Everolimus - bu o'smaga qarshi yangi avlod dori. Everolimus - bu o'smaga qarshi yangi avlod preparati Afinitorni qabul qilish bo'yicha ko'rsatmalar: usuli va dozasi
strukturaviy formula
Ruscha nomi
Nutqning lotincha nomi Everolimus.
Everolimusum ( ed. Everolimusi)kimyoviy nomi
Digidroksi-12 - [(2R) -1 - [(1S, 3R, 4R) -4- (2-gidroksietoksi) -3-metoksisiklogeksil] propan-2-il] -19,30-dimetoksi-15,17,21 , 23,29,35-geksametil-11,36-DIOXA-4-azatrisikloheksatriya-16,24,26,28-tetrane-2,3,10,14,20-Penton
Yalpi formula
C 53 H 83 NO 14Everolimus preparatining farmakologik guruhi
CAS kodi
159351-69-6Kusish va ko'krakni yuvish uchun suspenziya
Odatda klinik-farmakologik maqola 1
Farmatsevtika harakati. Immunosupressiv vosita, proliferativ signalning inhibitori. Antigen bilan faollashtirilgan T-klitin proliferatsiyasini, interleykin T-klitin (interleykin-2, interleykin-15) tufayli kelib chiqqan klonal kengayishni inhibe qilish orqali immunosupressiv ta'sir ko'rsatadi. Bu ichki hujayra signalizatsiya yo'lini bostiradi, bu odatda hujayrali proliferatsiyaga olib keladi, bu T-hujayra o'sishi xodimlarining hujayra retseptorlari bilan birlashishi natijasida yuzaga keladi. G 1 bosqichida subkliniyga signalni blokirovka qilish klinik tsikl. Molekulyar darajada FKBP-12 sitoplazmatik oqsili bilan kompleksni barqarorlashtiradi. p70 S6 kinazning fosforillanishi bostiriladi, bu o'sish omili bilan rag'batlantiriladi. p70 S6 kinazning fosforlanishi FRAP nazorati ostida, everolimus-FCBP-12 kompleksi esa FRAP bilan bog'lanadi. FRAP hujayra metabolizmi, o'sishi va ko'payishini nazorat qiluvchi asosiy tartibga soluvchi oqsildir; Uning funktsiyasining buzilishi everolimusga javob beradigan hujayra siklining tarkibiy qismini tushuntiradi. Everolimus siklosporinga o'xshash ta'sir mexanizmiga ega. Everolimusning siklosporin bilan kombinatsiyasi izolyatsiya qilingan teri preparatiga qaraganda samaraliroq. Everolimus gematopoetik va gematopoetik bo'lmagan hujayralar (silliq hujayralar) ko'payishini inhibe qiladi. Shikastlangan endotelial hujayralar tomonidan qo'zg'atiladigan silliq tomir to'qimalarining ko'payishi surunkali ekskretsiya patogenezida asosiy rol o'ynaydigan neointima hosil bo'lishiga olib keladi.
Farmakokinetika. Dispers tabletkalarning biologik mavjudligi (asl tabletka uchun) 0,9 ni tashkil qiladi. TC maksimal - 1-2 yil. TC ss - 4-kun. 0,75 mg va 1,5 mg dozada 2 marta qo'llanganda, C max 6,5-15,7 va 12,3-28,3 ng / ml shunga o'xshash; AUC - 44-106 va 72-160 ng x h/ml. Har bir dozada 2 marta 0,5 mg va 1,5 mg dozalarda qo'llanganda qondagi bazal kontsentratsiyasi (oxirgi dozani qabul qilishdan oldin hisoblangan) doimiy ravishda 2,0-6,2 va 2,5-11,7 ng / ml ni tashkil qiladi. Bazal kontsentratsiya AUC bilan korrelyatsiya qilinadi (korrelyatsiya koeffitsienti 0,86-0,94). Qondagi kontsentratsiya qabul qilingan dozaga mutanosib (0,5-15 mg dozada). Qondagi kontsentratsiya va plazmadagi kontsentratsiyaning nisbati 17-73% ni tashkil qiladi (konsentratsiya qiymati oralig'ida - 5-5000 ng / ml). Juda yog'li teriga ega tabletkalarni qabul qilishda Cmax va AUC mos ravishda 60% va 16% ga o'zgaradi. Protein bilan bog'lanish - 74%. Obsyag rospodil - 235-449 l; bo'linmasiga obsyag (shu hududda) - 110 l (hajmi 36%). Everolimus CYP3A4 va P-glikoproteinning substratidir. Metabolizmning asosiy yo'llari monogidroksillanish va O-dealkillanishdir. Ikki asosiy metabolit siklik laktonning gidrolizi natijasida hosil bo'ladi va hech qanday immunosupressiv faollikka ega emas. Zagalniy tozalash - 8, l / soat (hajmi - 27%). T 1/2 - 21-35 yosh. Ichaklar (80%) va nitrat kislota (5%) orqali chiqariladi. Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo'yicha B klassi) AUC 2 baravar ortadi. AUC ko'rsatkichi bilirubin kontsentratsiyasi va protrombin soatining ko'payishi bilan ijobiy va albumin kontsentratsiyasi bilan salbiy bog'liqdir. 1 yoshdan 16 yoshgacha bo'lgan bolalarda klirens ko'z qovog'i sohasida, tananing tekis yuzasida (0,49-1,92 kv.m), tana vaznida (11-77 kg) chiziqli harakat qiladi; normal sharoitda tozalash 7,2-12,2 l / yil / kv.m bo'lishi kerak; T 1/2 - 19-41 yosh. 1-16 yoshdagi bolalarda everolimusni dispers tabletkalar shaklida 0,8 mg / m (maksimal 1,5 mg) dozada 2 marta siklosporin (mikroemulsiya), AUC - 60-114 ng x h / olish kerak. ml, Bu katta yoshlilarda preparatni har bir dozada 2 marta 0,75 mg dozada qabul qilishni taklif qiladi. Oddiy sharoitlarda bazal kontsentratsiya 2,7-6,1 ng / ml ni tashkil qiladi. 16-70 yoshdagi bemorlarda daryoda klirens 0,3% ga kamaygan. Qora irqli bemorlarda safro klirensi 20% yuqori. Everolimusning bazal kontsentratsiyasi, o'tkir ko'ngil aynishi va trombotsitopeniya chastotasi bir-biri bilan bog'liq (transplantatsiya qilingan bemorlarda, transplantatsiyadan keyin 6 oy davomida og'riq va yurak kasalliklarida). Transplantatsiyadan keyingi birinchi soat davomida everolimusning ta'siri barqaror bo'lib qoladi. Everolimusni kuniga 2 marta siklosporin bilan (mikroemulsiyalar shaklida) qabul qilgan giyohvandlik va yurak transplantatsiyasi bilan og'rigan bemorlarda farmakokinetika o'zgarmaydi.
Koʻrsatilmoqda. Siklosporin (mikroemulsiyalar shaklida) bilan asosiy immunosupressiv terapiyani bekor qilish natijasida past va o'rtacha immunologik xavfga ega bo'lgan katta yoshli jigar va yurak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarda transplantatsiyani rad etishning oldini olish i) i GCS.
Kontrendikedir. Yuqori sezuvchanlik, bolalik yoshi.
Ehtiyotkorlik bilan. Jigar etishmovchiligi, konjenital etishmovchilik, vaginoz. Laktozani yo'q qiladigan dozalash shakllari uchun (qo'shimcha ravishda): spazmatik galaktoza intoleransi, laktaza etishmovchiligi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi.
Dozuvannya. Vseredina, u bilan yoki usiz (minimal o'zgaruvchanlik uchun), transplantatsiyadan so'ng darhol siklosporin bilan bir vaqtda (mikroemulsiya); Tabletkalarni bir stakan suv (yoki dispers tabletkalar) bilan 0,5 mg dozada 2 marta aylantiring. 4-5 kundan keyin dozalash rejimini to'g'rilang (everolimusning bazal kontsentratsiyasidan kelib chiqqan holda).
Jigar etishmovchiligi bo'lsa (Child-Py shkalasi bo'yicha A yoki B klassi), ikkita ko'rsatkich mavjud bo'lgan hollarda doz 2 marta (o'rtacha dozaga teng) o'zgartiriladi: bilirubin 34 mkmol / l dan ortiq. , min 35 g / l dan kam, protrombin soati INR bo'yicha 1,3 dan ortiq (4 s dan ortiq oshirish). Terapevtik monitoring asosida dozani titrlang.
Qora irq vakillari (ma'lumotlarga ko'ra) boshqa bemorlardagi kabi ta'sirga erishish uchun yuqori dozaga muhtoj bo'lishi mumkin, chunki preparat kattalar uchun tavsiya etilgan dozalardan olib tashlanishi mumkin.
Yon effektlar. Chastotasi: juda tez-tez (1/10 dan ortiq), tez-tez (1/100 dan ortiq va 1/10 dan kam), kamdan-kam (1/1000 dan ortiq va 1/100 dan kam), kamdan-kam (1/10 000 dan ortiq va 1/1000 dan kam), juda kam (1/10000 dan kam).
Gematopoetik organlar tomonidan: juda tez-tez - leykopeniya (dozaga qarab, ko'pincha 3 mg / dozada); tez-tez - trombotsitopeniya (dozaga qarab, tez-tez 3 mg / dozada), anemiya (doza bilan bog'liq, ko'pincha 3 mg / dozada), koagulopatiya, trombotik trombotsitopenik purpura / gemolitik uremik sindrom; kamdan-kam hollarda - gemoliz.
Yon tomonda: juda tez-tez - giperkolesterolemiya, giperlipidemiya; tez-tez - gipertrigliseridemiya.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: ko'pincha - arterial bosimning siljishi, limfosel (bachadon bo'yni transplantatsiyasi paytida), flebotromboz.
3 tomon ikkilik tizim: Ko'pincha - pnevmoniya; kamdan-kam hollarda - pnevmonit.
3 tomon o'simlik tizimlari: Ko'pincha - qorin og'rig'i, diareya, ko'ngil aynishi, qusish.
3 tomon yupqa qoplamalar: Ko'pincha - angioedema (ACE inhibitörlerini bir soatlik foydalanish bilan), akne, lateral shish jarrohlik yarasi; kamdan-kam hollarda - tashrif buyurish.
Mushak-skelet tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda - mushaklardagi og'riq.
3 tomon sechostate tizimi: Ko'pincha - qalqonsimon bezning infektsiyalari; kamdan-kam hollarda - tubulalar nekrozi, pielonefrit, odamlarda gipogonadizm (testosteron kontsentratsiyasining pasayishi, LH kontsentratsiyasining oshishi).
Boshqalar: ko'pincha - virusli, bakterial, qo'ziqorin infektsiyalari, sepsis, shish, og'riq; kamdan-kam hollarda - yara infektsiyasi, gepatit, jigar funktsiyasining buzilishi, giperemiya, ALT, AST, GGT ko'tarilishi.
Ehtimol (kamida 1 taqdirda davolangan bemorlarda) limfoma yoki limfoproliferativ kasalliklar (1,5 mg yoki 3 mg / kun everolimus bilan davolangan bemorlarning 1,4% da, immunosupressantlar bilan kombinatsiyalangan holda); yomon yangi ijod teri (bemorlarning 1,3% da), ichida. malignite turlari (bemorlarning 1,2% da).
Dozani oshirib yuborish. Likuvannya: ko'proq simptomatik.
O'zaro ta'sir. P-glikoprotein tashuvchisi oqsilining substrati bo'lgan CYP3A4 izoenzimi tomonidan metabollanadi, ammo CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari yoki induktorlari bilan qo'llash tavsiya etilmaydi.
P-glikoprotein inhibitörleri everolimusning ichak hujayralaridan chiqarilishini kamaytirishi va uning zardobdagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin.
Everolimus CYP3A4 ning raqobatbardosh inhibitori va CYP2D6, LZ ning potentsial yuqori konsentratsiyalari, bu fermentlar orqali metabollanadi. Everolimusni CYP3A4 substratlari bilan bir soat davomida qabul qilishda ehtiyot bo'lish kerak CYP2D6 Tor terapevtik indeks nima?
Everolimusning biologik mavjudligi siklosporinni (CYP3A4/P-glikoprotein inhibitori) bir soatlik qabul qilish bilan sezilarli darajada oshadi.
Mikroemulsiya shaklida siklosporin faqat everolimusning teng dozalarida everolimusning AUC ni 168% (46-365%) va Cmax - 82% (25-158%) ga oshirdi. Agar siz siklosporinning dozasini o'zgartirsangiz, everolimus dozasini sozlashingiz kerak bo'lishi mumkin.
Yurak va yurak transplantatsiyasi bilan og'rigan bemorlarda siklosporinning farmakokinetikasi bo'yicha everolimusni qo'llashning klinik ahamiyati minimaldir, chunki siklosporin mikroemulsiya shaklidan chiqariladi.
Rifampitsinning yuqori dozalarini (CYP3A4 induktori) keyin everolimusni yuborish everolimus klirensini 3 baravar oshiradi, Cmax ni 58% ga va AUC ni 63% ga o'zgartiradi.
Everolimusni rifampitsin bilan birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Everolimusning bir martalik dozasini atorvastatin (CYP3A4 substrati) yoki pravastatin (P-glikoprotein substrati) bilan qabul qilish atorvastatin, pravastatin, everolimusning farmakokinetikasiga va plazmadagi tabiiy bioreaktiv HMG-KoA reduktazasiga klinik ta'sir ko'rsatmaydi. Biroq, bu natijalar to'liq ishonchli emas. HMG-CoA reduktaza inhibitörleri. HMG-CoA reduktaza ingibitorlarini qabul qilishni to'xtatgan bemorlarda rabdomiyoliz va boshqalar rivojlanishini kuzatish kerak. G'alati narsalar.
CYP3A4 va P-glikoproteinning kuchli ingibitorlari (flukonazol, eritromitsin, verapamil, nikardipin, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) qondagi everolimus kontsentratsiyasini oshirishi mumkin.
CYP3A4 induktorlari (virusli benzoik kislota, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz, nevirapin) everolimusning metabolizmini kuchaytirishi va uning qondagi kontsentratsiyasini kamaytirishi mumkin.
Greypfrut sharbati sitoxrom P450 va P-glikoproteinning faolligini oshiradi, bu everolimus bilan bir soatlik davolash uchun xosdir.
Everolimus bilan davolash qilingan shira uchun emlash samarasiz bo'lishi mumkin. Tirik vaktsinalarning o'ziga xosligi.
Maxsus holatlar. Davolash faqat organ transplantatsiyasidan keyin immunosupressiv terapiyani o'tkazishga qodir bo'lgan va butun qondagi everolimus konsentratsiyasini nazorat qila oladigan shifokorlar tomonidan amalga oshirilishi kerak.
Bazal konsentratsiyasi 3 ng/ml yoki undan yuqori bo'lgan bemorlarda o'tkir ekskretsiya chastotasi (ignalar va yuraklar) bazal kontsentratsiyasi 3 ng / ml dan kam bo'lgan bemorlarga qaraganda past bo'ladi.
Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda CYP3A4 ning kuchli induktorlari va ingibitorlarini bir soatlik infuzion bilan, boshqa dorilarga o'tishda. LF va / yoki siklosporinning dozasi sezilarli darajada kamaygan bo'lsa, qondagi everolimus kontsentratsiyasini nazorat qilish kerak.
Dispersli tabletkalar muzlatilganida everolimusning kontsentratsiyasi oddiy tabletkalarni muzlatishga qaraganda past bo'ladi.
Siklosporin qoldiqlari everolimus bilan o'zaro ta'sir qiladi, siklosporin kontsentratsiyasining pasayishi bilan qolgan kontsentratsiyasini kamaytirishi mumkin (bazal kontsentratsiyasi 50 ng / ml dan kam).
Everolimus yuqori dozada siklosporin bilan kombinatsiyaga ta'sir qilmaydi. Siklosporinning dozasini kamaytirish nirka funktsiyasini kuchaytirish uchun nirka transplantatsiyasidan 1 oy o'tgach boshlanadi.
Siklosporinning tavsiya etilgan kontsentratsiyasi (qabul qilinganidan keyin 2 yil o'tgach): 0-4 yil - 1000-1400 ng / ml; 5-8 yil - 700-900 ng / ml; 9-12 yosh - 550-650 ng / ml; 13-52 yosh - 350-450 ng / ml. Bunday holda, siklosporinning bazal kontsentratsiyasi katlama uchun javobgardir (ng / ml): 1-oy - 125-353; 3-oy - 46-216; 6-oy - 22-142; 12-oy - 33-89.
Everolimus va siklosporin kontsentratsiyasining terapevtik diapazondan pastga tushmasligi (transplantatsiyadan keyingi erta davrda) muhim ahamiyatga ega, bu esa ta'sir qilish xavfini kamaytiradi. Siklosporinning dozasini kamaytirishdan oldin, everolimus kontsentratsiyasi 3 ng / ml yoki undan ko'proqqa teng ekanligiga ishonch hosil qiling.
Everolimusni bazal siklosporin kontsentratsiyasi 50 ng / ml dan kam bo'lganida yoki siklosporin kontsentratsiyasi 350 ng / ml dan kam booster bosqichida qo'llanilishi kerak.
Agar bemor siklosporinning kamaytirilgan dozasini toqat qila olmasa, uning o'rniga everolimusni qabul qilishni o'ylab ko'ring.
Yurak transplantatsiyasidan keyingi bemorlarda siklosporinning dozasi preparatning funktsiyasini kuchaytirish uchun parvarishlash bosqichida kamaytirilishi kerak.
Agar funktsiya buzilgan bo'lsa yoki CC 60 ml / min dan kam bo'lsa, terapiya rejimini tuzatish kerak. Siklosporinning dozasi bir xil bazal kontsentratsiyaga o'rnatiladi.
Yurak transplantatsiyasida everolimusni dastlabki 3 oyda 175 ng/ml dan kam bazal siklosporin kontsentratsiyasida yuborish tavsiya etiladi; 135 ng/ml dan kam - 6-oyda; 100 ng/ml dan kam - 6 oydan keyin.
Everolimus siklosporin bilan bir vaqtda mikroemulsiyalar, Basiliximab va GCS shaklida birlashtiriladi.
Kuchli CYP3A4 ingibitorlari (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromitsin, teletromitsin, ritonavir) va induktorlar (rifampitsin, rifabutin) bilan yotoqda qolish tavsiya etilmaydi, chunki bu yon ta'sirlar va terapiya samaradorligi potentsialdan yuqori ekanligi aniqlangan. xavf.
CYP3A4 induktorlari yoki ingibitorlari bilan bir soatlik infuziya paytida va ularni qabul qilgandan keyin qondagi everolimus kontsentratsiyasini nazorat qilish kerak.
Davolash davrida teri neoplazmalarini aniqlash uchun bemorning holatini kuzatish kerak; UV-vitroliz, uyqu yorug'ligi va boshqa turdagi uyqu vositalarining vikorizatsiyasini minimal darajada kamaytirish kerak. Muayyan preparatga bog'liq emas, balki immunosupressiyaning zo'ravonligi va intensivligiga qarab teri aybdorlari xavfi. Og'ir immunosupressiya infektsiyalarning, ayniqsa opportunistik kasalliklarning rivojlanishiga olib keladi. O'limga olib keladigan infektsiyalar va sepsis rivojlanishi haqida ma'lumot.
Everolimusni siklosporin (mikroemulsiya) bilan birgalikda qo'llash immunitet tizimiga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xolesterin va triglitseridlar darajasini oshiradi. Bemorlar giperlipidemiyani aniqlashda ehtiyot bo'lishlari kerak va agar kerak bo'lsa, hiperlipidemik dorilar bilan davolanishlari va tegishli parhezni buyurishlari kerak.
Giperlipidemiya aniqlangan va immunosupressiv kasalliklar aniqlangan hollarda, u bilan bog'liq xavf / qizamiqni baholash kerak.
Jiddiy refrakter giperlipidemiya bilan og'rigan bemorlarda everolimus bilan davolashni davom ettirishning omon qolish xavfi/narxini baholash. HMG-CoA reduktaza ingibitorlarini va/yoki fibratlarni olib tashlamoqchi bo'lgan bemorlar kasallikni keltirib chiqaradigan kasalliklardan kelib chiqadigan istalmagan ko'rinishlarning rivojlanishi uchun kuzatilishi kerak.
Uni bir soatga qoldirganda ehtiyot bo'lish kerak. LS, nirok funktsiyasiga salbiy oqimni to'xtatish uchun. Ko'krak transplantatsiyasi o'tkazilayotgan bolalarda everolimusdan foydalanish tavsiya etiladi.
Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda to'liq qondagi everolimusning bazal kontsentratsiyasini diqqat bilan kuzatib borish kerak.
Dori vositalarining davlat reestri. Rasmiy nashr: 2 jildda M.: Medichna Rada, 2009. - T.2, 1-qism - 568 b.; 2-qism - 560 s.
1 tabletkada everolimus 5 yoki 10 mg. Crospovidon, laktoza, gipromeloza, laktoza monohidrat, butilgidroksitoluol, magniy stearati va tegishli moddalar.
Vipusu shakli
Planshetlar 2,5; 5 va 10 mg.
Turli o'lchamdagi planshetlar: 2,3 va 5 mg.
Farmakologik ta'sir
Men shishishni to'xtataman.
Farmakodinamikasi va farmakokinetikasi
Farmakodinamikasi
Shishga qarshi dori va inhibitor mTOR kinazlari va maxsus kompleksga oqib tushadi mTORC1 , oqsil sintezining regulyatori bo'lib, hujayralarning o'sishi va ko'payishini nazorat qiladi. Uning faoliyatining galvanizatsiyasi signallarni hujayra aylanishiga o'tkazishdan oldin faollikni yo'qotish bilan birga keladi. Bu nafaqat to'ldirilgan hujayralar, balki qon tomirlarining ko'payishini bostiradi. Natijada, shishlarning o'sishi sekinlashadi. Progressiv kasal bemorlarda Nirkov - saraton kasalligi preparat rivojlanish xavfini 67% ga kamaytirdi va hayotning og'irligini oshirdi. 36% da cho'zilish tufayli kasallikning rivojlanishining oldini olish mumkin emas. zastosuvannya everolimus bemorlarning hayotini sezilarli darajada yoritadi.
Farmakokinetika
O'rtada olinganda Cmax qonda 1-2 yildan keyin paydo bo'ladi. Yog'li teri bilan qabul qilinganda, u o'zgaradi Cmax 54% ga. Protein bilan bog'lanish 74%. Eng muhim lagerga 2 yil ichida yetib borish mumkin. T1/2 30 yil saqlanadi. Qonda o'zgarmagan holda aylanib yuradigan 6 ta asosiy metabolit mavjud bo'lib, ular 100 marta faollik uchun javobgardir. Metabolitlar asosan najas va najas bilan chiqariladi. Jigar funktsiyasi buzilganligi haqida hech qanday dalil bo'lmagan bemorlarda qiymat AUC 2 barobar ko'p, jigarning normal ishlashi bilan pastroq. Bemorlar orasida faol nutqni tozalashda sezilarli o'sish aniqlanmadi.
Turg'unlikdan oldin ko'rsatish
- neyroendokrin shish o'pka, siliko-ichak trakti va suv osti toklari;
- Nirkovo-klinitik saraton (Samarasiz vaqtlarda antiangiogen terapiya );
- postmenopozal ayollarda gormonga bog'liq (ingibitor bilan birgalikda davolash). aromatasi );
- subpendimal astrositomalar 3 yoshdan oshgan bolalarda;
- і tuberous skleroz .
Kontrendikedir
- sezgirlikni oshirish;
- laktatsiya;
- asrdan 18 tagacha toshlar;
- birdan to'xtab qoldi CYP3A4 induktorlari .
Jarrohlikdan oldin jarohatni davolashni oldini olish uchun ehtiyot bo'lish kerak. Va shuningdek, spazmga chidamliligi bo'lgan bemorlar uchun galaktoza і laktaza etishmovchiligi . Cho'milish soatidan oldin va cho'milish tugaganidan keyin 2 oy davomida kontratseptiv vositalarni qabul qilishni to'xtatish kerak.
Yon harakatlar
Nojo'ya reaktsiyalar keng tarqalgan:
- limfotsitopeniya , trombotsitopeniya , anemiya ;
- kon'yunktivit , Nabryak povik;
- , Yo'tal, hemoptizi, burundan qon ketish;
- ishtahani yo'qotish, qusish, qorin og'rig'i, quruq og'iz;
- visip, sverbizh,;
- sayohat qilish;
- qondagi harakat, triglitseridlar , kreatinin ;
- znevodnya, pulni behuda sarflash;
- anafilaktik reaktsiyalar , Nafas olish qiyinligi;
- asteniya , charchoqning kuchayishi;
- zarbalar , Ikkilamchi infektsiyalarning takrorlanishi.
Afinitor, turg'unlikdan ko'rsatmalar (usuli va dozasi)
Tabletkalarni kuniga bir marta ichkariga oling, birinchi navbatda, halol. Tabletkalar butun holda o'raladi, maydalanmaydi, ko'p miqdorda pishganlik bilan yuviladi. Davolash klinik ta'sir paydo bo'lguncha davom etadi. Dastlab, Afinitor 10 mg dozada buyuriladi va jiddiy salbiy reaktsiyalar bo'lsa, dozani 5 mg gacha kamaytiring.
Muzlaganda CYP3A4 induktorlari doza bosqichma-bosqich 20 mg gacha oshiriladi va terapiya davom ettirilganda, doz bitta dozaga oshiriladi. Keksa bemorlar uchun dozani to'g'irlash talab qilinmaydi. Bundan tashqari, agar qurilma funktsiyasi buzilgan bo'lsa, ushbu protsedurani bajarmang. Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda dozani 5 mg ga o'zgartiring.
Dozani oshirib yuborish
Dozani oshirib yuborish epizodlari ko'rinmaydi. Biroq, 70 mg gacha bo'lgan bir martalik dozada tolerantlik qoniqarli. Dozani oshirib yuborish holatlarida simptomatik davolash ko'rsatiladi.
mutualizm
O'zaro ta'sir qiluvchi dorilar CYP3A4 і P-glikoprotein . diqqat everolimus ingibitorlar bilan muzlatilganida harakat qiladi CYP3A4 izoenzimi yoki yana P-glikoprotein . Bu bilan bog'liqlik kuchli izoenzim ingibitorlarini bir soatlik foydalanishning o'ziga xosligi: posakonazol , klaritromitsin , ritonavir , nefazodon , saquinaviralar , atazanavir , Indinavir .
bioavailability everolimus uyquning turg'unligi paytida o'sdi. O'lik inhibitorlar bilan ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak izoferment : ,
Everolimusdan foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar, kontrendikatsiyalar va qo'llash usullari, yon effektlar va ushbu dori haqida ma'lumot. Forumda shifokorlarning fikrlari va imkoniyatlarini muhokama qilish mumkin.
Xalqaro patentsiz nomlar (INN) - faol so'zlar yoki dori vositalarining faol so'zlariQuritish bo'yicha ko'rsatmalar
Nutqning lotincha nomi
farmakologiya
Immunosupressant, proliferativ signal inhibitori. Immunosupressiv ta'sir T-klinning antigen bilan faollashtirilgan proliferatsiyasi va aftidan, o'ziga xos interleykin T-klini, masalan, interleykin-2 va interleykin-15 tufayli kelib chiqqan klonal kengayish tufayli yuzaga keladi. Everolimus ichki hujayra signalizatsiya yo'lini bostiradi, bu odatda hujayrali proliferatsiyaga olib keladi, bu T-hujayra retseptorlari bilan bog'liq o'sish omillari tomonidan qo'zg'atiladi. Bu signalning everolimus tomonidan bloklanishi hujayra siklining G 1 bosqichida hujayra siklining tugashiga olib keladi.
Molekulyar darajada everolimus FKBP-12 sitoplazmatik oqsili bilan kompleksni barqarorlashtiradi. Everolimus borligida p70 S6 kinazning fosforillanishi inhibe qilinadi, bu o'sish omili bilan rag'batlantiriladi. Fosforlangan p70 S6 kinaz fragmentlari FRAP (m-TOR deb ataladi) nazorati ostida bo'lib, everolimus-PKBP-12 kompleksi FRAP bilan bog'lanishini ko'rsatadi. FRAP hujayra metabolizmi, o'sishi va ko'payishini nazorat qiluvchi asosiy tartibga soluvchi oqsildir; FRAP funktsiyasining buzilishi everolimusga javob beradigan hujayra siklidagi aloqani tushuntiradi. Everolimus siklosporinga o'xshash ta'sir mexanizmiga ega. Allotransplantatsiyaning klinikgacha bo'lgan modellarida everolimusning siklosporin bilan kombinatsiyasi izolyatsiya qilingan teri vikoristaniga qaraganda samaraliroq ekanligi ko'rsatildi.
T-hujayralarga ta'sir qilib, everolimus gematopoetik va gematopoetik bo'lmagan hujayralar (masalan, silliq hujayralar) proliferatsiyasini kuchaytiruvchi omillar bilan rag'batlantiriladi. O'sish omili bilan rag'batlantirilgan silliq mushak to'qimalarining proliferatsiyasi, bu endotelial hujayralarning shikastlanishi bilan qo'zg'atiladi va neointima hosil bo'lishiga olib keladi, surunkali ekskretsiya patogenezida asosiy rol o'ynaydi.
Eksperimental tadqiqotlar aorta allogreftli bemorlarda neointema shakllanishini inhibe qilishini ko'rsatdi.
Qo'llashdan keyin Cmax ga transplantatsiya qilingan bemorlarda 0,25 mg dan 15 mg gacha bo'lgan dozaga mutanosib ravishda erishiladi.
Qondagi everolimus kontsentratsiyasi va uning plazmadagi kontsentratsiyasining nisbati 17% dan 73% gacha va 5 dan 5000 ng / ml gacha bo'lgan kontsentratsiya qiymatida yotadi. Sog'lom ko'ngillilar va jigar funktsiyasi o'rtacha darajada buzilgan bemorlarda plazma oqsillari bilan bog'lanish taxminan 74% ni tashkil qiladi. Nyria transplantatsiyasidan so'ng, qo'llab-quvvatlovchi terapiyada bo'lgan bemorlarda terminal fazadagi V d 342 ± 107 l ni tashkil qiladi.
Everolimus CYP3A4 va P-glikoproteinning substratidir. Odamlarda aniqlangan metabolizmning asosiy yo'llari monogidroksillanish va O-dealkillanish edi. Ikki asosiy metabolit siklik laktonning gidrolizlanishi natijasida hosil bo'ladi. Ular hech qanday ichki immunosupressiv faollikka ega emas. Tizimli qon oqimida asosan everolimus mavjud.
Transplantatsiya qilingan bemorlarga siklosporin olib tashlanganidan keyin radioaktiv etiketli everolimusning bir martalik dozasini kiritgandan so'ng, najasda radioaktivlikning katta qismi (80%) aniqlandi, oz miqdorda (5%) men kesilganini ko'rdi. O'zgarmagan nutq kesmada ham, kaliyda ham topilmadi.
Jigar funktsiyasi jiddiy buzilgan bemorlarda (Child-Pugh klassi B) everolimusning AUC ortdi. AUC ko'rsatkichi qon zardobidagi bilirubin kontsentratsiyasi va protrombin soatining ko'payishi bilan ijobiy bog'liq va albumin kontsentratsiyasi bilan salbiy bog'liqdir. Agar bilirubin kontsentratsiyasi > 34 mkmol/l bo'lsa, protrombin soati > 1,3 INR (uzoq davom etgan > 4 sek) va/yoki albumin kontsentratsiyasiga aylandi.< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.
Everolimusning klirensi ichiga ko'chdi chiziqli pozitsiya bemorning yoshi (1 yoshdan 16 yoshgacha), tana sirtining maydoni (0,49-1,92 m2) va tana vazni (11-77 kg). Xuddi shu darajada, tozalash 10,2 ± 3,0 l / yil / m2, T 1/2 - 30 ± 11 soatni tashkil etdi.
NIR va yurakni qabul qiluvchilarda bazal everolimus kontsentratsiyasi va transplantatsiyadan keyingi 6 oy davomida biopsiya bilan tasdiqlangan o'tkir kuchayish chastotasi va trombotsitopeniya o'rtasida bog'liqlik bor edi.
| Nirka transplantatsiyasi | |||||
| Z 0 (ng/ml) | ≤3.4 | 3.5-4.5 | 4.6-5.7 | 5.8-7.7 | 7.8-15 |
| Savdo jami | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
| trombotsitopeniya (<100х10 9 /л) | 10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
| yurak transplantatsiyasi | |||||
| Z 0 (ng/ml) | ≤3,5 | 3.6-5.3 | 5.4-7.3 | 7.4-10.2 | 10.3-21.8 |
| Savdo jami | 65% | 69% | 80% | 85% | 85% |
| trombotsitopeniya (<75х10 9 /л) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
Everolimus kontrendikedir
Everolimusga, sirolimusga sezuvchanlikning oshishi.
Zastosuvannya qadar Obezhennya
Hammom paytida terining funktsiyasini muntazam ravishda kuzatib borish tavsiya etiladi. Sarum kreatininini almashtirganda, immunosupressiv terapiya rejimini, shu jumladan siklosporin dozasini o'zgartirishni ozuqaviy tuzatishni ko'rib chiqing. Ehtiyotkorlik bilan, preparatning ishiga xalaqit berishi mumkin bo'lgan boshqa dori-darmonlardan darhol qoching.
Kuchli CYP3A4 ingibitorlari (masalan, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromitsin, teletromitsin, ritonavir) va induktorlar (masalan, rifampitsin, rifabutin) bilan darhol qabul qilish tavsiya etilmaydi. belgilangan bo'lsa, potentsial xavf ustunlik qiladi. CYP3A4 induktorlari yoki ingibitorlari bilan bir soatlik infuziya paytida va ularni iste'mol qilgandan keyin butun qondagi everolimus kontsentratsiyasini kuzatish tavsiya etiladi.
Everolimus og'ir jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarga buyurilmaydi. Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda qon plazmasidagi everolimus kontsentratsiyasini diqqat bilan kuzatib borish tavsiya etiladi.
Immunosupressantlar, shu jumladan everolimus bilan davolashni to'xtatgan bemorlarda limfomalar va boshqa xavfli kasalliklar, ayniqsa terining rivojlanishi xavfi mavjud. Teri neoplazmalarini aniqlash uchun bemorning ahvolini muntazam ravishda kuzatib borish kerak va boshqa uyqu buzilishlarini kamaytirish uchun ultrabinafsha nurlanish, uyqu nuri va vikoristning infuziyalarini minimallashtirish tavsiya etiladi.
Giperlipidemiya bilan og'rigan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan foydalaning. Davolash paytida qondagi xolesterin va triglitseridlarni kuzatib boring.
Og'ir immunosupressiya infektsiyalarning (shu jumladan opportunistik) rivojlanishiga olib keladi. O'limga olib keladigan infektsiyalar va sepsis rivojlanishi haqida ma'lumot.
HMG-CoA reduktaza inhibitörlerini qabul qilgan bemorlar rabdomiyolizni tezda aniqlash uchun klinik monitoringni talab qiladi.
Everolimus bilan davolash paytida jonli vaktsinalarning turg'unligiga yo'l qo'ymaslik kerak.
Homiladorlik va laktatsiya davrida turg'unlik
Kundalik homiladorlik paytida muzlash uchun ma'lumotlar. Agar ona uchun qizamiq homila uchun potentsial xavfdan yuqori bo'lsa, ushbu epizodlar tufayli homiladorlik paytida everolimusdan foydalanmang.
Everolimusning odamlarda ona sutida mavjudligi noma'lum. Agar siz laktatsiya davrida everolimusni qabul qilishingiz kerak bo'lsa, dietangizga rioya qiling ko'krakni qo'llab-quvvatlash.
IN eksperimental tadqiqot reproduktsiyaga toksik ta'sir, jumladan embriotoksiklik va fetotoksiklik mavjudligini ko'rsatdi. Odamlar uchun qanday xavf tug'dirishi noma'lum. Everolimus va/yoki uning metabolitlari laktatsiya davridagi sincaplar sutiga osonlik bilan kirib borishi ko'rsatildi.
Yon harakatlar
Gematopoetik va limfatik tizimlar tomonida: juda tez-tez - leykopeniya; tez-tez - trombotsitopeniya, anemiya, koagulopatiya, trombotik trombotsitopenik purpura / gemolitik uremik sindrom; Inod - gemoliz.
Endokrin tizim tomonida: Boshqalar - odamlarda gipogonadizm (testosteron darajasining pasayishi, LH darajasining oshishi).
Yon tomondan men nutq almashaman: juda tez-tez - giperkolesterolemiya, giperlipidemiya; tez-tez - gipertrigliseridemiya.
Yurak-qon tomir tizimi tomonida: tez-tez - arterial joy almashinuvi, limfosel, venoz tromboz.
Dixotomiya tizimining tomonida: tez-tez - pnevmoniya; Inodi - pnevmonit.
O't tizimining yon tomonida: tez-tez - qorin og'rig'i, diareya, ko'ngil aynishi, qusish; Boshqalar - gepatit, jigar funktsiyasining buzilishi, diareya, ALT, AST, GGT ko'tarilishi.
Teri tomondan va teri ostidan: tez-tez - angioedema, akne, jarrohlik yarasi tomonida shish; Inodi - visip.
Kisto-mushak tizimining yon tomonida: Inodi - go'shtdagi og'riq.
Qalqonsimon bezning yon tomonida: tez-tez - sechovy yo'llarining infektsiyalari; Boshqalar orasida tubulalarning nekrozi, pielonefrit mavjud.
Inshi: tez-tez - shish, og'riq, virusli, bakterial va qo'ziqorin infektsiyalari, sepsis; Inodi - yara infektsiyasi.
Bemorlarda hech bo'lmaganda o'limga olib keladigan kasallik rivojlanishining oldini olgan nazorat ostida bo'lgan klinik tadkikotlarda limfoma yoki limfoproliferativ kasalliklar 1,4% hollarda tiqilishi va boshqa immunosupressantlar bilan everolimus; yomon yangi terilar (1,3%); boshqa turdagi malignite (1,2%).
mutualizm
Everolimus CYP3A4 va/yoki P-glikoprotein bilan o'zaro ta'sir qiluvchi dorilar tomonidan so'rilishi va keyinchalik chiqarilishi mumkin. Everolimusni kuchli CYP3A4 inhibitörleri yoki induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. P-glikoprotein ingibitorlari ichak hujayralaridan everolimusning chiqarilishini kamaytirishi va sarumda everolimus kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. In vitro, everolimus, CYP3A4 va CYP2D6 ning raqobatbardosh inhibitori sifatida, ushbu fermentlar tomonidan ishlab chiqarilgan dorilarning plazma kontsentratsiyasining potentsial yuqoriligiga ega.
Siklosporinni (CYP3A4/P-glikoprotein inhibitori) bir soatlik qabul qilish bilan everolimusning biologik mavjudligi sezilarli darajada oshdi.
Rifampitsinning yuqori dozasi (CYP3A4 induktori) bilan davolangan sog'lom ko'ngillilarning dori vositalarining o'zaro ta'sirini o'rganishda everolimusni bir martalik dozada qo'llash everolimus klirensining maksimal 3 baravar oshishiga va Cmax ning o'zgarishiga olib keldi. 58% va AUC 63% ga (birlashmasidan foydalanish tavsiya etilmaydi).
CYP3A4 va P-glikoproteinning engil ingibitorlari qonda everolimus kontsentratsiyasini oshirishi mumkin, shu jumladan. antifungal vositalar: flukonazol; makrolid antibiotiklari (eritromitsin); kaltsiy kanallari blokerlari (verapamil, nikardipin, diltiazem); Proteaz inhibitörleri (nelfinavir, indinavir, amprenavir).
CYP3A4 induktorlari everolimusning metabolizmini kuchaytirishi va qondagi everolimus kontsentratsiyasini o'zgartirishi mumkin, shu jumladan. giperboik, uyga qarshi dorilar (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); OIVni davolash uchun preparatlar (efavirenz, nevirapin).
Greypfrut va greyfurt sharbati CYP izoenzimlari va P-glikoproteinning faolligiga ta'sir qiladi, shuning uchun everolimus yuborilganda bu sharbatlarning shira ustida so'rilishi noyobdir.
Emlash paytida immunosupressantning qoldiqlari so'rilishi mumkin va everolimus bilan davolash qilingan shiraga qarshi emlash samarasiz bo'lishi mumkin.
Everolimusni qo'llash va dozalash usuli
Uni o'rtada oling.
Yurak va yurak transplantatsiyasi bo'lgan kattalar uchun preparatning tavsiya etilgan dozasi 0,75 mg 2 marta / dozani tashkil qiladi. Transplantatsiyadan keyin izning turg'unligi kuchaya boshladi. Qo'shimcha doza 2 dozaga bo'linadi va bir marta oshqozon bilan yoki bir marta usiz olinadi. Maxsus dozalash shaklida siklosporin bilan bir vaqtning o'zida oling. Vaziyatdan qat'i nazar, erishilgan plazma kontsentratsiyasini, tolerabiliteyi, davolanishga individual javobni, bir vaqtning o'zida dori terapiyasini o'zgartirishni va hokazolarni sozlash uchun everolimusning dozalash rejimini sozlash kerak bo'lishi mumkin. Dozalash rejimini tuzatish 4-5 kunlik interval bilan amalga oshirilishi mumkin.
Qora irq vakillarida biopsiya bilan tasdiqlangan o'tkir rad etish epizodlarining chastotasi boshqalarga qaraganda yuqori edi.
Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda to'liq qondagi everolimusning bazal kontsentratsiyasini diqqat bilan kuzatib borish kerak. Yengil yoki o'rtacha og'irlikdagi jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo'yicha A yoki B toifalari), agar ikkita ko'rsatkich bir xil bo'lsa va ortiqcha kuchlanishdan past bo'lsa, dozani ushbu epizodlardagi o'rtacha dozaga teng ravishda taxminan 2 marta o'zgartirish kerak: bilirubin> 34 mkmol / l (> 2 mg / dl), albumin<35 г/л (<3.5 г/дл), протромбиновое время >1,3 INR (uzaytirish > 4 sek). Dozani keyingi titrlash qon plazmasidagi everolimus kontsentratsiyasi nazorati ostida amalga oshiriladi.
Dyucha rechovina
everolimus
Farmakologik ta'sir
O'simtaga qarshi, protein kinaz inhibitori.
Everolimus mTOR serin-treonin kinazlarining selektiv inhibitori bo'lib, u signalni o'zgartiruvchi mTOR kinaz va tartibga soluvchi raptor oqsilining mTORC1 kompleksiga maxsus mo'ljallangan. mTORC1 kompleksi PI3K/AKT yo'li kaskadining distal qismida oqsillarni demontaj qilishning muhim regulyatori hisoblanadi. Uning regulyatsiyasi (PI3K / ACT) odamlarda uchraydigan saraton o'smalarining ko'pchiligida ishtirok etadi. FKBP12 hujayra ichidagi retseptorlari oqsili bilan o'zaro ta'sir qilishning yuqori koeffitsienti tufayli Everolimus o'z faolligini namoyish etadi. FKBP12-everolimus kompleksi mTORC1 bilan bog'lanib, signal berishdan oldin uning faolligini inhibe qiladi. mTORC1 kompleksi signal uzatishda ishtirok etadi. Afinitorda mTORCl inhibisyonu tufayli S6K1 va 4E-BP1 funktsiyalarining buzilishi glikolizni, hujayra aylanishini va hujayra ta'minotini tartibga solishda ishtirok etadigan mRNK tomonidan kodlangan asosiy oqsillarning qondagi nordon o'rniga past darajaga uzatilishini buzadi. . Bu to'lg'oqning o'sishini va gipoksiya sabab bo'lgan omillarning ifodasini kamaytiradi. To'qimalarda angiogenez jarayonlarini kuchaytiradigan omillarni ifodalash darajasini pasaytirish zarur bo'lib qolmoqda. Bostirish genlari TORC1 kompleksi orqali signal uzatilishini tartibga soladi.
zastosuvannya
- angiomyolipomalar jarrohlik davolash atamasini talab qilmaydigan tuberous skleroz bilan bog'liq.
- 3 yoshdan oshgan bolalarda shishni jarrohlik yo'li bilan olib tashlashning muvaffaqiyatsizligi sabablari
- Postmenopozal ayollar, gormonga bog'liq ko'krak bezi saratoni bilan, endokrin terapiyadan so'ng (aromataz inhibitörleri bilan birgalikda)
- teri osti, ichak-ichak trakti va o'pkaning malign katenoid shishishi.
- metastatik NCCni plastik bo'lmagan antiangiogen terapiya uchun.
Yon harakatlar
Terining sarkması, sivilceler, quruq teri, tana haroratining oshishi, tirnoqlarning og'rig'i. Shuningdek, shilliq qavatning yallig'lanishi, nafas qisilishi, yo'tal, qichishish. Siz qusish, ta'mni yo'qotish, ishtahani kamaytirish, diareya, stomatitdan ehtiyot bo'lishingiz mumkin. Charchoq, charchoqning kuchayishi, asteniya bor, bosh og'rig'i, Infektsiya, pnevmonit, qonli diabet.
Kontrendikedir
- Vaginizm
- Laktatsiya davri
- jigar faoliyatining buzilishi (oyoqlarning ahamiyati)
- Asrdan 3 yilgacha
- Asrdan 18 tagacha toshlar (ayb - likuvannya SEGA)
- P-glikoprotein induktorlari yoki CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorlari bilan darhol davolash
- laktoza intoleransi, laktaza etishmovchiligi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi
- Preparatning tarkibiy qismlariga sezgirlikning oshishi
- Repamomitsin ta'siriga sezuvchanlikning oshishi
Tozalash usuli
Tabletkalarni har bir dozada bir marta oling. Xuddi shu yili, och qayiqda. Tabletkani butun holda oling va uni bir stakan suv bilan yuving, uni maydalamang yoki chaynamang. Siz uni bir stakan suvda to'liq eritmaguncha suyultirishingiz va ichishingiz mumkin.
18 yoshgacha bo'lgan bemorlar:
Preparatni buyurish tavsiya etilmaydi Bu yerga Bolalar va o'smirlar hali 18 yoshga to'lmagan. Buni SEGA tabriklarida ayblang. Bunday holda, 0,58 m2 dan ortiq tana maydoni bo'lgan 3 yoshdan oshgan bolalar va bolalarga preparat SEGA bilan og'rigan kattalar bemorlari bilan bir xil tarzda buyuriladi.
65 yoshdan oshgan bemorlar:
Dozani o'zgartirmasdan.
Narkotik funktsiyasi buzilgan bemorlar:
Dozani o'zgartirmasdan.
Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlar:
Yengil oyoq- 7,5 mg / kun.
O'lim bosqichi - 2,5 mg / qo'shing.
Oyoqlarning ahamiyati bu maqsadda tavsiya etilmaydi.
maxsus qo'shimchalar
Davolash qat'iy ravishda malakali shifokor nazorati ostida amalga oshiriladi.
Buni qabul qilish davrida tibbiy alohida qiziqish robotning funktsiyalarini kuzatish va klinik qon testini o'tkazish kerak. SEGA bilan og'rigan bemorlarda, shuningdek, qondagi preparatning kontsentratsiyasini kuzatish kerak.
Agar yon ta'sir belgilari yuzaga kelsa, dozani 5 mg / dozaga kamaytiring yoki davolanishni davom ettiring.
Tabletkalar immunosupressiv ta'sirga ega bo'lishi mumkin va qo'ziqorin, bakterial va rivojlanishini qo'zg'atishi mumkin virusli infektsiyalar. Bemorlarga bunday harakatlar haqida ma'lumot berilishi va o'z sog'lig'i va o'zini o'zi qadrlashini diqqat bilan kuzatib borish kerak, agar alomatlar paydo bo'lsa, ular xavfsiz tarzda shifokor bilan bog'lanishlari kerak.
Cho'milish davrida virusli infektsiyalar yoki og'izning shilliq qavatining yallig'lanishi paydo bo'lishi mumkin. Bunday vaziyatda mahalliy terapiyani ko'rib chiqish kerak.
Ushbu dorivor usul bilan davolanish vaqtida qon zardobidagi rhubarbni doimo kuzatib borishni unutmang.
Keruvannyada suzish transport nuqtai nazaridan:
Ushbu ma'lumotlarga asoslangan holda amalga oshirilmadi yon faoliyat Shu maqsadda, biz qulash vaqtida yoki potentsial xavfli faoliyat turlari bilan shug'ullanayotganda ayniqsa ehtiyot bo'lishimiz kerak.
Umovi sberígannya
Bolalar qo'li etmaydigan joyda, quruq, yorug'likdan himoyalangan, 30 darajadan yuqori bo'lmagan haroratda.
Muddatli tejash 3 yil.
Dyucha rechovina
Everolimus
Chiqarish shakli, ombor va qadoqlash
tabletkalar oqdan oqgacha, sarg'ish tusli, tekis, qalin, qirrali, bir tomonida "NVR" va boshqa tomonida "LCL" bilan bo'rttirma.
Qo'shimcha so'zlar: suvsiz laktoza - 71,875 mg, krospovidon - 25 mg, gipromeloza - 22,5 mg, laktoza - 2,45 mg, magniy stearati - 0,625 mg, butilgidroksitoluol - 0,055 mg.
tabletkalar oqdan oqgacha, sarg'ish tusli, tekis, qalin, qirrali, bir tomonida "NVR" va boshqa tomonida "5" naqshli.
Qo'shimcha so'zlar: suvsiz laktoza - 143,75 mg, krospovidon - 50 mg, gipromeloza - 45 mg, laktoza - 4,9 mg, magniy stearati - 1,25 mg, butilgidroksitoluen - 0,11 mg.
10 dona. - blisterlar (3) - karton paketlar.
tabletkalar oqdan oqgacha, sarg'ish tusli, tekis, qalin, qirrali, bir tomonida "NVR" va boshqa tomonida "UHE" bilan bo'rttirma.
Qo'shimcha so'zlar: suvsiz laktoza - 287,5 mg, krospovidon - 100 mg, gipromeloza - 90 mg, laktoza - 9,8 mg, magniy stearati - 2,5 mg, butilgidroksitoluen - 0,22 mg.
10 dona. - blisterlar (3) - karton paketlar.
10 dona. - blisterlar (6) - karton paketlar.
10 dona. - blisterlar (9) - karton paketlar.
Farmakologik ta'sir
Antitumor dori, proliferativ signal uzatish inhibitori.
Everolimus serin-treonin kinaz mTORning selektiv inhibitori bo'lib, mTORC1 kompleksini signalni o'zgartiruvchi mTOR kinaz va mTOR ning tartibga soluvchi bog'liq oqsili bilan ta'minlaydi. mTORC1 kompleksi PI3K/AKT kaskadining distal qismidagi oqsil sintezining eng muhim regulyatori bo'lib, u ko'pchilik inson saratonlarida tartibga solinmaydi. Everolimus o'z faolligini hujayra ichidagi retseptorlari FKBP12 oqsili bilan yuqori darajadagi o'zaro ta'sir orqali namoyon qiladi. FKBP12-everolimus kompleksi mTORC1 bilan bog'lanib, signal berishdan oldin uning faolligini inhibe qiladi.
mTORC1 ning signalizatsiya funktsiyasi distal effektorlarning fosforillanishini modulyatsiya qilish orqali amalga oshiriladi, eng yaxshi tavsiflangan tarjima regulyatorlari: ribosoma oqsili S6 kinaz (S6K1) va eukaryotik hujayra cho'zilish omili 4E - bog'lovchi oqsil (4E-BP1). mTORC1 inhibisyonu tufayli S6K1 va 4E-BP1 funktsiyalarining buzilishi hujayra siklini, glikolizni va hujayra moslashuvini tartibga solishda ishtirok etadigan mRNK tomonidan kodlangan asosiy oqsillarning tarjimasini buzadi, nordonlikning past darajasi (gipoksiya). Bu shishning o'sishini va gipoksiyani keltirib chiqaradigan omillarni (masalan, HIF-1 transkripsiya omili) ifodasini bostiradi. To'qimalarda angiogenez jarayonlarining kuchayishini ta'minlaydigan omillarning ifodasini o'zgartirish zarur bo'lib qolmoqda (masalan, qon tomir endotelial o'sish omili - CEF). mTORC1 orqali signal uzatilishi to'la o'sishni bostiradigan genlar tomonidan tartibga solinadi: tuberous skleroz genlari 1 va 2 (TSC1, TSC2). Tuberoz sklerozda genetik sabab bo'lgan kasallik bo'lib, TSC1 va TSC2 genlarining bir yoki ikkalasidagi mutatsiyalarni inaktivatsiya qilish turli lokalizatsiyalarda bir nechta hamartomlarning paydo bo'lishiga olib keladi.
Everolimus to'la hujayralar, endotelial hujayralar, fibroblastlar va qon tomirlarining silliq hujayralarining o'sishi va ko'payishining faol inhibitori hisoblanadi.
Tirozin kinaz inhibitörleri va/yoki sitokinlar bilan ilg'or terapiyadan so'ng rivojlangan va/yoki metastatik NCC bo'lgan bemorlarda everolimus rivojlanish xavfini sezilarli darajada kamaytirdi. Bemorlarning kasallik va o'lim hollari 67% ni tashkil qiladi. Preparatni qo'llaganida, kasallik rivojlanmagan bemorlarning omon qolish darajasi 4,9 oyni tashkil etdi.
6 oy davomida everolimusni olib tashlagan bemorlarning 36 foizi kasallikning rivojlanishini sezmagan.
Everolimusni qo'llash bemorning hayot sifatini sezilarli darajada oshirishga imkon beradi (bemorning hayotining turli sohalarida kasallik belgilarining oqimi baholanadi).
Kattalashgan va/yoki metastatik neyroendokrin o'smalari bo'lgan bemorlarga everolimus yoki platsebo qo'llanganda, 18 oy davomida rivojlanishsiz omon qolish 8,9% ga nisbatan 34,2% ni tashkil etdi. Kengaygan va / yoki metastatik neyroendokrinli bemorlarda to'ldirilgan o'pka Everolimus yoki platsebo bilan uzoq vaqt uyqu bilan davolangan sklero-ichak traktida 18 oy davomida rivojlanishsiz omon qolish mos ravishda 47,2% va 37,4% ga etdi.
mTOR signalizatsiya yo'lini faollashtirish ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlarda endokrin terapiyaga qarshilikni rivojlantirish uchun asosiy adaptiv mexanizmdir. Endokrin terapiyasidan oldin qarshilik paydo bo'lganda signal uzatishning turli yo'llari faollashadi. Ularning asosiylari PI3K / AKT / mTOR yo'llari bo'lib, ular ko'krak saratoni hujayralarida faollashadi, birlamchi chidamli yoki aromataza inhibitörleri yoki antiestrogen preparatlari bilan endokrin terapiyaga sezgirligini yo'qotadi. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, PI3K / AKT / mTOR yo'lining faollashuvi bilan ko'krak bezi saratonida mTOR inhibitori everolimus (RAD001) endokrin terapiyadan oldin shishishning sezgirligini oshirishi mumkin. Everolimus va aromataza ingibitori bilan birgalikda davolash progresiyasiz omon qolishni 2,6 baravar oshirishga va kasallikning rivojlanishi va o'lim darajasini sezilarli darajada 64% ga kamaytirishga imkon beradi.
Tuberoz skleroz bilan bog'liq bo'lgan nirkoz/nirkomaning angiomiolipomasi bo'lgan bemorlarga everolimus buyuriladi, bu yangi rivojlanish chastotasining statistik jihatdan sezilarli o'zgarishiga va angiomiolipomalarning kuchayishiga olib keladi.
Tuberoz skleroz bilan bog'liq bo'lgan subpendimal gigantoklitinoz astrositoma (SEGA) bilan og'rigan bemorlarda everolimus bilan 6 oylik davolanishdan so'ng shishishda statistik jihatdan sezilarli o'zgarish bo'lgan, 75% kasallik va tananing shishishi kamida 30% ga qisqargan. 32% - 50% dan kam emas. Yangi shishlar bilan, ortib borayotgan gidrosefali, rivojlanish belgisi intrakranial vitse va ehtiyoj jarrohlik davolash SEGA aybdor emas.
Farmakokinetika
tugatish
Preparatni 5 dan 70 mg gacha bo'lgan dozalarda (yoki oz miqdordagi kam yog'li kirpi bilan) qabul qilgandan so'ng, qondagi everolimusning C max ga preparatni 5 dan 5 gacha dozada qabul qilgandan keyin erishiladi Kuniga 10 mg yoki qonda, qondagi Cmax 1-2 soat ichida erishiladi va dozaga mutanosib ravishda o'zgaradi. Everolimusni kuniga 20 mg yoki undan ortiq dozada qabul qilganda, Cmax kamroq darajada oshadi va AUC qiymati preparatni 5 mg dan 70 mg gacha qabul qilganda dozaga mutanosib ravishda oshadi.
Afinitor preparatini yuqori yog'li 10 mg dozada qabul qilganda, preparatning Cmax va AUC ning 54% va 22% ga o'zgarishi kuzatildi. Yog 'miqdori past bo'lgan terida Cmax va AUC 42% ga va shunga o'xshash 32% ga kamaydi. Biroq, tipratikanlarni qabul qilish everolimusni yo'q qilish tezligining sezilarli darajada oshishiga olib kelmadi.
bo'linish
Qonda va qondagi everolimusning nisbiy kontsentratsiyasi, ya'ni 5 dan 5000 ng / ml gacha bo'lgan asosiy kontsentratsiya 17% dan 73% gacha o'zgarib turadi. Qon plazmasidagi everolimusning kontsentratsiyasi Afinitorni kuniga 10 mg dozada qabul qilgan saraton kasalligining qonida qayd etilgan kontsentratsiyalarda uning qondagi kontsentratsiyasining taxminan 20% ni tashkil qiladi.
Plazma oqsillari bilan bog'lanish sog'lom ko'ngillilarda ham, jigar funktsiyasi o'rtacha darajada buzilgan bemorlarda ham taxminan 74% ni tashkil etdi.
Eksperimental tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, tomir ichiga yuborilgandan so'ng, everolimusning qon-miya to'sig'i orqali o'tishi chiziqli emas, shuning uchun nasos bosimi qon-miya to'sig'iga o'tadi, bu preparatning qondan miyaga so'rilishini ta'minlaydi. to'qimalar. Everolimusning qon-miya to'sig'i orqali kirib borishi preparatni tomir ichiga yuborilganda hayvonlarda ham namoyon bo'ladi.
Everolimusni surunkali yoki qalqonsimon bezga kiritgandan so'ng, AUC 0-t qiymatlari preparatga mutanosib dozalarda har bir dozada 5 dan 10 mg gacha va kuniga 5 dan 70 mg gacha bo'lgan dozalarda qo'llanilgan. Everolimusni qabul qilish paytida to'yinganlikka 2 yil ichida erishildi. Everolimusning maksimal dozasi preparatni har bir dozada yoki kuniga 5 dan 10 mg gacha bo'lgan dozalarda qabul qilganda dozaga mutanosib edi. Kuniga 20 mg va undan ortiq dozalarda Cmax ning o'sishi kamroq sezildi. Qon plazmasidagi T max everolimusni qabul qilgandan keyin 1-2 soatni tashkil etdi, bir xil darajaga etgandan so'ng, keyingi dozani qabul qilishdan oldin AUC 0-t qiymati va preparatning qondagi kontsentratsiyasi o'rtasida sezilarli bog'liqlik mavjud edi. T 1/2 everolimus 30 yoshga yaqinlashmoqda.
metabolizm
Everolimus CYP3A4 va P-glikoproteinning substratidir. Preparatni qabul qilgandan so'ng, everolimus qonda asosan o'zgarmagan holda aylanadi. Inson qonida everolimusning 6 ta asosiy metaboliti aniqlangan: 3 ta monogidroksillangan metabolit, 2 ta ochiq halqali gidrolitik reaksiya mahsuloti va everolimusning fosfatidilxolin konjugati. Taxminan 100 marta everolimusning faol metabolitlari haqida xabar berilgan, shuning uchun everolimusning farmakologik faolligining aksariyati o'zgarmagan dori bilan bog'liq deb qabul qilinadi.
vivedennya
Bemorlarga radioaktiv yorliqli everolimusning bir martalik dozasini kiritgandan so'ng, najasda radioaktivlikning katta qismi (80%), kesmada esa kichik miqdori (5%) aniqlangan. O'zgarmagan nutq kesmada ham, kaliyda ham topilmadi.
Muayyan klinik vaziyatlarda farmakokinetika
Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda everolimusni qabul qilishda preparatning tizimli infuzioni engil darajadagi jigar etishmovchiligi (Child-P uchun A klassi), o'rtacha og'irlik darajasida (B klassi bo'yicha) 1,6, 3,3 va 3,6 baravar ortadi. Child-P tasnifi 'u) bu og'ir bosqich (Child-Pyu tasnifiga ko'ra C klassi). Jigar funktsiyasi buzilgan taqdirda everolimusning dozasini sozlash kerak.
Progressiv qattiq shishi bo'lgan bemorlarda everolimusning klirensi bo'yicha CC qiymatining (25 dan 178 ml / min gacha) sezilarli o'sishi kuzatilmadi. Dori vositalarining transplantatsiyadan keyingi disfunktsiyasi (kreatinin klirensi 11 dan 107 ml / min gacha) organlar transplantatsiyasidan keyingi bemorlarda everolimusning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmadi.
Bolalar va 18 yoshgacha bo'lgan bolalarda everolimusni ko'rsatmalar uchun qo'llash: kengayishi va/yoki metastatik NCR, kengayishi va/yoki metastatik neyroendokrin o'smalar siliko-ichak trakti, O'pka va subplica, sut bezi to'qimalarining saratoni gormonga bog'liq kengayishi, tuberous skleroz bilan bog'liq oshqozon osti bezi anjiyomiyolipoma, kontrendikedir.
SEGA bo'lgan bemorlarda everolimusning individual teng minimal terapevtik kontsentratsiyasi (C min) qo'shimcha dozaga to'g'ridan-to'g'ri proportsional edi va 1,35-14,4 mg / m2 oralig'ida edi.
SEGA bilan og'rigan bemorlarda everolimus uchun C min ning o'rtacha geometrik qiymati 10 yoshdan kichik va 10 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan bemorlarda mg / m2 dozaga normallashtiriladi, statistik jihatdan sezilarli darajada past, keksa bemorlarda nima bo'lishi mumkin? yosh bemorlarda everolimus klirensining oshishi uchun ko'rsatiladi.
Preparatni har kuni qabul qilgan bemorlarda (27 yoshdan 85 yoshgacha) (4,8 dan 54,7 l/soatgacha) everolimus klirensida sezilarli o'sish kuzatilmadi.
Ushbu preparatni qabul qilgandan so'ng, jigar funktsiyasi o'xshash bo'lgan Evropa va Mongoloid irqlarida everolimusning klirensi farq qilmaydi. Organ transplantatsiyasidan so'ng qora irqda populyatsiya farmakokinetik tahlili ma'lumotlariga asoslanib, everolimusning klirensi Evropa irqi vakillariga qaraganda o'rtacha 20% yuqori edi.
Preparatni 5 mg yoki 10 mg dozada qabul qilgandan so'ng bir vaqtning o'zida to'qima to'qimalarida 4E-BP1 ning fosforillanishining pasayishi va qondagi everolimusning C minuti o'rtasida kuchli bog'liqlik mavjud edi.
Qo'shimcha ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, S6 kinazning fosforillanishidagi o'zgarishlar everolimusni qo'llashda mTORni bostirishga juda sezgir. 10 mg dozada preparatni qabul qilishda qonda aniqlangan everolimus uchun C min ning barcha qiymatlarida eIF-4G translyatsiyasini boshlash omilining fosforlanishini bostirish muhim edi.
SEGA bilan og'rigan bemorlarda C min ning 2 baravar oshishi shishning hajmining 13% ga o'zgarishiga olib kelishi ko'rsatilgan, bunda shishning hajmi 5% ga statistik jihatdan sezilarli darajada o'zgaradi.
ko'rsatish
- antiangiogenik terapiya samarasiz bo'lgan taqdirda kattalashishi va / yoki metastatik nirkoma-hujayrali karsinoma;
- skutulo-ichak trakti, o'pka va subslitning kattalashishi va / yoki metastatik neyroendokrin o'smalari;
- zamonaviy endokrin terapiyadan so'ng, aromataza inhibitori bilan birgalikda postmenopozal bemorlarda ko'krak bezi saratonining gormonga bog'liq kengayishi;
- 3 yoshdan oshgan bemorlarda o'simtani jarrohlik yo'li bilan rezektsiya qilish mumkin bo'lmagan tuberous skleroz bilan bog'liq subpendimal gigantoklitinoz astrositomalar;
- jarrohlik aralashuvni talab qilmaydigan tuberous skleroz bilan bog'liq bo'lgan jigar angiomiolipomasi.
Kontrendikedir
- 3 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan subpendimal gigantoklitinoz astrositoma bilan og'rigan bemorlarda Child-Pugh tasnifiga ko'ra A, B, C toifasidagi jigar funktsiyasining buzilishi;
- subpendimal gigantoklitinoz astrositomasi bo'lgan 18 yoshdan oshgan bemorlarda Child-Pugh tasnifiga ko'ra jigar funktsiyasining C klassi buzilgan;
- vaguslik;
- laktatsiya davri (emizish);
- 3 yoshgacha (subpendimal gigant astrositomalar);
- asrdan 18 yoshgacha (subpendimal gigant astrositlarning aybi orqasida);
- everolimusni CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorlari yoki P-glikoprotein induktorlari bilan darhol yuborish;
- preparatning tarkibiy qismlariga yuqori sezuvchanlik;
- boshqa shunga o'xshash rapamisinga sezgirlikning oshishi.
Z g'amxo'rlik keyin preparatni o'rtacha CYP3A4 inhibitörleri yoki P-glikoprotein inhibitörleri bilan bir vaqtda birlashtiring; jarrohlik muolajalari oldidan bemorlarda (shunga o'xshash rapamitsinning, shu jumladan Afinitorning quritilishidan olingan qoldiqlar yaralarni davolash jarayonini osonlashtirishi mumkin); laktoza intoleransi, og'ir laktaza etishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi bo'lgan bemorlarda.
Afinitorni og'ir jigar etishmovchiligi (Child-Pugh tasnifi bo'yicha C klassi) tutilishlar tufayli qo'llash tavsiya etilmaydi, agar dori terapiyasining og'irligi mumkin bo'lgan xavfdan oshsa (barcha ko'rsatkichlar uchun, kichik gigant hujayrali astrositomalardan tashqari). .
dozalash
Afinitorni kuniga 1 marta, yog'ni olib tashlamaslik uchun har kuni bir soatda (agar siz ichsangiz) muloyimlik bilan yoki oz miqdorda suv olgandan keyin olish kerak. Tabletkalarni bir stakan suv bilan to'liq o'rash kerak, ularni chaynash yoki maydalash mumkin emas. Agar bemorlar planshetni butunlay aylantira olmasalar, Afinitorni qabul qilishdan oldin darhol aralashtirib, bir shisha suvda (taxminan 30 ml) to'liq eritish tavsiya etiladi. Stakanni olganingizdan so'ng, preparatning to'liq dozasini olganingizga ishonch hosil qilish uchun bir xil miqdorda suv bilan yuvish va yaxshilab ichish tavsiya etiladi.
Preparat bilan davolash klinik ta'sir saqlanmaguncha va o'tkir zaharlanish belgilari bo'lmaguncha amalga oshiriladi.
Kattalashishi va / yoki samarasiz metastatik nirkoma-hujayrali karsinoma bemorlarda antiangiogen terapiya, kengayishi va/yoki metastatik neyroendokrin o'smalari ichak trakti, o'pka va yulduz osti bezlari, sut bezlari saratonining gormonga bog'liq kengayishi, bachadon angiomiolipomasi, bu esa invaziv bo'lmagan jarrohlik aralashuvni talab qilmaydi. tuberous skleroz bilan
Afinitorning tavsiya etilgan dozasi kuniga 1 marta 10 mg ni tashkil qiladi. Og'ir va/yoki toqat qilish uchun muhim bo'lgan nojo'ya reaktsiyalar bo'lsa, Afinitorning dozasini 50% ga kamaytiring va/yoki nomaqbul reaktsiyalarning klinik belgilari paydo bo'lguncha dori terapiyasini darhol boshlang, preparatni quloq dozasida mustahkamlang.
| Jiddiylik darajasi 1 | Dozani o'zgartirish va kiruvchi reaktsiyalarni tuzatish bo'yicha tavsiyalar 2 |
| yuqumli bo'lmagan pnevmonit | |
| bosqich 1 | Dozani o'zgartirishga hojat yo'q. Men nazorat qilaman. |
| qadam 2 | Afinitor bilan terapiyani o'tkazing, yuqumli jarayonni o'chiring va agar kerak bo'lsa, simptomlar 1-bosqichga kamayguncha GCSni boshqaring. Afinitor bilan terapiyani kamaytirilgan dozada yangilash. Semptomlar 3 kun davom etmasdan 1-bosqichga tushganda, Afinitor preparati bilan terapiyani kiritish. |
| bosqich 3 | Semptomlar 1-bosqichga kamayguncha, yuqumli jarayon o'chirilguncha va kerak bo'lganda GCS buyurilguncha Afinitor bilan terapiyani o'tkazing. Afinitor bilan terapiyani kamaytirilgan dozada yangilash. |
| bosqich 4 | Afinitor preparati bilan terapiyani boshlash, yuqumli jarayonni istisno qilish va kerak bo'lganda GCS yuborish. |
| stomatit | |
| bosqich 1 | Dozani o'zgartirishga hojat yo'q. Og'zingizni kuniga bir necha marta alkogolsiz yoki suv-tuz eritmasi (0,9%) bilan yuving. |
| qadam 2 | Agar stomatit belgilari 2 bosqichga qaytadan rivojlansa, Afinitor bilan davolash semptomlar 1 bosqichga kamayguncha davom eting. Afinitor bilan terapiyani qo'shimcha dozada yangilash. Tashqi tiqilishi uchun analjeziklar bilan davolash (benzokain, butilaminobenzoat, tetrakain gidroxloridi, mentol yoki fenol) tashqi tiqilishi uchun GCS bilan / holda 3. |
| bosqich 3 | Semptomlar 1-bosqichgacha kamayguncha Afinitor bilan davolashni davom ettiring. Afinitor bilan terapiyani kamaytirilgan dozada yangilash. Tashqi tiqilishi uchun analjeziklar bilan davolash (benzokain, butilaminobenzoat, tetrakain gidroxloridi, mentol yoki fenol) tashqi tiqilishi uchun GCS bilan / holda 3. |
| bosqich 4 | Afinitor preparati bilan davolash. Umumiy usullar yordamida stomatitni davolash. |
| Boshqa gematologik bo'lmagan toksiklik (shu jumladan metabolik kasalliklar) | |
| bosqich 1 | |
| qadam 2 | Agar alomatlar toqat qilinsa, dozani o'zgartirishga hojat yo'q. Shu kabi usullar va nazorat yordamida davolash. Agar alomatlar chidab bo'lmas bo'lsa, simptomlar 1 bosqichga kamayguncha Afinitor bilan davolashni davom eting. Afinitor bilan terapiyani qo'shimcha dozada yangilash. |
| bosqich 3 | Semptomlar 1-bosqichgacha kamayguncha Afinitor bilan davolashni davom ettiring. Shu kabi usullar va nazorat yordamida davolash. Afinitor bilan terapiyani kamaytirilgan dozada yangilash |
| bosqich 4 | |
| Metabolik kasalliklar (masalan, giperglikemiya, dislipidemiya) | |
| bosqich 1 | Agar alomatlar toqat qilinsa, dozani o'zgartirishga hojat yo'q. Shu kabi usullar va nazorat yordamida davolash. |
| qadam 2 | Agar alomatlar toqat qilinsa, dozani o'zgartirishga hojat yo'q. Shu kabi usullar va nazorat yordamida davolash. |
| bosqich 3 | Afinitor bilan terapiyani soatlik yuborish. Afinitor bilan terapiyani kamaytirilgan dozada yangilash. Shu kabi usullar va nazorat yordamida davolash. |
| bosqich 4 | Afinitor preparati bilan davolash, shunga o'xshash usullar bilan davolash. |
| 1 Jiddiylik darajasi: 1 = engil alomatlar; 2 = engil alomatlar; 3 = muhim alomatlar; 4 = hayot uchun xavfli alomatlar. 2 Agar preparatning dozasini kamaytirish kerak bo'lsa, dozani avvalgisidan taxminan 50% kamroq saqlash tavsiya etiladi. 3 Stomatitni davolash uchun peroksid, suv, yod va kekik ishlatadigan dorilarning turg'unligidan saqlaning (og'izda shish paydo bo'lishiga olib kelishi mumkin). |
|
CYP3A4 izoenzimining o'rtacha ingibitorlari va P-glikoprotein inhibitörleri bilan bir vaqtda qo'llanganda Afinitorning dozasini 50% ga kamaytirish kerak. Afinitorni kuniga 2,5 mg dozada qabul qilgan bemorlarda, agar kerak bo'lsa, preparatni har kuni qabul qilganda, pastroq dozadan foydalanish mumkin. Muhim va/yoki undan ham muhimroq nojo'ya reaktsiyalarning rivojlanishi uchun dozani yanada kamaytirish kerak bo'lishi mumkin.
Afinitor preparatini CYP3A4 izoenzimining bosim induktorlari bilan bir vaqtda buyurganda, farmakokinetik ma'lumotlarga asoslanib, dozani kuniga 10 mg dan 20 mg gacha, 5 mg dozada (har 7-14 kunda bir marta) oshirish kerak bo'lishi mumkin. Afinitor preparatining dozasini belgilangan o'zgartirish bilan AUC qiymati tuzalib borayotgan bemorlarda dozaning bunday o'zgarishi bilan klinik ma'lumotlarga nisbatan izoenzim induktorlarini qabul qilmasdan kuzatilishi kerak bo'lgan AUCga o'xshash bo'lishi tavsiya etiladi. CYP3A4 izoenzimining og'ir induktorlaridan, har kuni. CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorini qabul qilganda, Afinitorning dozasini o'chirilgan dozaga aylantirish kerak.
Tuberoz skleroz bilan bog'liq bo'lgan subpendimal gigant astrositomalar (SEGA). 3 yoshdan oshgan bemorlar imkonsiz bo'lsa, shishning jarrohlik rezektsiyasi
SEGA drayveri bilan everolimus bilan davolashni to'xtatayotgan bemorlar qondagi everolimus kontsentratsiyasini kuzatishlari kerak. Optimal terapevtik ta'sirga erishish uchun dozani titrlash kerak bo'lishi mumkin. Yaxshi muhosaba qilinadigan va samarali dozalar bemordan bemorga farq qiladi. Birgalikda terapiya everolimusning metabolizmiga va preparatga individual tolerantlikka ta'sir qilishi mumkin.
Preparatning dozasi Dubois formulasi bilan qoplangan tananing tekis yuzasiga qarab belgilanadi.
SEGA bilan og'rigan bemorlarni davolash uchun Afinitor preparatining tavsiya etilgan dozasi Afinitor preparatining eng yaqin dozasiga yaxlitlangan 4,5 mg / m2 ni tashkil qiladi. Turli dozalardagi Afinitor tabletkalari kerakli dozani sozlash uchun birlashtirilishi mumkin.
Qondagi everolimus kontsentratsiyasi davolanishdan taxminan 2 kun o'tgach baholanishi kerak. Qonda preparat uchun C min 3-15 ng/ml oralig'ida. Dori tolerantligini saqlab, optimal samaradorlikka erishish uchun terapevtik diapazonda yuqori konsentratsiyaga erishish uchun dozani oshirish mumkin. Agar everolimus kontsentratsiyasi 3 ng/ml dan past bo'lsa, preparatning tolerantlik darajasiga qarab keyingi 2 yil davomida preparatning dozasi teri uchun kuniga 2,5 mg ga oshirilishi mumkin.
Afinitor bilan terapiya boshlanganidan so'ng, terining shishishi 3 oy davomida baholandi. Dozani individual tanlashda shishishga javob, qondagi everolimus kontsentratsiyasi va preparatning individual tolerantligini aniqlash kerak.
Muhim va/yoki undan ham muhim bo'lgan nojo'ya reaktsiyalarni to'g'rilash dozani o'z vaqtida o'zgartirishni yoki terapiyani buyurishni talab qilishi mumkin. Agar preparatning dozasini kamaytirish zarur bo'lsa, dozani avvalgisidan taxminan 50% kamroq qilib belgilash tavsiya etiladi (1-jadval). Afinitorni kuniga 2,5 mg dozada qabul qilgan bemorlarda, agar kerak bo'lsa, preparatni har kuni qabul qilganda, pastroq dozadan foydalanish mumkin.
CYP3A4 izoenzimining o'rtacha ingibitorlari yoki P-glikoprotein inhibitörleri bilan bir vaqtda qo'llanganda Afinitorning dozasini 50% ga kamaytirish kerak. Muhim va/yoki undan ham muhimroq nojo'ya reaktsiyalarning rivojlanishi uchun dozani yanada kamaytirish kerak bo'lishi mumkin. Everolimus kontsentratsiyasini o'rtacha CYP3A4 ingibitorlari yoki P-glikoprotein inhibitörleri bilan davolashdan 2 kun oldin nazorat qilish kerak. CYP3A4 izoenzimining o'rtacha ingibitorlari yoki P-glikoprotein ingibitorlari bilan davolashda Afinitor preparatining dozasi chiqish dozasiga o'zgartirilishi kerak va 2 dozadan so'ng preparatning qon plazmasidagi kontsentratsiyasini oshirish kerak.
Afinitor CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorlari (masalan, epilepsiyaga qarshi dorilar) bilan bir vaqtda qo'llanilganda, 3-15 ng/ml terapevtik kontsentratsiyaga erishish uchun Afinitorning dozasini oshirish talab qilinishi mumkin. Agar everolimus kontsentratsiyasi 3 ng/ml dan past bo'lsa va preparat bemor tomonidan yaxshi muhosaba qilingan bo'lsa, qondagi everolimus kontsentratsiyasini kuzatib, qo'shimcha dozani kuniga 2,5 mg ga oshirish mumkin. CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorini qabul qilganda, Afinitorning dozasini chiqish dozasiga aylantirish kerak va 2 dozadan keyin qon plazmasidagi everolimus kontsentratsiyasi aniqlanadi.
SEGA bilan og'rigan bemorlarda qondagi everolimus kontsentratsiyasining terapevtik monitoringi
SEGA izi bo'lgan bemorlarda everolimusning plazma kontsentratsiyasi bitta xromatografiya/mass-spektrometriya yordamida tasdiqlangan turli bioanalitik usullar yordamida nazorat qilinadi. Everolimus kontsentratsiyasining terapevtik monitoringi terapiya boshlanganidan keyin 2 kun ichida, preparatning dozasi o'zgargandan keyin yoki CYP3A4 izoenzimining inhibitori yoki induktori yuborilganidan keyin yoki jigar faoliyatining buzilishi belgilari paydo bo'lgandan keyin amalga oshirilishi kerak. Qonda everolimusning minimal konsentratsiyasi 3-15 ng/ml orasida. Bemorning terapiya tolerantligini ta'minlash uchun dozani minimal terapevtik konsentratsiyaga (3-15 ng/ml) titrlash kerak. Preparatning qondagi yuqori konsentratsiyasiga (terapevtik diapazonda) va optimal terapevtik ta'sirga erishish uchun dozani oshirish mumkin, bu esa bemorning preparatga nisbatan bardoshliligini saqlashni talab qiladi.
18 yoshgacha bo'lgan bemorlar
da SEGA Likuvanni da bolalar va o'smirlar Tavsiya etilgan doz SEGA bilan kasallangan kattalardagi bemorlarni davolash bilan bir xil.
≥65 yoshdagi bemorlar
Nirofunktsiyasi buzilgan bemorlar
Preparatning dozasini sozlash talab qilinmaydi.
Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlar
da kengaytirilgan va / yoki metastatik ko'krak saratoni yoki silli-ichak traktining, o'pka va yulduz osti bezining metastatik neyroendokrin o'smalari, gormonga bog'liq kengaytirilgan ko'krak saratoni, siloid ichakning angiomiolipomalari, silli skleroz bilan bog'liq. da o'pka bosqichida jigar funktsiyasi buzilgan bemorlar (Child-Pugh tasnifiga ko'ra A klassi) Tavsiya etilgan doz 7,5 mg / doza. U o'lim bosqichida jigar funktsiyasi buzilgan bemorlar (Child-Pugh tasnifiga ko'ra B klassi) Tavsiya etilgan doz - kuniga 2,5 mg. U Jigar funktsiyasi jiddiy buzilgan bemorlar (Child-Pugh tasnifiga ko'ra C klassi) Preparat tavsiya etilmaydi. Potentsial qizamiq xavfi yuqori bo'lgan hollarda siz everolimusni kuniga 2,5 mg maksimal dozada qabul qilishingiz mumkin.
Tuberoz skleroz bilan bog'liq bo'lgan subpendimal gigantoklitinoz astrositomlar uchun Afinitor o'pka bosqichida jigar funktsiyasi buzilgan 18 yoshdan oshgan bemorlar (Child-Pugh tasnifiga ko'ra A klassi):- 75% tana yuzasiga yuboriladi (eng yaqin dozaga yaxlitlangan). da o'rtacha og'irlikdagi jigar funktsiyasining buzilishi (Child-Pugh tasnifiga ko'ra B klassi):- tana yuzasiga yuborilgan dozaning 25% (eng yaqin dozaga yaxlitlangan). da Jigar funktsiyasining jiddiy buzilishi (Child-Pugh tasnifiga ko'ra C klassi): Preparat bilan davolash kontrendikedir.
To'liq qondagi everolimus kontsentratsiyasini vanna boshlanganidan taxminan 2 kun o'tgach yoki jigar faoliyatidagi har qanday o'zgarishlardan keyin aniqlash kerak (Child-Pugh tasnifi bo'yicha). 3 dan 15 ng/ml gacha bo'lgan dori konsentratsiyasiga erishish uchun dozani titrlang. Dori tolerantligini saqlab, optimal samaradorlikka erishish uchun terapevtik diapazonda yuqori konsentratsiyaga erishish uchun dozani oshirish mumkin. Agar everolimus kontsentratsiyasi 3 ng/ml dan past bo'lsa, preparatning bardoshliligini yaxshilash uchun preparatning dozasini kuniga 2,5 mg ga oshirish mumkin.
Yon harakatlar
Silkulyar-ichak traktining, o'pka va yulduz osti kanallarining kengayishi va/yoki metastatik neyroendokrin o'smalari, gormonga bog'liq kengayishi, sut yo'llari saratoni.
Preparatni qo'llashda, eng keng tarqalgan salbiy reaktsiyalar(chastotasi ≥10%) og'riq (to'g'ridan-to'g'ri pasaytirilgan chastota bilan): stomatit, teri toshmasi, diareya, ich qotishning kuchayishi, infektsiyalar, asteniya, charchoq, periferik shish, ishtahaning pasayishi, bosh og'rig'i, pnevmoniya t, o'zgarish lazzatlanish, burundan qon ketish, isitma shilliq qavati. membranalar, qusish, qichishish, yo'tal, nafas qisilishi, quruq teri, shishgan tirnoq va tana haroratining oshishi. 3-4-darajali zo'ravonlikning eng ko'p uchraydigan nojo'ya ta'siri (chastotasi ≥2%): stomatit, ich qotishi kuchayishi, diareya, infektsiyalar, pnevmonit va serebrovaskulyar diabet.
<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.
Yon tomonda biz nutq va ovqat almashamiz: juda tez-tez - ishtahaning pasayishi, tana massasining o'zgarishi; ko'pincha - suvsizlanish.
Endokrin tizim tomonida: tez-tez - aniq diabet tashxisi; kamdan-kam hollarda - birinchi navbatda diabetning namoyon bo'lishi.
Yurak-qon tomir tizimi tomonida: tez-tez - qon ketish, arterial bosimning siljishi; kamdan-kam hollarda - chuqur tomir trombozi, surunkali yurak etishmovchiligi.
Asab tizimining yon tomonida: juda tez-tez - o'zgarish lazzat, bosh og'rig'i, chalkashlik keltiradi; kamdan-kam hollarda - xushbo'y sezgirlikni yo'qotish.
Psixika tomonida: ko'pincha - uyqusizlik.
Ko'z organining yon tomonida: tez-tez - kon'yunktivit, shish.
juda tez-tez - yo'tal, pnevmonit (shu jumladan alveolit, interstitsial qon ketishi, alveolyar qon ketishi, o'pkaning infiltratsiyasi, lehenev toksikligi), burundan qon ketish, nafas qisilishi; tez-tez - o'pka emboliyasi, hemoptizi; kamdan-kam hollarda - o'tkir respirator distress sindromi.
juda tez-tez - stomatit (shu jumladan aft stomatit va bo'sh og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining shishishi), diareya, zerikarlilik, qusish; tez-tez - quruq og'iz, og'izda og'riq, qorin og'rig'i, dispepsiya, disfagiya.
Kisto-mushak tizimining yon tomonida: tez-tez - artralgiya.
tez-tez - proteinuriya, azot etishmovchiligi, kunduzi sexoinning tez chiqarilishi.
juda tez-tez - visip, quruq teri, qichishish, tirnoq plitalarining yallig'lanishi; tez-tez - vulgaris, puboplantar eritrodizesteziya sindromi, eritema.
kamdan-kam hollarda - serebellumning eritrotsit aplaziyasi.
Zagalni yo'q qilish: juda tez-tez - charchoq, asteniya, shilliq qavatning yallig'lanishi, shishish, tana haroratining ko'tarilishi, tana vaznining pasayishi; tez-tez - ko'krakdagi og'riqlar; kamdan-kam hollarda - og'irroq yaralar.
Allergik reaktsiyalar: everolimusni qabul qilishda yuqori sezuvchanlik epizodlari mavjud bo'lib, ular anafilaktik reaktsiyalar, nafas qisilishi, yuzga qonning "qizarishi", ko'krak qafasidagi og'riqlar yoki shishish (masalan, i filmida vayron bo'lmasdan yoki yo'q bo'lganda shishishi) kabi namoyon bo'ldi. Dixannya).
≥ 10% (to'g'ridan-to'g'ri kamayadi) - gemoglobin, limfopeniya, leykopeniya, neytropeniya, trombotsitopeniyaning pasayishi; xolesterin, triglitseridlar, glyukoza konsentratsiyasining oshishi, AST faolligining oshishi, kreatininning ortishi, ALT faolligining oshishi, qon zardobida bilirubin, gipofosfatemiya va gipokalemiya Emiya. Laboratoriya natijalarining aksariyati engil va o'rtacha og'irlikda edi. Muhim (4 bosqich) yaxshilanishlar orasida limfopeniya (2,2%), gemoglobinning pasayishi (2%), gipokalemiya (2%), neytropeniya (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.
Subpendimal gigant astrositomalar
Klinik kuzatuv ma'lumotlari (o'rtacha davolanish muddati - 9,6 oy)
Eng keng tarqalgan (≥ 10%): stomatit.
Noma'lum 3-darajali reaktsiyalar (≥ 2%) stomatit, neytropeniya va virusli gastroenterit bilan ifodalangan. 4 zo'ravonlik darajasidagi keraksiz reaktsiyalar qayd etilmagan.
Afinitor preparatini qo'llashda nojo'ya reaktsiyalarning chastotasi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 va< 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.
Dixotomiya tizimining tomonida: tez-tez - yo'tal, burundan qon ketish, pnevmonit.
Gematopoetik tizim tomonida: tez-tez - neytropeniya, anemiya.
O't tizimining yon tomonida: juda tez-tez - stomatit (shu jumladan bo'sh og'iz, lablar shilliq qavatining infektsiyasi); tez-tez - og'izda og'riq, gastrit, qusish.
Terining yon tomonida va teri ostidagi matolar: tez-tez - vizip (shu jumladan makulopapulyar vizip, makula vizip, umumiy vizip).
Asab tizimining yon tomonida: ko'pincha - sudya.
Ruhiy buzilish: ko'pincha - tajovuzkorlik, uyqusizlik.
Zagalni kelishmovchiligi: tez-tez - charchoq, charchoq, tana haroratining oshishi, yurishning buzilishi.
Maqola tizimining yon tomonlarida: tez-tez - amenoreya, tartibsiz hayz davri.
ko'pincha - qondagi triglitseridlar kontsentratsiyasining oshishi, qon plazmasidagi xolesterin kontsentratsiyasining oshishi, LDL darajasining oshishi.
≥10% chastota bilan aniqlangan laboratoriya va instrumental ko'rsatkichlarning o'zgarishi (to'g'ridan-to'g'ri pasaygan): gematologik - APTP ortishi, neytrofillarning mutlaq sonining kamayishi, anemiya; biokimyoviy - giperkolesterolemiya, AST faolligining oshishi, gipertrigliseridemiya, ALT faolligining oshishi, gipofosfatemiya, gipokalemiya.
Xabar qilingan salbiy reaktsiyalarning aksariyati engil (1) yoki o'rtacha (2) zo'ravonlikka ega edi.
3 zo'ravonlik darajasidagi neytrofillarning mutlaq sonining pasayishi epizodlari aniqlandi.
2-bosqichdagi klinik kuzatuv ma'lumotlari (davolashning o'rtacha davomiyligi - 34 oy).
Quyida tavsiflangan noodatiy reaktsiyalar faqat 2-bosqich klinik tadkikotlarida kuzatilgan.
Terining yon tomonida va teri ostidagi matolar: juda tez-tez - akneiform dermatit, akne, furunkuloz.
O't tizimining yon tomonida: juda tez-tez - diareya, tez-tez - qusish, gastrit.
Ko'z organining yon tomonida: juda tez-tez - kon'yunktivit.
Qalqonsimon bezning yon tomonida: tez-tez - proteinuriya.
Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar: ko'pincha - qonda immunoglobulin G kontsentratsiyasining pasayishi.
≥ 10% chastota bilan aniqlangan laboratoriya va instrumental ko'rsatkichlar tanlovi: gematologik - leykopeniya, trombotsitopeniya, limfopeniya; biokimyoviy - LF faolligi oshishi, glyukoza, kreatinin kontsentratsiyasining oshishi, glyukoza konsentratsiyasining pasayishi. AST faolligining kuchayishi, LF 3-darajali zo'ravonlik epizodlari va neytrofillar va limfotsitlarning mutlaq sonining 4-darajali zo'ravonlik darajasining pasayishi kuzatildi.
Silli sklerozli bemorlarda invaziv bo'lmagan jarrohlik aralashuvni talab qilmaydigan terining angiomiolipomasi
Ko'pincha (Chastotasi ≥1/10%): stomatit, giperkolesterolemiya, akne, charchoqning kuchayishi, anemiya, qon plazmasidagi LDH faolligini oshirish, leykopeniya va charchoq. Eng ko'p uchraydigan nojo'ya ta'sirlar 3-4 darajali zo'ravonlikdir (Chastotasi ≥ 2%): stomatit, amenoreya. Athenitor kasalligiga chalingan bemorda bitta halokatli epizod qayd etilgan; o'lim epileptik statusning merosiga aylandi. O'lim sababi va Afinitor preparatini qo'llash o'rtasida hech qanday bog'liqlik aniqlanmagan.
Afinitorni kuniga 10 mg dozada qabul qilishda yuzaga kelgan nojo'ya reaktsiyalarning chastotasi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 va<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.
Gematopoetik tizim tomonida: juda tez-tez - anemiya, leykopeniya; tez-tez - trombotsitopeniya.
Yon tomondan men nutq almashaman: tez-tez - ishtahaning pasayishi.
Asab tizimining yon tomonida: tez-tez - bosh og'rig'i, ta'mning o'zgarishi, ta'm hissi yo'qolishi.
Dixotomiya tizimining tomonida: tez-tez - yo'tal, pnevmonit, burundan qon ketish.
O't tizimining yon tomonida: juda tez-tez - stomatit (shu jumladan aft stomatit va tilning shishishi va bo'sh og'izning shilliq pardalari), zerikish; tez-tez - diareya, qusish, qorin og'rig'i, meteorizm.
Terining yon tomonida va teri ostidagi matolar: juda tez-tez - akne, tez-tez - akneiform dermatit, quruq teri, papules.
Reproduktiv tizim tomonida: tez-tez - amenoreya, tartibsiz hayz davri, bachadondan qon ketish, vaginal qon ketish, opsomenoreya.
Zagalni yo'q qilish: juda tez-tez - charchoqning kuchayishi.
Immun tizimi tomonida: tez-tez - yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari.
Qalqonsimon bezning yon tomonida: ko'pincha - gostra nirkova etishmovchiligi.
Laboratoriya displeylari orqasida: juda tez-tez - LDH faolligi oshishi; tez-tez - gipofosfatemiya, giperlipidemiya, tupurik etishmovchiligi; ≥10% (to'g'ridan-to'g'ri pasaygan) - qon zardobida gemoglobinning pasayishi, leykopeniya, neytropeniya, trombotsitopeniya, giperkolesterolemiya, gipertrigliseridemiya, AST, ALT faolligini oshirish, qon zardobida fosfor o'rniga konsentratsiya va glyukoza, qonda bilrubinning ortishi. Xabar qilingan salbiy reaktsiyalarning aksariyati engil (1-chi) yoki o'rtacha (2-chi) zo'ravonlik darajasida bo'lgan. 3-4 zo'ravonlik darajasidagi laboratoriya ko'rsatkichlarining eng katta kengayishi - gipofosfatemiya (5,1%), gipofibrinogenemiya (2,5%), limfopeniya (1,3%) va neytropeniya (1,3%), LF faolligining oshishi (1,3%), AST (1,3%). , ALT (1,3%), giperkalemiya (1,3%).
Alohida klinik qiziqish uyg'otadigan noodatiy reaktsiyalar
Klinik tadkikotlarda, preparatni qabul qilganda, o'tkir virusli gepatit B epizodlari, shu jumladan o'limga olib keladigan epizodlar kuzatilgan. O'tkir infektsiya - bu immunitetning pasayishi davrida davom etadigan kasallik.
Everolimus buyurilganda, klinik kuzatuv va spontan hisobotlardan keyin marketingdan keyingi davrda nikotin etishmovchiligi (shu jumladan o'lim) va proteinuriya epizodlari kuzatilgan.
Everolimus bilan qo'llanganda, amenoreya epizodlari (shu jumladan ikkilamchi amenoreya) klinik kuzatuvlar va kirishdan keyingi davrda qayd etilgan spontan hisobotlar asosida aniqlangan.
Dozani oshirib yuborish
Preparatning dozasini oshirib yuborish epizodlari haqida xabarlar yo'q. 70 mg gacha bo'lgan dozalarda preparatning bir martalik dozasi bilan uning bardoshliligi qoniqarli edi.
bayram: Dozani oshirib yuborish holatlarida bemorni diqqat bilan kuzatib borish, shuningdek, tegishli simptomatik terapiyani ta'minlash kerak.
tibbiy mutualizm
Everolimus CYP3A4 izoenzimining substrati, shuningdek P-glikoproteinning substrati va o'rtacha faol inhibitori bo'lib, hujayralarda turli xil dorivor ta'sirlarning mavjudligini ta'minlaydi. Shuning uchun, everolimus kiritilganda yoki olib tashlanganda, CYP3A4 va/yoki P-glikoprotein bilan o'zaro ta'sir qiluvchi birikmalar bo'lishi mumkin.
In vitro sharoitida everolimus CYP3A4 ning raqobatbardosh inhibitori va CYP2D6 aralash inhibitori sifatida kuchga ega.
Qonda everolimus kontsentratsiyasini oshirishi ma'lum bo'lgan dorilar
CYP3A4 izoenzimining ingibitorlari (everolimus metabolizmining o'zgarishi) yoki P-glikoprotein (ichak klitidan imus ko'rinishining o'zgarishi) kabi dorilar bilan bir soatlik turg'unlik paytida qondagi everolimus kontsentratsiyasi oshishi mumkin. Everolimusni kuchli CYP3A4 va P-glikoprotein ingibitorlari (shu jumladan ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromitsin, klaritromitsin, nefazodon, ritonavir, avir, saquinavir, darunavir, indinavir va shunga o'xshash dorilar) bilan bir soatlik qo'llashni solishtirish. .
Sog'lom ko'ngillilarda everolimusni ketokonazol bilan bir soatlik qo'llash, so'ngra CYP3A4 va P-glikoproteinning intensiv infuzion inhibitori bilan everolimusning tizimli bio-mavjudligi sezilarli darajada oshdi (Cmax va AUC 4,1 va 15,3 baravar ortdi).
Everolimusni CYP3A4 izoenzimining o'rtacha ingibitorlari (shu jumladan eritromitsin, verapamil, siklosporin, flukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir yoki etant) yoki P-glikoprotein inhibitörleri bilan bir soat davomida ehtiyotkorlik bilan qabul qilish kerak.
O'rtacha CYP3A4 ingibitorlari yoki P-glikoprotein inhibitörleri bilan bir vaqtda qo'llanganda Afinitorning dozasini o'zgartirish kerak.
Sog'lom ko'ngillilarda preparatning tizimli bio-mavjudligi eritromitsin bilan bir soatlik infuziya bilan ortdi (CYP3A4 va P-glikoproteinning o'rtacha faol inhibitori; everolimusning AUC cho'qqisi sezilarli darajada 2 va 4,4 razi ga oshdi); verapamil bilan (CYP3A4 va P-glikoproteinning o'rtacha faol inhibitori; everolimusning maksimal AUC sezilarli darajada 2,3 va 3,5 marta oshdi); siklosporin bilan (CYP3A4 substrati va P-glikoprotein inhibitori; everolimusning maksimal AUC 1,8 va 2,7 marta sezilarli darajada oshdi).
Qonda everolimus kontsentratsiyasini oshirishi mumkin bo'lgan CYP3A4 va P-glikoproteinning boshqa kuchli ingibitorlariga antifungal vositalar (masalan, flukonazol) va antifungal vositalar (masalan, diltiazem) kiradi.
5 mg yoki 10 mg bitta dozada, alohida yoki CYP3A4 izoenzimi va/yoki P-glikoprotein uchun substratlarsiz qo‘llanganda everolimusning C minida o‘zgarishlar aniqlanmadi.
CYP3A4 izoenzimining kuchsiz ingibitorlari bilan og'ir davolash kuchli yoki P-glikoprotein inhibitörlerisiz everolimusning C minutda infuzioniga xalaqit bermadi, bu 5 yoki 10 mg kamaytirilgan dozada amalga oshirilishi kerak.
Qonda everolimus kontsentratsiyasini o'zgartirishi mumkin bo'lgan dorilar
Qondagi everolimus kontsentratsiyasi CYP3A4 izoenzimi (everolimus tomonidan yaxshilangan metabolizm) yoki P-glikoprotein (everolimus h-ichak klitorisining ko'rinishining oshishi) induktorlari bo'lgan dorilar bilan qo'llanganda kamayishi mumkin. Bir soatlik everolimus va kuchli CYP3A4 induktorlari yoki P-glikoprotein induktorlari o'rtasidagi farq haqida dalillar mavjud. Agar Afinitorni kuchli CYP3A4 induktorlari yoki P-glikoprotein induktorlari (masalan, rifampitsin yoki rifabutin) bilan bir vaqtda qabul qilish zarur bo'lsa, preparatning dozasini oshirish kerak.
Rifampitsin (8 kun davomida 600 mg/doza) bilan davolangan sog'lom ko'ngillilarda everolimusni bir martalik dozada qo'llash qolgan dori klirensining kamida 3 baravar oshishiga va C max ning 58 ga o'zgarishiga olib keldi. % va AUC 63% ga.
Boshqa kuchli CYP3A4 induktorlari ham everolimus metabolizmini tezlashtirishi va qondagi everolimus kontsentratsiyasini o'zgartirishi mumkin (masalan, giperboik kislota; kortikosteroidlar, shu jumladan deksametazon, prednizolon, izolon, giyohvandlikka qarshi vositalar - karbamazepin, fenobarbital, fenitoin uchun preparatlar; OIVni davolash - efavirenz, nevirapin).
Yordamchi terapiyaning bir qismini tashkil etadigan dorilarning plazma kontsentratsiyasiga everolimusni yuborish
Sog'lom ko'ngillilarda everolimusni atorvastatin (CYP3A4 substrati) yoki pravastatin (CYP3A4 substrati emas) bilan o'tkir qo'llash klinik jihatdan ahamiyatli farmakokinetik o'zaro ta'sirga olib kelmadi. Populyatsiya farmakokinetik tahlili simvastatinning (CYP3A4 substrati) everolimus klirensiga ta'sirini ham aniqlamadi.
In vitro everolimus siklosporin (CYP3A4 substrati) metabolizmini raqobatbardosh tarzda inhibe qildi va dekstrometorfanning (CYP2D6 substrati) kuchli inhibitiv ta'sirini ko'rsatdi. Everolimusdan maksimal darajada foydalanish bilan, preparatni kuniga 10 mg dozada yoki 70 mg dozada qabul qilishda bir xil darajada muhimdir. O'rtacha everolimusning K qiymati in vitroda CYP3A4 va CYP2D6 izoenzimlarini inhibe qiladi, bu 12-36 baravar past. Shuning uchun everolimusning in vivo CYP3A4 va CYP2D6 substratlarining metabolizmiga ta'siri past.
Everolimus va midazolamning kombinatsiyasi midazolamning Cmax ni 25% ga oshiradi va midazolamning AUC (0-inf) ni 30% ga oshiradi, bunda AUC (1-gidroksimidazolam / m dazolam) va T 1/2 midazolamning metabolik darajasi. o'zgarmaydi. Shunisi e'tiborga loyiqki, midazolamning ta'siri ortadi va everolimusning skolio-ichak traktida ta'siri kuchayadi, agar ikkala dori ham bir soatda qabul qilinsa. Shu sababli, everolimus CYP3A4 izoenzimining substratlari bo'lgan darhol qabul qilinadigan dori-darmonlarning bio-mavjudligiga ta'sir qilishi mumkin. Everolimus to'g'ridan-to'g'ri emas, balki boshqa usullar bilan, masalan, tomir ichiga, teri ostiga va transdermal yuboriladigan CYP3A4 substratlari kabi boshqa dorilarning ta'sirini o'zgartirishi dargumon.
Everolimus va eksemestanning uzoq muddatli qo'llanilishi qolgan davrning 2-yilida C max va C ning 45% va 71% ga oshishiga olib keladi. Xuddi shu darajadagi estradiolga o'xshash prote (4-bosqich) ikkita davolash guruhiga bo'linmadi. Kombinatsiya sifatida tanlangan ijobiy gormonal retseptorlari bo'lgan gormonga bog'liq rivojlangan sut bezlari saratoni bilan og'rigan postmenopozal bemorlarda nojo'ya ta'sirlarning chastotasi o'smagan. Eksemestan kontsentratsiyasining ortishi everolimusning samaradorligi va xavfsizligiga ta'sir qilishi dargumon.
Stasinlangan everolimus va uzoq muddatli oktreotidning kombinatsiyasi oktreotidning C min ni oshiradi, bu metastatik neyroendokrin o'smalari bo'lgan bemorlarda everolimusning klinik ta'siriga ozgina ta'sir qiladi.
Everolimus kontsentratsiyasiga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan boshqa o'zaro ta'sirlar
Everolimusning greyfurt, greyfurt sharbati, karam mevalari, achchiq apelsin va sitoxrom P450 va P-glikoprotein faolligiga ta'sir qiluvchi boshqa mahsulotlar bilan bir soatlik infuzioni haqida hech qanday dalil yo'q.
emlash
Immunosupressantlar emlashdan ta'sirlanishi mumkin; Afinitor bilan shiraga qarshi emlash samarasiz bo'lishi mumkin. Tirik vaktsinalarning o'ziga xosligi.
maxsus qo'shimchalar
Afinitor bilan davolanish faqat o'simtaga qarshi dorilarni qo'llash uchun sertifikatlangan shifokor nazorati ostida amalga oshirilishi kerak.
Afinitor bilan davolanishni boshlashdan oldin va terapiya paytida vaqti-vaqti bilan qondagi azot, qondagi oqsil yoki qon zardobidagi kreatinin kontsentratsiyasini kuzatib boring va klinik qon tekshiruvini o'tkazing (shu jumladan qon elementlarini kuchaytirish), shuningdek, SEGA bilan og'rigan bemorlarda dori kontsentratsiyasini nazorat qilish.
Afinitor bilan davolanishdan oldin va davolash paytida qondagi glyukoza kontsentratsiyasini etarli darajada nazorat qilishni ta'minlang.
Yuqumli bo'lmagan pnevmonit - bu rapamisin bilan bog'liq bo'lgan dorilarning sinfga xos yon ta'siri. Afinitor bilan qo'llanganda yuqumli bo'lmagan pnevmonit (shu jumladan o'pkaning interstitsial kasalligi) holatlari ham kuzatilgan. Bir qator tutilishlar kasallikning muhim shakllariga olib keldi (kamdan-kam hollarda o'limga olib keladigan). Yuqumli bo'lmagan pnevmonit tashxisi nafas olish organlarining yon tomonlarida, masalan, gipoksiya, plevra suyuqligi, yo'tal yoki nafas qisilishi, shuningdek, qo'shimcha diagnostik tekshiruvlar bo'lmaganda, o'ziga xos bo'lmagan namoyon bo'lganda qabul qilinishi kerak yuqumli, shish va bunday ko'rinishlarning boshqa sabablari. Bemorlarda har qanday yangi yoki yomonlashgan nafas olish belgilari paydo bo'lsa, shifokorga xabar berishlari kerak. Agar yuqumli bo'lmagan pnevmonitning faqat rentgenologik belgilari aniqlansa (klinik jihatdan ahamiyatli alomatlar mavjud bo'lsa), Afinitor bilan davolash dozani o'zgartirmasdan davom ettirilishi mumkin. Agar pnevmonit belgilari og'ir bo'lsa, alomatlar yo'qolguncha ovqatlanish va darhol terapiyani ko'rib chiqish kerak. Semptomlarni bartaraf etish uchun GCS qo'llanilishi mumkin. Preparat bilan davolanishni chiqish dozasidan 50% pastroq dozada takrorlash mumkin. Yuqumli bo'lmagan pnevmonit belgilari paydo bo'lsa (3 yoki 4 bosqich), Afinitor bilan davolashni boshlash kerak. Alomatlarni bartaraf etish uchun siz GCS ni qabul qilishingiz mumkin. Shuni ta'kidlash kerakki, pnevmonitni davolashdan keyin Afinitor bilan terapiya chiqish dozasidan 50% pastroq dozada davom ettirilishi mumkin.
Afinitor immunosupressiv xususiyatga ega va bakterial, qo'ziqorin, virusli yoki protozoal infektsiyalari bo'lgan bemorlarda, ayniqsa ruhiy patogen mikroorganizmlar keltirib chiqaradigan infektsiyalarda rivojlanishi mumkin. Afinitorni qabul qilgan bemorlar mahalliy va tizimli infektsiyalar, shu jumladan pnevmoniya, boshqa bakterial infektsiyalar va qo'ziqorin infektsiyalari, masalan, ergiloz yoki kandidoz va virusli infektsiyalar, shu jumladan o'tkir virusli gepatit B. yoki jigar etishmovchiligi) va ba'zan halokatli natija bilan. Bemorlarga Afinitorni qabul qilish paytida infektsiyani rivojlanish xavfi to'g'risida xabardor qilish kerak va agar infektsiya belgilari paydo bo'lsa, darhol shifokorga murojaat qilish kerak. Infektsiyalari bo'lgan bemorlar Afinitorni qabul qilishdan oldin tegishli tozalashdan o'tishlari kerak.
Agar invaziv tizimli qo'ziqorin infektsiyasi rivojlansa, Afinitor bilan davolash tegishli antifungal terapiya sifatida ko'rib chiqilishi kerak.
Afinitor bilan davolangan bemorlarda og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining virulent infektsiyalari, stomatit va og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining yallig'lanishi kuzatiladi. Bunday epizodlarda mahalliy terapiya tavsiya etiladi, ammo spirtli ichimliklarni yuvish uchun bo'sh og'izni yuvish uchun yopishqoq mahsulotni ishlatishdan qochish kerak, aks holda ularning turg'unligining bo'laklari vaziyatni og'irlashtirishi mumkin. Antifungal vositalar faqat qo'ziqorin infektsiyasi tasdiqlanganda turg'unlashadi.
Everolimus va o'rtacha CYP3A4 inhibitörleri yoki P-glikoprotein inhibitörlerini bir kechada qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak.
Everolimus va CYP3A4 izoenzimining kuchli induktorlarini bir soatlik qabul qilishning o'ziga xosligi izi.
Pediatriyadagi Vikipediya
Everolimusni tavsiya qilmang bolalar va 18 yoshgacha bo'lgan bolalar Kengaytirilgan ko'rsatkichlar uchun: antiangiogen terapiya samarasiz bo'lgan kattalashishi va/yoki metastatik nirkoma-hujayra saratoni, ichak-ichak traktining kengayishi va/yoki metastatik neyroendokrin o'smalari, o'pka va subglottik bezning gormonga bog'liq kengayishi, ko'z sklerozi bilan bog'liq bo'lgan tubiomerli saraton. .
Avtotransportda va mexanizmlardan foydalangan holda binoga suzib yurish
Afinitor preparatining infuzionida keruvat borligi uchun transport usullari va robot mexanizmlari bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Afinitor preparatini qabul qilgan shira (uyquchanlik, tartibsizlik, uyquchanlik) ba'zi nojo'ya ta'sirlarning rivojlanishi ehtimolini hisobga olgan holda, bemorlar transport vositalaridan foydalanishda va boshqa potentsial xavfli faoliyat bilan shug'ullanishda ehtiyot bo'lishlari kerak. hurmat.
Preparatning dozasini sozlash talab qilinmaydi. Saqlash atamasini tushuning
Preparatni bolalar qo'li etmaydigan joyda, quruq, yorug'likdan himoyalangan, 30 ° C dan yuqori bo'lmagan haroratda saqlang. Texnik topshiriq - 3 atama.