bemorlarda yaxshi nazoratni ta'minlaydi.

Uzoq muddatli beta-agonistlarning kamchiliklari rasmiylar tomonidan amaliy va nazariy jihatdan formoterolni 5 haftadan so'ng qo'llash, shuningdek, qisqa ta'sir qiluvchi beta-agonistlar, shuningdek, salmeteroldan ko'proq foydalanish (15) - 20 hvilin). Shuning uchun, ba'zi mamlakatlarda, shu jumladan Amerika Qo'shma Shtatlarida, hujumlarni tez bartaraf etish va muntazam kuzatish uchun uzoq muddatli nazorat bilan bir inhalerda formoterol - inhaler kortikosteroid kombinatsiyasi tavsiya etiladi. Formoterol qisman agonist b - adrenergik blokerlar, shuningdek salmeterol - qisman agonist (va qisman antagonist). Ushbu farmakologik ta'sirning ahamiyati, ayniqsa o'limga olib keladigan astmatik hujumlar xavfi bilan bog'liq holda, shubhali.

Leykotrien modifikatorlari.

Sistein leykotrien retseptorlari antagonizmlari: va pranlukast (AQShda mavjud emas) leykotrien C4, D4 va E4 ni 1-toifa sistein leykotrien retseptorlarida bloklaydi. Birinchi dozadan keyin bir necha yil davomida bronxodilatatsiya kuzatiladi va maksimal ta'sir birinchi dozadan keyin bir necha kun o'tgach paydo bo'ladi. Leykotrien retseptorlari antagonistlari bilan davolashda qonda aylanib yuradigan eozinofillar darajasi o'zgaradi. . Biroq, nafas yo'llarining yallig'lanishining bilvosita ko'rsatkichlari bo'lsa (masalan, balg'amdagi eozinofillar miqdori va azot oksidi mavjudligi) natijalarni kuchaytirish uchun leykotrien retseptorlari antagonistlarining yovvoyi yo'llarning yallig'lanishiga ta'siri, platsebo bilan solishtirganda. , oʻzgaruvchanligi aniqlandi.

Jadval 4. Leykotrien modifikatorlari.

Leykotrien retseptorlari antagonistlari kuniga bir marta (montelukast bilan) yoki ikki marta (zafirlukast bilan) tabletkalarda olinishi mumkin. Montelukast yosh bolalar uchun chaynash tabletkalari va og'iz granulalarida (oziq-ovqatga qo'shiladi) mavjud. Montelukastni kuniga bir marta kechqurun qabul qilish tavsiyasi FDAga preparatni tasdiqlash vaqtida taqdim etilgan dastlabki sinovlar vaqtiga asoslangan. Biroq, hech qanday ma'lumot kunning boshqa soatlarida qabul qilish bilan solishtirganda, kechqurun qabul qilishda katta foyda ko'rsatmaydi.

Zileuton leykotrien sisteinlarini (va leykotrien B4, neytrofillar uchun kuchli kimyokin), shuningdek, 5-lipoksigenaza antagonistini ishlab chiqarishni inhibe qiladi. Hozirgi kunda uni kuniga ikki marta olish kerak degan fikr keng tarqalgan. Leykotrien retseptorlari antagonistlari bilan zileutonning samaradorligini yoki ularning uyqu viskozitesinin samaradorligini solishtirish uchun hech qanday klinik sinovlar o'tkazilmagan. Ba'zi klinisyenler zileutonni astmatik triadadagi leykotrien retseptorlarini antagonizatsiya qilishda (astma, aspiringa nisbatan murosasizlik va burun polipozi) va astmani nazorat qilishda va burun poliplarining qisqarishi nuqtai nazaridan samarali deb hisoblashadi.

Zileuton 2-4% hollarda buyrak toksik gepatitini keltirib chiqaradi. Jigar faoliyatini terapiyaning dastlabki 3 oyi davomida, birinchi davolash tugashidan 3 oy oldin va undan keyin vaqti-vaqti bilan kuzatib borish kerak. Bemorlarda Churg-Strauss sindromi (eozinofil vaskulit va astmani murakkablashtiradigan granulomatoz) boshlanishi haqida xabardorlik yaqinda leykotrien retseptorlari antagonizmini boshlagan (ko'pincha og'iz kortikosteroidlarining o'zgarishi bilan), ehtimol bu allaqachon ma'lum bo'lgan Churg-Straus sindromining kuchayishini anglatmaydi. , garchi sabab bo'lish ehtimoli mavjud bo'lsa-da, 'Til soqoldan mahrum bo'ladi. Kelajakda leykotrien retseptorlari antagonistlari sezilarli yon ta'sirga ega deb hisoblangan va bir (montelukast) tug'ilishdan oldin bolalarda astma davolash uchun maqtovga sazovor bo'lgan. Marketingdan keyingi so'nggi hisobotlarda montelukast bolalarda depressiya va o'z joniga qasd qilishga olib kelgan bir qator epizodlar tasvirlangan. Biroq, bu tasdiqlanmagan va platsebo-nazorat ostidagi klinik tadkikotlarning barcha mavjud ma'lumotlarini ko'rib chiqqandan so'ng, FDA leykotrien modifikatorlari iv bo'lgan har qanday odamda o'z joniga qasd qilish yoki o'z joniga qasd qilish xavfi ortishidan xabardor emas. Ushbu dorilar ta'siri ostida kayfiyat va xatti-harakatlarning o'zgarishi ehtimoli farq qiladi.

Ularning xavfsizligi va xavfsizligi to'g'risida xabardor bo'lganligi sababli, leykotrien retseptorlari antagonizmi asosan kortikosteroid bo'lmagan tanlangan dori sifatida kromoglikatni (kromolin va nedokromil) almashtirdi, ayniqsa aerozol bilan cho'milish ko'pincha qiyin bo'lgan yosh bolalarda. Astmaning uzoq muddatli nazoratini ta'minlash va leykotrien retseptorlari antagonistlariga qo'shimcha ravishda, qo'shimcha foydalari inhalatsiyalangan kortikosteroidlar bilan birgalikda hech qanday toksiklik qayd etilmagan Kromolinni sutkalik doza yoki nebulizer yordamida har kuni bir nechta dozalarda qo'llash mumkin.

Qisqa muddatli, ikki marta ko'r-ko'rona, platsebo-nazorat ostidagi tadqiqotlar genlar funktsiyasining oshishi, hayotda astma bilan bog'liq so'rovnomalarning ko'payishi va bemorlarda astma xurujlarining o'zgarishi va leykotrien modifikatorlarini qabul qilish. ,,, Leykotrien modifikatorlari bilan davolash semiz odamlarda, tovuqlarda va aspiringa sezgirligi yuqori bo'lganlarda ayniqsa foydali bo'lishi mumkin. Kelajakda leykotrienning metabolik yo'lining fermentlarini kodlovchi genlarning o'ziga xos individual xususiyatlarini aniqlash muayyan bemorda davolanish samaradorligini o'tkazish uchun klinik ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. Hozirgi vaqtda terapevtik sinovlar tez-tez qo'llaniladi; Agar semptomlar va ob'ektiv ma'lumotlarning yomonlashishi mumkin bo'lsa, terapiya boshlanganidan keyin birinchi oyda ehtiyot bo'lish kerak.

Umuman olganda, inhaler kortikosteroidlar leykotrien modifikatorlarisiz astmani qisqa muddatli nazorat qilishni ta'minlaydi. Natijada, inhalatsiyalangan kortikosteroidlar doimiy astma bilan og'rigan bemorlar, shu jumladan barcha yoshdagi bolalar uchun davolashning birinchi tanlovi sifatida tavsiya etiladi. Leykotrien retseptorlari antagonizmi engil doimiy astmani davolashda muqobildir. Leykotrien modifikatorlarini qo'llash bilan astmani yaxshi nazorat qila olmagan har qanday yoshdagi bemorlar uchun inhaler kortikosteroidlarga o'tish ko'rsatiladi. Og'irroq astma bilan og'rigan bemorlarda past dozali inhaler kortikosteroidga leykotrien retseptorlari antagonistini qo'shish astma nazoratini yaxshilashi mumkin, shuningdek, boshqa terapevtik kombinatsiyalar (va alaktik kortikosteroidlar plyus b - trivalent ta'sirning agonistlari) samaraliroq,

Anti-IgE terapiyasi.

Anti-IgE monoklonal antikorlari, omalizumab va astmani davolash uchun mavjud bo'lgan birinchi biologik immunoregulyatsion vositalar. Ular IgE ning hujayralar va bazofillar yuzasida yuqori zichlikdagi retseptorlari (Fc R1) bo'lgan qismini bog'laydi. Ichkarida qo'llanganda, omalizumab aylanma IgE darajasini 95% ga o'zgartiradi va erkin IgE darajasi millilitrga 10 IU yoki undan kam bo'lishi mumkin, maqsad allergiyani klinik jihatdan muhim davolashdir Yovvoyi yo'llarda paydo bo'ladigan reaktsiyalar. Bu ta'sir mastotsitlar va boshqa immunoregulyatsion hujayralar (bazofillar, monositlar va dendritik hujayralar) yuzasida retseptorlari (Fc R1) ekspressiyasining pasayishiga ham olib kelishi mumkin. Giposensibilizatsiya qiluvchi immunoterapiya oʻrnini bosuvchi vosita sifatida foydalanilganda, Omalizumab bilan davolash har qanday oʻziga xos allergen yoki allergenlar guruhi bilan cheklanmaydi.

Omalizumab dozaga qarab 2 yoki 4 kun davomida teri ostiga buyuriladi. Doza bemorga va qondagi IgE darajasiga qarab belgilanadi. Mahalliy allergik reaktsiyalar (ürtiker tipidagi) kamdan-kam hollarda yuzaga keladi va tizimli allergik reaktsiyalar (ya'ni, anafilaksi) 1000 bemordan 1-2 tasida uchraydi. birinchi bir necha dozalar. Bemorlarga dastlabki uchta in'ektsiyadan keyin 2 yil davomida va teriga kiritilgandan keyin 30 hafta davomida 24 yil davomida shifokor nazorati ostida bo'lishlari so'raladi. O'zingiz bilan adrenalinni to'ldirishni olib boring - agar kerak bo'lsa, o'z-o'zini boshqarish uchun avtoinjektorlarni oling.

Omalizumab engil va muhim persistent astmani davolash uchun ko'rsatiladi, masalan, inhaler kortikosteroidlar, beta-agonistlar va leykotrien modifikatorlari etarli darajada nazoratni ta'minlamaydi yoki chidab bo'lmas yon ta'sirlardan aziyat chekadi. Ayni paytda omalizumabning dozalash diapazoni qon IgE darajasi millilitr uchun 30 dan 700 IU gacha bo'lgan bemorlarda saqlanadi; turg'un aeroallergenlarga (masalan, arra, hayvonlarning kattalashtiruvchi oynasi, gullar, targanlar) yuqori sezuvchanlik tanlov uchun qo'shimcha mezon sifatida qayd etilgan.

Omalizumab kattalar va 12 yoshdan oshgan bolalarda foydalanish uchun tavsiya etiladi. Ushbu yosh oralig'idagi bemorlar uchun preparat kasallikni o'zgartirmaydi, ya'ni u o'pka funktsiyasini o'zgartirmaydi va kasallikning remissiyasiga olib kelmaydi (bu astma belgilari qaytalanmasdan xiralikni anglatadi). Omalizumab bilan davolash ko'plab boshqa dori-darmonlarni qabul qilgan bemorlarda astma xurujlari chastotasini kamaytirishi aniqlandi. Faqat inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni qabul qilgan bemorlarda platseboga teng bo'lgan omalizumab qo'shilishi kortikosteroidlar dozasini sezilarli darajada kamaytirishga imkon berdi, bunda pulmoner funktsiya ii sezilarli darajada yaxshilanadi va bronxodilatator iste'moli o'zgaradi.

Dori vositalarini kengroq tarqatish uchun eng katta kamchiliklardan biri bu omalizumab bo'lib, u bitta dori uchun taxminan 10 000 dan 30 000 dollargacha turadi. Preparatning ta'sirchanligini bashorat qiluvchi farmakogenetik belgilar muhimroq bo'ladi, shifokorlar 4-6 oy davom etadigan terapevtik testlarni o'tkazish uchun katta imkoniyat borligiga ishonishadi. An'anaviy yakuniy klinik ma'lumotlar qaysi bemorlar anti-IgE terapiyasiga javob berishini ishonchli tarzda bashorat qila olmasligini ko'rsatish qiyin.

Visnovok.

yakscho bronxial astma kamdan-kam hollarda, qisqa soatlik va paydo bo'ladi engil alomatlar Nafas olish tizimining silliq mushaklarining spazmini yo'qotish uchun muntazam bronxodilatatordan vaqti-vaqti bilan foydalanish butunlay yoqimli yondashuvdir. Ammo, agar alomatlar tez-tez va muhimroq bo'lsa, asosiy e'tibor simptomlardan (va astmatik hujumlardan) qochishga qaratilgan. Nafas olish yo'llarining yallig'lanishini bostirish uchun inhaler kortikosteroidlar buyuriladi, kuniga bir yoki ikki marta yuboriladi va bronxokonstriksiya epizodlari chastotasini va astmatik xurujlar xavfini o'zgartiradi. Inhaler kortikosteroidlarning past va o'rtacha dozalari yosh bolalarda uzoq muddatli surunkali kimyoterapiya uchun xavfsizdir. Yengil astma uchun kortikosteroidlarga alternativa leykotrien retseptorlari antagonizmi bo'lib, u bevosita astmaga xos yallig'lanish vositachisini bloklaydi. Grippga qarshi va, ehtimol, pnevmokokkka qarshi vaktsina muntazam ravishda astmatik terapiya olib boradigan bemorlarga ko'rsatiladi. ,

Malyunok 1. Astma terapiyasiga bosqichma-bosqich yondashuv.

Bu inhaler kortikosteroidlarning markaziy roliga asoslangan astma, buzilishlarni davolashda bosqichma-bosqich yondashuvni soddalashtiradi. Terini davolash uchun inhalatsiyalangan kortikosteroid dozasi astmani yaxshi nazorat qilish uchun zarur bo'lganda sozlanishi va shu bilan birga yuqori dozalar bilan bog'liq uzoq muddatli xavflarni kamaytirish mumkin. LABA - uzoq muddatli b-agonistni, LTM - leykotrien modifikatorini, LTRA - leykotrien retseptorlari antagonistini va SABA - qisqa ta'sir qiluvchi b-agonistni anglatadi.

Agar davolanish, muvofiqlik va yaxshi inhalatsiya texnikasidan qat'i nazar, semptomlar saqlanib qolsa, trivalent b-agonistlarni inhalatsiyalangan kortikosteroidlar bilan birgalikda qo'llash eng samarali ekanligi ko'rsatildi Hujum boshlanishi bilan parchalar tajovuzkor jihatlarda aks etadi. astmada nafas yo'llarining ovozi: bronxokonstriksiya va nafas olish yo'llarining yallig'lanishi. O'tga chidamli allergik astma bilan og'rigan bemorlar uchun yangi variant - monoklonal anti-IgE antikorlari bilan terapiya.

Nafasni nazorat qilish ko'pincha inhaler kortikosteroidlarning yuqori dozalari bilan amalga oshirilishi mumkin. Biroq, katta dozalar va uzoq muddatli infuziya bilan yon ta'sirning potentsial xavfi ortadi. Shuning uchun, 3 oydan 6 oygacha bo'lgan davrda astma nazoratiga erishilgandan so'ng, inhaler kortikosteroidlarning dozasini o'rta yoki past dozaga o'zgartirish uchun pauza qilish kerak. Beta-agonistlar, leykotrien modifikatorlari va anti-IgE terapiyasi bilan davolash astmani to'g'ri nazorat qilish uchun inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning kamaytirilgan dozalari bilan osonlashtirilishi mumkin.

Ma'lumotnomalar

1. Amerikadagi astma holati: Amerikadagi astma so'rovi. (2009-yil 9-fevralda kirish)

1. Ekspertlar guruhi hisoboti 3: astma tashxisi va davolash bo'yicha ko'rsatmalar. Bethesda, MD: Milliy yurak, o'pka va qon instituti, avgust 2007. (NIH nashri № 07-4051.) (Kirish 2009 yil 9 fevral)

1. Uilson DH, Adams RJ, Taker G, Appleton S, Teylor AW, Ruffin RE. Janubiy Avstraliyada astma tarqalishi va aholi o'zgarishi tendentsiyalari, 1990-2003. Med J-Aust 2006; 184: 226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R va boshqalar. Nafas belgilari tarqalishining butun dunyo bo'ylab tendentsiyalari: Bolalikda astma va allergiya bo'yicha xalqaro tadqiqotning III bosqichi (ISAAC). Toraks 2007; 62: 758-766.

1. Beasley R. Astmaning global yuki hisoboti. In: Astma uchun global tashabbus (GINA). 2004. (2009 yil 9-fevralda kirish)

1. Epidemiologiya va statistika bo'limi. Astma bilan kasallanish va o'lim tendentsiyalari. Nyu-York: Amerika o'pka assotsiatsiyasi, avgust 2007. (Kirishilgan 9-fevral, 2009)

1. Shore S.A. Nafasdagi nafas yo'llarining silliq mushaklari - bu nafaqat bir xil. N Engl J Med 2004; 351:531-532.

1. Jonson PR, Roth M, Tamm M va boshqalar. Astmada havo yo'llarining silliq mushak hujayralarining ko'payishi kuzatiladi. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK va boshqalar. Stabil atopik astmada bronxial biopsiyada faollashtirilgan T-limfotsitlar va eozinofillarni aniqlash. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Astmada nafas yo'llarining silliq mushaklarining mast-hujayra infiltratsiyasi. N Engl J Med 2002; 346: 1699-1705.

1. Elias JA, Chju Z, Chupp G, Gomer RJ. Astmada havo yo'llarini qayta qurish. J Clin Invest 1999; 104: 1001-1006.

1. Jeyms AL, Wenzel S. Havo yo'llari kasalliklarida havo yo'llarini qayta qurishning klinik ahamiyati. Eur Respir J 2007; 30: 134-155.

1. Nafasni boshqarish va oldini olish bo'yicha global strategiya. Astma bo'yicha global tashabbus (GINA), 2007. (2009 yil 9-fevralda kirish)

1. Nelson H.S. b-adrenergik bronxodilatatorlar. N Engl J Med 1995; 333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Astmalarda yuqori dozali inhaler salbutamol bilan uzoq muddatli terapiya paytida tizimli, ammo havo yo'llari reaktsiyalariga taxifilaksiya. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK va boshqalar. Inhaler albuterol aerozol bilan astmani uzoq muddatli davolashdan keyin taxifilaksiyani baholash. Ko'krak 1984; 85: 34-38.

1. Drazen JM, Isroil E, Boushey HA va boshqalar. Yengil astmada muntazam ravishda rejalashtirilgan albuterolni kerak bo'lganda qo'llash bilan taqqoslash. N Engl J Med 1996; 335:841-847.

1. Israel E, Drazen JM, Liggett SB va boshqalar. Beta (2) -adrenergik retseptorlari polimorfizmlarining astmada albuterolni muntazam ravishda ishlatishga ta'siri. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 75-80.

1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG va boshqalar. Astmada muntazam ravishda rejalashtirilgan albuterolni davolashdan foydalanish: genotip-stratifikatsiyalangan, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi o'zaro faoliyat sinov. Lancet 2004; 364: 1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. Astmada inhalatsiyalangan beklometazon dipropionat va salbutamolni qo'llash ketma-ketligi qanchalik muhim? Br J Dis Chest 1981; 75: 273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Bosimli aerozolli inhaler texnikasi: qoldiq hajmdan nafas olish, nafas olish oqimi tezligi va nafas olish orasidagi vaqt oralig'i qanchalik muhim? Br J Dis Chest 1983; 77: 276-281.

1. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Reaktiv havo yo'llari kasalligi bo'lgan bemorlarda kardioselektiv beta-blokerlar: meta-tahlil. Ann Intern Med 2002; 137: 715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Seliprolol, atenolol va propranolol: astmatik bemorlarda o'pka ta'sirini taqqoslash. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8: Suppl 4: S105-S108.

1. Xenderson WR Jr, Banerji ER, Chi EY. Sichqoncha astma modelida albuterolning (S) - va (R) -enantiomerlarining differentsial ta'siri. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP va boshqalar. Astma bilan og'rigan pediatrik bemorlarda levalbuterol o'lchanadigan dozali inhalerni baholash: ikki marta ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo va faol nazorat ostida sinov. Curr Med Res Opin 2006; 22: 1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Xloroflorokarbonli propellantlarni o'z ichiga olgan albuterol inhalerlarini olib tashlash. N Engl J Med 2007; 356: 1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Astma bilan og'rigan bemorlarda HFA-134a albuterol sulfat va an'anaviy CFC albuterolni solishtirganda kümülatif doza reaktsiyasini o'rganish. Ann Allergiya Astma Immunol 1998; 81:593-599.

1. Nyuman SP. O'lchovli dozali inhalerlar uchun ajratuvchi qurilmalar. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. O'tkir astmani beta-agonistlar bilan davolash uchun tutqich kameralari (bo'shliqlar) va nebulizerlar. Cochrane ma'lumotlar bazasi tizimi Rev 2006; 2: CD000052-CD000052.

1. Natan R.A. Beta 2 agonist terapiyasi: og'iz orqali yuborish va inhalatsiyalash. J Astma 1992; 29: 49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R va boshqalar. Shoshilinch tibbiy yordam xonasida astma va surunkali obstruktiv havo yo'llari kasalliklarini nebulizatsiyalangan antikolinerjik va simpatomimetik davolash. Am J Med 1987; 82: 59-64.

1. Rodrigo GJ, Kastro-Rodriges JA. O'tkir astma bilan og'rigan bolalar va kattalarni davolashda antikolinerjiklar: meta-tahlil bilan tizimli ko'rib chiqish. Toraks 2005; 60: 740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P va boshqalar. Yengil astma uchun bitta inhalerda beklometazon va albuterolni qutqarish. N Engl J Med 2007; 356:2040-2052.

1. O "Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, va boshqalar. Budesonid / formoterol kombinatsiyasi astmada ham parvarishlash, ham engillashtiruvchi dori sifatida. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Budesonidning formoterol bilan birgalikda astma kuchayishlarida engillashtiruvchi terapiya uchun ta'siri: randomize nazorat ostida, ikki marta ko'r-ko'rona tadqiqot. Lancet 2006; 368: 744-753.

1. Barnes PJ. Kortikosteroidlar yallig'lanishni qanday nazorat qiladi: Kvintillar mukofoti ma'ruzasi 2005. Br J Pharmacol 2006; 148: 245-254.

1. van der Velden VH. Glyukokortikoidlar: astmada ta'sir qilish mexanizmlari va yallig'lanishga qarshi potentsial. Mediators Inflamm 1998; 7: 229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Buket J, Vignola AM. Inhaler kortikosteroidlarning astma va surunkali obstruktiv o'pka kasalliklarida patologiyaga ta'siri. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Nafas olish steroidlari bilan o'n yillik davolanishdan oldin va keyin astmatiklardan bronxial shilliq qavat biopsiyalarining morfologik tadqiqotlari. Eur Respir J 1988; 1: 883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Nafas olish flutikazonining angiogenezga ta'siri va astmada qon tomir endotelial o'sish omili. Toraks 2007; 62: 314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T va boshqalar. Yangi aniqlangan astmada b 2 -agonist, terbutalinni inhaler kortikosteroid, budesonid bilan solishtirish. N Engl J Med 1991; 325: 388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Inhaler steroidlar va astma uchun kasalxonaga yotqizish xavfi. JAMA 1997; 277:887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Past dozali inhaler kortikosteroidlar va astmadan o'limning oldini olish. N Engl J Med 2000; 343: 332-336.

1. O "Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Og'ir alevlenmeler va astmada o'pka funktsiyasining pasayishi. Am J Respir Crit Care Med 2009 Roku; 179: 19-24.

1. Bolalar astmasini boshqarish dasturi tadqiqot guruhi. Astma bilan og'rigan bolalarda budesonid yoki nedokromilning uzoq muddatli ta'siri. N Engl J Med 2000; 343: 1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ va boshqalar. Engil astmada uch kun ichida inhalatsiyalangan flutikazon propionat bilan bronxial o'ta sezgirlikning barqaror pasayishi: davolash boshlanganidan va to'xtatilgandan keyingi vaqt kursi. Toraks 2003; 58: 500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy QK va boshqalar. Uzoq muddatli beta2-agonist monoterapiya va doimiy astma bilan og'rigan bemorlarda inhaler kortikosteroidlar bilan davomiy terapiya: randomizatsiyalangan nazorat ostida tadqiqot. JAMA 2001; 285:2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ va boshqalar. Chekish astmada inhaler kortikosteroidlarga yoki leykotrien retseptorlari antagonistlariga javobga ta'sir qiladi. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES va boshqalar. Kortikosteroid farmakogenetikasi: inhaler kortikosteroidlar bilan davolangan astmatiklarda yaxshilangan o'pka funktsiyasi bilan CRHR1dagi ketma-ketlik variantlarining assotsiatsiyasi. Hum Mol Genet 2004; 13: 1353-1359.

1. Barnes PJ. Nafas olish uchun inhalatsiyalangan glyukokortikoidlar. N Engl J Med 1995; 332: 868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS va boshqalar. Doimiy astma uchun inhaler kortikosteroidlarga javoban sezilarli o'zgaruvchanlik. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 410-418.

1. Kamming RG, Mitchell P, Lider SR. Inhaler kortikosteroidlardan foydalanish va katarakt xavfi. N Engl J Med 1997; 337: 8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Nafas olish va burun glyukokortikoidlari va ko'zning gipertenziyasi yoki ochiq burchakli glaukoma xavfi. JAMA 1997; 277: 722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Premenopozal ayollarda inhaler glyukokortikoidlarning suyak zichligiga ta'siri. N Engl J Med 2001; 345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. Nafas olish steroidlarining astma bilan og'rigan bolalarning chiziqli o'sishiga ta'siri: meta-tahlil. Pediatriya 2000; 106: e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Astma bilan og'rigan bolalarda inhaler budesonid bilan uzoq muddatli davolanishning kattalar balandligiga ta'siri. N Engl J Med 2000; 343: 1064-1069.

1. DelGaudio JM. Steroid inhaler laringit: inhaler flutikazon terapiyasidan kelib chiqqan disfoniya. Arch Otolaryngol Bosh bo'yin Surg 2002; 128: 677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Myuller T, Wolf S, Engelstätter R. Mo''tadil doimiy astma bilan og'rigan bemorlarda siklesonid va flutikazon propionatni taqqoslaydigan randomizatsiyalangan tadqiqot. Respir Med 2007; 101: 1677-1686 yillar.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatrik o'sish tadqiqot guruhi. Nafas olish bilan og'rigan bolalarda o'sish bo'yicha inhaler siklesonidning uzoq muddatli xavfsizligini baholash. Pediatriya 2008; 121: e1-e14.

1. Hodges IG, Gollandiya TA. Kuniga bir marta flutikazon propionat barqaror, engil va o'rtacha bolalar astmasida kuniga ikki marta davolash kabi samaralidir. Clin Drug Investig 2005; 25: 13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Engil astma bilan og'rigan bolalarda 27 oy davomida kuniga bir yoki ikki marta past dozali inhalatsiyalangan budesonid. Allergiya 2000; 55: 740-748.

1. Barnes NC. Inhaler kortikosteroidlarning xususiyatlari: o'xshashlik va farqlar. Prime Care Respir J 2007; 16: 149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Inhaler kortikosteroidlarning farmakokinetikasi va farmakodinamikasi astma bilan bog'liqligi. Eur Respir J 2006; 28: 1042-1050.

1. Adams N, Bestall J, Jons PW. Surunkali astma uchun turli dozalarda budesonid. Cochrane ma'lumotlar bazasi tizimi Rev 2001; 4: CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA va boshqalar. Salmeterolni qabul qiladigan doimiy astma bilan og'rigan bemorlarda inhalatsiyalangan kortikosteroidlarni kamaytirish va yo'q qilish: randomizatsiyalangan nazorat ostida tadqiqot. JAMA 2001; 285:2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C va boshqalar. Engil va o'rtacha astmani davolashda salmeterolni albuterol bilan taqqoslash. N Engl J Med 1992; 327: 1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Jismoniy mashqlar natijasida astma bilan og'rigan o'spirinlarda salmeterolning bronxoprotektiv ta'siriga tolerantlik, bir vaqtning o'zida inhaler glyukokortikoidlar bilan davolash. Pediatriya 1997; 99: 655-659.

1. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Uzoq muddatli salmeterolni davolashning jismoniy mashqlar bilan bog'liq astmaga ta'siri. N Engl J Med 1998; 339: 141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Salmeterol bilan davolash paytida hayot uchun xavfli astma. N Engl J Med 2006; 355:852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Astma bilan og'rigan bemorlarda salbutamol va salmeterolning o'zaro ta'siri va doza ekvivalenti. BMJ 1993 yil; 306:543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC va boshqalar. b-adrenergik retseptorlari polimorfizmi va salmeterolga javob. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 519-526.

1. Gibson PG, Pauell H, Ducharme FM. Uzoq muddatli ta'sir etuvchi beta-agonist va inhaler kortikosteroidning astma nazorati va astma kuchayishiga ta'siri. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Inhaler steroidlar dozasini ikki baravar oshirish bilan inhaler steroidlarga salmeterol qo'shilishini solishtirish. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1481-1488 yillar.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS va boshqalar. Nafas olingan formoterol va budesonidning astma kuchayishiga ta'siri. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. A Muqaddas Grail astma davolash: uzoq vaqt ta'sir etuvchi b 2-adrenoreseptor agonistlari inhalatsiyalangan kortikosteroidlarning klinik samaradorligini qanday oshirishini tushunish uchun. Br J Pharmacol 2008; 153: 1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. Salmeterol ko'p markazli astma tadqiqoti: astma uchun odatiy farmakoterapiya yoki odatdagi farmakoterapiya va salmeterolni taqqoslash. Ko'krak 2006; 129: 15-26.

1. Nelson H.S. Uzoq muddatli inhaler beta-adrenerjik agonistlar bilan bog'liq muammo bormi? J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J va boshqalar. Meta-tahlil: inhaler kortikosteroidlarga salmeterol qo'shilishi astma bilan bog'liq jiddiy hodisalarga ta'siri. Ann Intern Med 2008; 149: 33-42.

1. Amerika o'pka assotsiatsiyasi astma klinik tadqiqot markazlari. Yengil doimiy astmada davolashni kamaytirish strategiyalarini tasodifiy taqqoslash. N Engl J Med 2007; 356:2027-2039.

1. Lötvall J. Beta2-agonistlar o'rtasidagi farmakologik o'xshashliklar va farqlar. Respir Med 2001; 95: Suppl B: S7-S11.

1. Drazen JM, Isroil E, O "Byrne PM. Leykotrien yo'lini o'zgartiruvchi dorilar bilan astmani davolash. N Engl J Med 1999; 340: 197-206.

1. Reiss TF, Chervinskiy P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edvards TB. Montelukast, kuniga bir marta leykotrien retseptorlari antagonisti, surunkali astmani davolashda: ko'p markazli, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r-ko'rona sinov. Arch Intern Med 1998; 158: 1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA va boshqalar. 6 yoshdan 14 yoshgacha bo'lgan bolalarda surunkali astma uchun Montelukast: randomize, ikki marta ko'r-ko'rona sinov. JAMA 1998; 279: 1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF va boshqalar. Montelukast astmada havo yo'llarining eozinofil yallig'lanishini kamaytiradi: randomizatsiyalangan, nazorat qilinadigan sinov. Eur Respir J 1999; 14:12–18.