Який фактор викликає секрецію реніну. Значення ААС для організму. Нові дані про компоненти Ренин-ангіотензинової системи

проф. Круглов Сергій Володимирович (зліва), Кутенко Володимир Сергійович (праворуч)

Редактор сторінки:Кутенко Володимир Сергійович

Кудінов Володимир Іванович

Кудінов Володимир Іванович, Кандидат медичних наук, доцент Ростовського Державного медичного університету, Голова асоціації ендокринологів Ростовської області, Лікар - ендокринолог вищої категорії

Джеріева Ірина Саркісовна

Джеріева Ірина СаркісовнаДоктор медичних наук, доцент, лікар-ендокринолог

ГЛАВА 6. ренінангіотензинової СИСТЕМА

Т. А. Коченов, М. У. РОІ

(Т. A. KOTCHEN,М. W. ROY)

У 1898 р Tigerstedt і співавт. вказали, що нирки виділяють прессорное речовина, що отримало згодом назву «ренін». Було встановлено, що це ж речовина через утворення ангіотензину стимулює секрецію альдостерону наднирковими. Поява методів біологічного, пізніше - радиоиммунологического визначення активності реніну в чому сприяло з'ясуванню ролі реніну і альдостерону в регуляції артеріального тиску як у нормі, так і при гіпертензії. Крім того, оскільки ренін продукується в аферентних артеріолах нирок, широко вивчалося вліяніе- реніну і ангіотензину на швидкість клубочкової фільтрації в нормі і при її зниженні в умовах ниркової патології. У цьому розділі викладаються сучасні відомості про регуляції секреції реніну, взаємодії реніну, з його субстратом, в результаті чого утворюється ангіотензин, і ролі ренінангіотензинової системи в регуляції артеріального тиску і СКФ.

секреції реніну

Ренін утворюється в тій частині аферентних артеріол нирок, яка прилягає до початкового сегменту дистальних звивистих канальців - щільному плямі. Юкстагломерулярного апарат включає ренінпродуцірующій сегмент афферентной артеріоли і щільне пляма. Реніноподобние ферменти - ізореніни - утворюються і в ряді інших тканин, наприклад: в вагітної матці, головному мозку, кірковому шарі надниркових залоз, стінках великих артерій і вен і в підщелепних залозах. Однак докази ідентичності цих ферментів почечному реніну часто відсутні і немає даних, які свідчили б про участь ізоренінов в регуляції артеріального тиску. Після двосторонньої нефректомії рівень реніну в плазмі різко знижується або навіть стає невизначеним.

ниркова барорецепторами

Секреція реніну ниркою контролюється щонайменше двома незалежними структурами: нирковим барорецепторами і щільним плямою. При збільшенні тиску в афферентной артеріоли або напруги її стінок секреція реніну гальмується, тоді як при зниженій напрузістінок артеріоли вона зростає. Найбільш переконливі докази існування барорецепторного механізму були отримані за допомогою такої експериментальної моделі, в якій не відбувається фільтрації і, отже, відсутня ток рідини в канальцях. Позбавлена ​​фільтраційної функції нирка зберігає здатність секретувати ренін у відповідь на кровопускання і звуження аорти (вище відходження ниркових артерій). Інфузія в ниркову артерію папаверину, який розширює ниркові артеріоли, блокує реакцію реніну в денервированной і нефільтруючих нирці на кровопускання і звуження порожнистих вен у грудній порожнині. Це свідчить про реакцію судинних рецепторів саме на зміну напруги стінок артеріол.

ЩІЛЬНЕ ПЛЯМА

Секреція реніну залежить і від складу рідини в канальцях на рівні щільного плями; інфузія в ниркову артерію хлориду натрію і хлориду калію пригнічує секрецію реніну в умовах збереження ниркою фільтраційної функції. Збільшення обсягу фільтрованої рідини за допомогою хлористого натрію сильніше гальмує секрецію реніну, ніж таке ж збільшення обсягу за допомогою декстрану, що пояснюється, мабуть, впливом хлориду натрію на щільне пляма. Передбачається, що зниження активності реніну плазми (АРП) при введенні натрію залежить від одночасної присутності хлориду. При введенні з іншими аніонами натрій не знижує АРП. АРП знижується і при введенні хлориду калію, холінхлорида, лізінхлоріда і НСl, але не бікарбонату калію, глутамату лізину або H 2 SO 4. Головним сигналом служить, мабуть, саме транспорт хлориду натрію через стінку канальця, а не його надходження в фільтрат; секреція реніну знаходиться в зворотній залежності від транспорту хлориду в товстій частині висхідного коліна петлі Генле. Секреція реніну гальмується не тільки хлоридом натрію, але і його бромидом, транспорт якого більшою мірою, ніж інших галогенів, нагадує транспорт хлориду. Транспорт бромида конкурентно пригнічує перенесення хлориду через стінку товстої частини висхідного коліна петлі Генле, і бромід може активно реабсорбироваться в умовах низького кліренсу хлориду. У світлі даних про активний транспорті хлориду у висхідному коліні петлі Генле ці результати можна трактувати на підтримку гіпотези, згідно з якою секреція реніну гальмується активним транспортом хлориду в області щільного плями. Гальмування секреції реніну бромидом натрію може відображати нездатність рецептора, що локалізується в області щільного плями, відрізняти бромід від хлориду. З цією гіпотезою узгоджуються і прямі дані дослідів з мікропункціей, в яких зниження АРП при інфузії NaCl супроводжувалося підвищенням реабсорбції хлориду в петлі Генле. Як зниження рівня калію, так і діуретики, що діють на рівні петлі Генле, можуть стимулювати секрецію реніну за рахунок гальмування транспорту хлориду в товстій частині висхідного коліна цієї петлі.

Виходячи з результатів ряду досліджень з ретроградною мікроперфузіей і визначенням змісту реніну в юкстагломерулярном апараті одиночного нефрона, Thurau також зробив висновок, що транспорт хлориду через щільне пляма служить Основним сигналом для «активації» реніну. З огляду на очевидну суперечність зі спостереженнями in vivo Thurau знайшов, що ренін ПІВДНЯ одиночного нефрона «активується» незниженням, а збільшенням транспорту хлориду натрію. Однак активація реніну в ПІВДНЯ одиночного нефрона може і не відображати змін секреції реніну цілої ниркою. Дійсно, Thurau вважає, що підвищення активності реніну в ПІВДНЯ відображає активацію Преформовані реніну, а не посилення його секреції. З іншого боку, можна припустити, що збільшення вмісту реніну в ПІВДНЯ відображає гостре гальмування секреціі.етого речовини.

НЕРВОВА СИСТЕМА

Секреція реніну модулюється ЦНС головним чином через симпатичну нервову систему. У юкстагломерулярном апараті присутні нервові терміналі, і секреція реніну зростає при електричній стимуляції ниркових нервів, інфузії катехоламінів і підвищенні активності симпатичної нервової системи за допомогою ряду прийомів (наприклад, індукція гіпоглікемії, стимуляція серцево-легеневих механорецепторов, оклюзія сонних артерій, що не викликає гіпотензії кровопускання, шийна ваготомия або охолодження блукаючого нерва). Виходячи в основному з результатів дослідів із застосуванням адренергічних антагоністів і агоністів, можна зробити висновок, що нервові впливу на секрецію реніну опосредуются β-адренергічними рецепторами (конкретніше β 1-рецепторами) і що β-адренергічні стимуляція секреції реніну може здійснюватися через активацію аденілатциклази і накопичення циклічного аденозинмонофосфата. Дані, отримані на ниркових зрізах in vitro і в дослідженнях на ізольованих перфузіруемих нирках, вказують на те, що активація α-адреноблокатори нирок гальмує секрецію реніну. Однак результати вивчення ролі α-адреноблокатори в регуляції секреції реніну in vivo суперечливі. Крім ниркових аденорецепторов, в регуляції секреції, реніну беруть участь предсередние і серцево-легеневі рецептори розтягування; аферентні сигнали від цих рецепторів проходять через блукаючий нерв, а еферентні - через симпатичні нерви нирок. У здорової людини занурення в воду або «підйом» в барокамері пригнічує секрецію реніну, можливо, внаслідок збільшення центрального об'єму крові. Подібно секреції адренокортикотропного гормону (АКТГ), існує добова періодичність і секреції реніну, яка свідчить про наявність впливів якихось поки не ідентифікованих факторів центральної нервової системи.

простагландинів

Простагландини також модулюють секрецію реніну. Арахідонова кислота, ПГЕ 2, 13,14-дигідро-ПГЕ 2 (метаболіт ПГЕ 2) і простациклін стимулюють продукцію реніну зрізами коркового речовини нирок in vitro, а також фільтрує і нефільтруючих нирками in vivo. Залежність простагландиновою стимуляції секреції реніну від освіти цАМФ залишається неясною. Індометацин та інші інгібітори синтетази простагландинів послаблюють базальну секрецію реніну і її реакції на низький вміст натрію в дієті, діуретики, гідралазин, ортостатичне положення, кровопускання і звуження аорти. Дані про пригноблення индометацином реакції реніну на інфузію катехоламінів суперечливі. Гальмування синтезу простагландинів скорочує приріст АРП, що спостерігається у собак і при зниженні рівня калію в організмі, а також у хворих з синдромом Бартера. Зменшення секреції реніну під впливом інгібіторів синтезу простагландинів не залежить від затримки натрію і спостерігається навіть в нирці, позбавленої фільтраційної функції. Зміна реакцій реніну в умовах гальмування синтезу простагландинів на всі ці різноманітні стимули узгоджується з припущенням, згідно з яким стимуляція секреції реніну через нирковий барорецепторами, щільне пляма і, можливо, симпатичну нервову систему опосередковується простагландинами. Що стосується взаємодії простагландинів з механізмом регуляції секреції реніну через щільне пляма, то, як недавно було показано, ПГЕ 2 пригнічує активний транспорт хлориду через товсту частину висхідного коліна петлі Генле в мозковій речовині нирки. Не виключено, що стимулююча дія ПГЕ 2 на секрецію реніну пов'язано з цим ефектом.

КАЛЬЦІЙ

Хоча є і ряд негативних даних, але в експериментах більшості дослідників підвищена позаклітинна концентрація кальцію гнітила секрецію реніну як in vitro, так і in vivo і послаблювала стимулюючу дію на неї катехоламінів. Це різко відрізняє клітини ПІВДНЯ від інших секреторних клітин, в яких кальцій стимулює продукцію гормонів. Однак, хоча високі позаклітинні концентрації кальцію і гальмують вивільнення реніну, мінімальні рівні цього іона можуть бути необхідними для його секреції. Тривалий дефіцит кальцію запобігає посилення секреції реніну під дією катехоламінів і зниженого перфузійного тиску.

In vivo кальциевое гальмування секреції реніну не залежить від струму рідини в канальцях. Кальцій здатний безпосередньо впливати на Юкстагломерулярні клітини, і зміни його внутрішньоклітинної концентрації можуть опосередковувати дію різноманітних стимулів секреції реніну. Передбачається, що деполяризація мембрани Юкстагломерулярні клітини створює можливість проникнення в неї кальцію з наступним гальмуванням секреції реніну, тоді як гиперполяризация мембрани знижує внутрішньоклітинний рівень кальцію і стимулює секрецію реніну. Калій, наприклад, деполяризує Юкстагломерулярні клітини і гальмує виділення реніну. Таке гальмування проявляється тільки в містить кальцій середовищі. Кальцієві іонофори також послаблюють секрецію реніну, що обумовлено, ймовірно, збільшенням внутрішньоклітинної концентрації іона. Під впливом β-адренергічної стимуляції відбувається гиперполяризация юкстагломерулярних клітин, що призводить до відтоку кальцію і підвищення секреції реніну. Хоча гіпотеза, що зв'язує зміни секреції реніну з транспортом кальцію в Юкстагломерулярні клітини, і приваблива, її важко перевірити через методичних складнощів визначення рівня внутрішньоклітинного кальцію і оцінки його транспорту до відповідних клітини.

Верапаміл і D-600 (метоксіверапаміл) блокують залежні від електричного заряду кальцієві канали (повільні канали), і гостре введення цих речовин перешкоджає гальмуючого дії калієвої деполяризації на секрецію реніну. Ці речовини, однак, не перешкоджають зниженню секреції реніну, що викликається антидиуретическим гормоном або ангиотензином II, хоча і той і інший проявляють свою дію тільки в середовищі, що містить кальцій. Такі дані вказують на існування як залежних, так і незалежних від заряду шляхів проникнення кальцію в Юкстагломерулярні клітини, причому кальцій, що надійшов будь-яким з цих шляхів, обумовлює гальмування секреції реніну.

Хоча безпосередній вплив кальцію на Юкстагломерулярні клітини полягає в ослабленні секреції реніну, ряд системних реакцій, що виникають при введенні кальцію, теоретично міг би супроводжуватися стимуляцією цього процесу. До таких реакцій відносяться: 1) звуження ниркових судин; 2) гальмування поглинання хлориду в петлі Генле; 3) підвищене виділення катехоламінів з мозкового шару надниркових залоз і закінчень ниркових нервів. Отже, реакції реніну in vivo на кальцій або фармакологічні речовини, що впливають на його транспорт, можуть залежати від вираженості системні ефектів цього іона, які повинні були б маскувати його безпосереднє гальмівну дію на Юкстагломерулярні клітини. Зазначалося, крім того, що вплив кальцію на секрецію реніну може залежати від аніонів, що надходять разом з цим катіоном. Хлорид кальцію гальмує секрецію реніну в більшій мірі, ніж глюконат кальцію. Не виключено, що на додаток до прямого інгібіторний вплив на юкстагломерулярного апарату експериментальні впливу, що збільшують надходження хлориду до щільного плямі, ще більше пригнічують секрецію реніну.

Секреція реніну залежить і від багатьох інших речовин. Ангіотензин II пригнічує цей процес за рахунок безпосереднього впливу на юкстагломерулярного апарату. Аналогічну дію має і внутрішньовеннаінфузія соматостатина, а також інфузія АДГ в ниркову артерію.

РЕАКЦІЯ МІЖ ренін ТА ЙОГО субстрату

Молекулярна маса міститься в крові активного реніну - 42000 дальтон. Метаболізм реніну відбувається в основному в печінці, і період напіввиведення активного реніну в крові у людини становить приблизно 10-20 хв, хоча деякі автори вважають, що він досягає 165 хв. При ряді станів (наприклад, нефротичний синдром або алкогольне ураження печінки) підвищення АРП може визначатися зміною метаболізму реніну, але при реноваскулярной гіпертензії це не відіграє суттєвої ролі.

У плазмі крові, нирці, головному мозку і підщелепних залозах ідентифіковані різні форми реніну. Його ферментативна активність зростає як при підкисленні плазми, так і при тривалому її зберіганні при -4 ° С. Активується кислотою ренін присутній і в плазмі людей, позбавлених нирок. Кислотну активацію вважають наслідком перетворення реніну, що володіє більш високою мовляв. масою, в менший за розмірами, але більш активний фермент, хоча підкислення може підвищувати активність реніну і без зменшення його мовляв. маси. Трипсин, пепсин, калікреїн сечі, гландулярний калликреин, фактор Хагемана, плазмін, катепсини D, фактор росту нервів (аргініновая ефіропептідаза) і отрута гримучої змії (фермент, який активує серинові протеїнази) також збільшують активність реніну плазми. Деякі фармакологічно нейтральні інгібітори протеаз блокують стимулюючу дію заморожування і (частково) кислоти на активність реніну. У самій плазмі також присутні інгібітори протеїназ, що обмежують вплив протеолітичних ферментів на ренін. Звідси випливає, що кріо- і кислотна активація можуть зводитися до зменшення концентрації інгібіторів нейтральної серинових протеази, зазвичай присутньої в плазмі, а після відновлення її лужного pH може вивільнитися протеаза (наприклад, фактор Хагемана, калікреїн), що перетворює неактивний ренін в активний. Фактор Хагемана за відсутності інгібітора (після дії кислоти) здатний активувати прореніна опосередковано через стимуляцію перетворення прекаллікреін в калікреїн, який в свою чергу перетворює прореніна в активний ренін. Підкислення може активувати і кислу протеазу, що перетворює неактивний ренін в активний.

Ферментативна активність високоочищеного реніну свині і людини не зростає після додавання кислоти. Інгібітори реніну виявлені також в плазмі і ниркових екстрактах, і деякі автори вважають, що активація реніну при підкисленні або впливі холоду обумовлюється (принаймні частково) денатурацією цих інгібіторів. Вважається також, що високомолекулярний неактивний ренін оборотно пов'язаний з іншим білком, причому в кислому середовищі цей зв'язок розпадається.

Незважаючи на ретельне вивчення неактивного реніну in vitro, його фізіологічне значення in vivo залишається невідомим. Є трохи даних про можливу активації реніну in vivo і її інтенсивності. Концентрація прореніна в плазмі варіює, у здорових осіб на його частку може припадати більше 90-95% загального вмісту реніну в плазмі. Як правило, як у осіб з нормальним артеріальним тиском, так і при гіпертензії або зміні натрієвого балансу між концентраціями прореніна і активного реніну спостерігається кореляція. У хворих на діабет цей зв'язок може порушуватися. У плазмі і нирках у хворих на діабет і у тварин з експериментальним діабетом відзначаються відносно високі концентрації неактивного реніну (або прореніна) і низькі концентрації активного реніну. У плазмі хворих з недостатністю факторів згортання крові (XII, VII, V і особливо X) також присутні невеликі кількості активного реніну, що дозволяє припускати порушення перетворення неактивного реніну в активний.

Перебуваючи в крові, активний ренін розщеплює лейцин-лейцінових зв'язок в молекулі свого субстрату α 2-глобуліну, синтезованого в печінці, і перетворює його в декапептид ангио Тензін I. км цієї реакції становить приблизно 1200 нг / мл, і при концентрації субстрату близько 800-1800 нг / мл (у здо ровихлюдей) швидкість продукції ангіотензину залежить як від рівня субстрату, так і від концентрації ферменту. На підставі визначень ферментативної активності реніну деякі дослідники вважають, що в плазмі присутні інгібітори реніну, причому окремі ингибирующие ренін з'єднання ідентифіковані (наприклад, фосфоліпіди, нейтральні ліпіди і ненасичені жирні кислоти, синтетичні поліненасичені аналоги ліпофосфатіділетаноламіна і синтетичні аналоги природного субстрату реніну). У плазмі хворих з гіпертензією або нирковою недостатністю виявлена ​​підвищена ферментативна активність реніну; припускають, що це пов'язано з дефіцитом інгібіторів реніну, в нормі присутніх в крові. Повідомлялося і про присутність активує ренін фактора в плазмі хворих з гіпертензією. Поява фармакологічних засобів, що пригнічують активність ренін-ангіотензинової системи, підвищило інтерес до синтезу інгібіторів реніну.

Молекулярна маса субстрату реніну у людини становить 66 000-110 000 дальтон. Його концентрація в плазмі зростає при введенні глюкокортикоїдів, естрогенів, ангіотензину II, при двосторонньої нефректомії і гіпоксії. У хворих із захворюваннями печінки і надниркової недостатністю концентрації субстрату в плазмі знижені. У плазмі можуть бути присутніми різні субстрати реніну, що володіють різним спорідненістю до ферменту. Введення естрогенів, наприклад, може стимулювати продукцію високомолекулярного субстрату з підвищеною спорідненістю до реніну. Однак щодо фізіологічного значення зрушень в концентрації субстрату реніну відомо мало. Хоча естрогени і стимулюють синтез субстрату, все ж немає переконливих доказів ролі цього процесу в генезі спричиненої естрогенами гіпертензії.

МЕТАБОЛІЗМ АНГІОТЕНЗИНУ

Ангіотензйнпревращающій фермент відщеплює гістіділлейцін від СООН-кінцевого ділянки молекули ангіотензину I, перетворюючи його в октапептид ангіотензин II. Активність ферменту залежить від присутності хлориду і двовалентних катіонів. Приблизно 20-40% цього ферменту надходить з легких за один пасаж крові через них. Перетворює фермент знайдений також в плазмі і ендотелії судин іншої локалізації, включаючи нирки. Очищений фермент з легких людини має мовляв. масу приблизно 200 000 дальтон. При дефіциті натрію, гіпоксії, а також у хворих з хронічними обструктивними ураженнями легенів активність ферменту може падати. У хворих з саркоїдоз рівень цього ферменту зростає. Однак він набув значного поширення в крові і тканинах і має дуже високу здатність перетворювати ангіотензин I в ангіотензин II. Крім того, вважається, що стадія перетворення не обмежує швидкість продукції ангіотензину II. Тому зміна активності ферменту не повинно мати фізіологічного значення. Ангіотензинперетворюючий фермент одночасно інактивує судинорозширювальну речовина брадикинин. Таким чином, один і той же фермент сприяє утворенню прессорного речовини ангіотензину II і інактивує депресорні кініни.

Ангіотензин II елімінується з крові шляхом ферментативного гідролізу. Ангіотензінази (пептідази, або протеолітичні ферменти) присутні як в плазмі, так і в тканинах. Першим продуктом дії амінопептидази на ангіотензин II є ангіотензин III (дез-асп-ангіотензин II) - СООН-кінцевий гектапептід ангіотензину І, що володіє значною біологічною активністю. Амінопептидази перетворюють також ангіотензин I в нонапептид дез-асп-ангіотензин I; проте прессорная і стероідогенних активності цієї речовини залежать від його перетворення в ангіотензин III. Подібно перетворює ферменту, ангіотензінази настільки широко поширені в організмі, що зміна їх активності не повинно позначатися видимим чином на загальній активності системи ренін - ангіотензин - альдостерон.

ФІЗІОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ АНГІОТЕНЗИНУ

Фізіологічні ефекти самого реніну невідомі. Всі вони пов'язані з утворенням ангіотензину. Фізіологічні реакції на ангіотензин можуть визначатися як чутливістю його органів-мішеней, так і його концентрацією в плазмі, причому варіабельність реакцій відносять на рахунок змін числа і (або) спорідненості ангіотензинових рецепторів. Надниркових і судинні рецептори ангіотензину неоднакові. Рецептори ангіотензину знайдені також в ізольованих ниркових клубочках, причому реактивність клубочкової рецепторів відрізняється від такої рецепторів ниркових судин.

Як ангіотензин II, так і ангіотензин III стимулюють біосинтез альдостерону в клубочкової зоні коркового шару надниркових залоз, причому за своїм стероідогенних ефекту ангіотензин III, по крайней мере, не поступається ангіотензину II. З іншого боку, прессорная активність ангіотензину III становить лише 30-50% від тієї ангіотензину II. Останній є сильним вазоконстриктором, і його інфузія призводить до підвищення артеріального тиску як за рахунок безпосереднього впливу на гладку мускулатуру судин, так і внаслідок опосередкованого впливу через ЦНС і периферичну симпатичну нервову систему. Ангіотензин II в тих дозах, які при системної інфузії не змінюють артеріального тиску, при інфузії в хребетні артерії призводить до його підвищення. Чутливими до ангіотензину є area postrema і, ймовірно, область, розташована в стовбурі мозку трохи вище. Ангіотензин II стимулює і вивільнення катехоламінів з мозкового шару надниркових залоз і закінчень симпатичних нервів. У експериментальних тварин хронічна системна внутрішньоартеріальна інфузія субпрессорних кількостей ангіотензину II призводить до підвищення артеріального тиску і затримці натрію незалежно від змін секреції альдостерону. Звідси випливає, що в механізмі гипертензивного ефекту ангіотензину може грати роль і його прямий вплив на нирки, що супроводжується затримкою натрію. При інфузії в великих дозах ангіотензин надає натрійуріческое дію.

Активність ренінангіотензинової системи може бути порушена в багатьох ланках, і дослідження із застосуванням фармакологічних інгібіторів дозволили отримати дані, що вказують на роль цієї системи в регуляції кровообігу в нормі і при ряді захворювань, що супроводжуються гіпертензією. Антагоністи β-адреноблокатори гальмують секрецію реніну. З отрути змії Bothrops jararca і інших змій екстрагованих пептиди, інгібуючі перетворення ангіотензину I в ангіотензин II. Деякі пептиди, присутні в зміїному отруті, були синтезовані. До них відноситься, зокрема, SQ20881 (тепротід). Отримано також активну при пероральному застосуванні речовина SQ14225 (каптоприл), що є інгібітором ферменту. Синтезовані і аналоги ангіотензину II, що конкурують з ним за зв'язування периферійними рецепторами. Найбільш широко застосовуваним антагоністом ангіотензину II такого роду є capкозін-1, валін-5, аланін-8-ангіотензин (саралазін).

Труднощі інтерпретації результатів, одержуваних при використанні цих фармакологічних засобів, Пов'язана з тим, що гемодинамічні реакції, що виникають після їх введення, можуть і не бути специфічним наслідком пригнічення ренін-агіотензіновой системи. Гіпотензивна реакція на β-адренергічні антагоністи пов'язана не тільки з гальмуванням секреції реніну, а й з їх впливом на центральну нервову систему, а також зі зменшенням хвилинного об'єму серця, кініназу II - фермент, який руйнує володіє судинорозширювальну дію брадикинин, ідентична ангіотензин I-перетворює ферменту, тому антигіпертензивний ефект інгібіторів останнього може обумовлюватися і накопиченням брадикініну з посиленням його впливу. В умовах підвищення концентрації ангіотензину II в крові саралізін діє як його антагоніст, проте сам по собі саралазін є слабким агоністом ангіотензину. Внаслідок цього реакція артеріального тиску на інфузію саралазін може і не давати повного уявлення про значення ренінангіотензинової системи в підтримці гіпертензії.

Проте застосування такого роду засобів дозволило з'ясувати роль ангіотензину в регуляції артеріального тиску і функції нирок у нормі. У людей без гіпертензії або у експериментальних тварин, які споживають з їжею нормальну кількість натрію, ці речовини практично не впливають на артеріальний тиск(Незалежно від положення тіла). На тлі ж дефіциту натрію вони знижують тиск в помірному ступені, причому вертикальна поза підсилює гіпотензивну реакцію. Це свідчить про роль ангіотензину в підтримці артеріального тиску в ортостазе при дефіциті натрію.

Подібно тиску за відсутності гіпертензії, у людини і тварин, які отримують дієту з високим вмістом натрію, судини нирок також щодо рефрактерні до фармакологічної блокаде.отдельних ланок ренінангіотензинової системи. Більше того, під час відсутності гиперренинемии са ралазін може навіть підвищувати судинний опір в нирках, що обумовлено, мабуть, його агоністичним ефектом або активацією симпатичної нервової системи. Однак в умовах обмеження натрію як саралазін, так і інгібітори ферменту викликають залежне від дози збільшення ниркового кровотоку. Приріст останнього у відповідь на Пригнічення ферменту за допомогою SQ20881 при гіпертензії може бути більш вираженим, ніж при нормальному артеріальному тиску.

У механізмі зворотного зв'язку між клубочкової і канальцевийрозладами процесами в нирці важлива роль належить транспорту хлориду на рівні щільного плями. Це було встановлено в дослідженнях з перфузией одиночного нефрона, в яких підвищене надходження розчинів (зокрема, хлориду) в область щільного плями викликало зниження СКФ в нефроне, зменшуючи обсяг фільтрованої фракції і її надходження в відповідну область канальця і ​​тим самим замикаючи петлю зворотного зв'язку. Щодо ролі реніну в цьому процесі існують протиріччя. Дані про гальмування хлоридом секреції реніну, а також результати дослідів з мікропункціей, які показали, що хлорид грає основну роль в механізмі клубочково-канальцевої зворотного зв'язку, свідчать про можливий зв'язок цих явищ.

Thurau і співавт. дотримуються гіпотези, згідно з якою ренін діє як внутрішньонирковий гормон-регулятор СКФ. Автори вважають, що підвищений рівень хлориду натрію в області щільного плями «активує» ренін, присутній в юкстагломерудярном апараті, приводячи до внутрішньониркового утворення ангіотензину II з подальшою констрикцией аферентних артеріол. Однак, як показано іншими дослідниками, ефект хлориду натрію в області щільного плями полягає в гальмуванні, а не в стимуляції секреції реніну. Якщо це так і якщо ренін-ангіотензинової системи дійсно бере участь в регуляції СКФ, замикаючи, петлю зворотного зв'язку, то основний вплив ангіотензину II має бути спрямованим на еферентні, а не аферентні артеріоли. Недавні дослідження підтверджують таку можливість. Таким чином, передбачувана послідовність подій може мати такий вигляд: підвищення; змісту хлориду натрію в області щільного плями обумовлює зниження продукції реніну і відповідно рівня, внутрипочечного ангіотензину II, в результаті чого розширюються еферентні артеріоли нирок і зменшується СКФ.

Ряд спостережень свідчить про те, що ауторегуляция, взагалі здійснюється незалежно від струму рідини в області щільного плями і ренінангіотензинової системи.

ВИЗНАЧЕННЯ ренін

Активність реніну плазми визначають за швидкістю утворення ангіотензину при інкубації in vitro. Оптимум pH для реніну людини 5,5. Інкубацію плазми можна проводити в кислому середовищі для підвищення чутливості визначень або при pH 7,4, що більш фізіологічно. У більшості лабораторій утворений ангіотензин II в настоящее- час визначають радиоиммунологическим, а не біологічним методом. Для придушення активності ангіотензіназ і ферменту в інкубаційного середовища in vitro додають відповідні інгібітори. Оскільки швидкість. утворення ангіотензину залежить не тільки від концентрації ферменту, а й від рівня субстрату реніну, до плазми до інкубації можна додати надлишок екзогенного субстрату, щоб створити умови кінетики нульового порядку щодо його концентрації. При таких визначеннях часто говорять про «концентрації» реніну. раніше визначеннянерідко починали з підкислення для денатурації ендогенного субстрату, а потім додавали екзогенний субстрат. Однак, як тепер відомо, кисле середовище активує неактивний ренін, - і в даний час додавання кислоти використовують для отримання даних про вміст у плазмі загального реніну (активний плюс неактивний), а не про «концентрації» реніну. Зміст неактивного реніну розраховують по різниці загального і активного реніну. Щоб уникнути впливу відмінностей в концентрації ендогенного субстрату, швидкість утворення ангіотензину в плазмі можна визначати також за відсутності і присутності ряду відомих концентрацій стандарту реніну. Нещодавно проведене кооперативне дослідження показало, що, незважаючи на неоднаковість застосовуваних методів, одержувані в різних лабораторіях показники високого, нормального і низького рівнів реніну узгоджуються між собою.

Хоча в деяких лабораторіях отримані високоочищені препарати ниркового реніну і антитіла до нього, спроби безпосереднього радиоиммунологического визначення рівня реніну в крові залишаються поки не надто успішними. У нормі концентрація реніну в крові вкрай низька і не досягає меж чутливості таких методів. Крім того, за допомогою радіоімунологічних методів, можливо, не вдасться відокремити активний ренін від неактивного. Проте створення методу безпосереднього визначення реніну в крові (а не непрямого його визначення за швидкістю утворення ангіотензину) могло б багато в чому сприяти вивченню секреції реніну і реакції між цим ферментом і його субстратом.

Розроблено методи безпосередніх радіоімунологічних визначень концентрацій ангіотензину I і ангіотензину II в плазмі. Хоча недавно був запропонований аналогічний метод і для субстрату реніну, в більшості лабораторій його продовжують визначати в ангіотензинових еквівалентах, т. Е. Концентраціях ангіотензину, що утворюється після виснажливої ​​інкубації плазми з екзогенних ренином. Активність ферменту раніше визначали за фрагментами ангіотензину I. У теперішній же час більшість методів засновано на реєстрації здатності ферменту розщеплювати менші за розміром синтетичні субстрати; можна визначати як кількість дипептида, отделяющегося від тріпептідная субстрату, так і захищену N-кінцеву амінокислоту, що утворюється при гідролізі молекули субстрату.

На ренін плазми впливають споживання солі, положення тіла, фізичне навантаження, менструальний циклі практично всі антигіпертензивні засоби. Отже, щоб відповідні визначення дали корисну клінічну інформацію, їх потрібно проводити в стандартних контрольованих умовах. Часто використовуваним підходом є зіставлення результатів визначення АРП з добовою екскрецією натрію з сечею, особливо в умовах обмеженого споживання натрію. При таких обстеженнях встановлено, що приблизно 20-25% хворих з підвищеним артеріальним тиском мають низьку АРП по відношенню до екскреції натрію, а у 10-15% таких хворих АРП підвищена в порівнянні з такою в осіб з нормальним артеріальним тиском. У хворих з гіпертензією визначали і реакцію реніну на гострі стимули, такі як введення фуросеміду; в цілому відзначено добрий збіг результатів при різних способах класифікації гіпертензії станом ренінангіотензинової системи. Згодом хворі можуть переходити з однієї групи в іншу. Оскільки є тенденція до зниження АРП з віком і оскільки зміст реніну в плазмі у представників негроїдної раси нижче, ніж у білих, класифікація хворих з гіпертензією за рівнем реніну повинна враховувати відповідні показники у здорових осіб в залежності від віку, статі та раси.

РЕНІН І ГИПЕРТЕНЗИЯ

Класифікація хворих з гіпертензією за рівнем реніну представляє великий інтерес. В принципі на підставі цього показника можна судити про механізми гіпертензії, уточнити діагноз і вибрати раціональні підходи до терапії. Попередню думку про меншу частоту серцево-судинних ускладнень при низькореніновою гіпертонічної хворобинедостатньо підтверджено.

Механізми високореніновой і низькореніновою гіпертензії

Хворі з високореніновой гіпертонією більш чутливі до гіпотензивних ефектів фармакологічної блокади ренін-ангіотензинової системи, ніж хворі з нормореніно- виття гіпертонією, що свідчить про роль цієї системи в підтримці підвищеного артеріального тиску у хворих першої групи. І навпаки, хворі з низькореніновою гіпертонією щодо резистентні до фармакологічної блокаді ренінангіотензинової системи, але мають підвищену чутливість до гіпотензивних ефектів діуретиків, включаючи як антагоністи минералокортикоидов, так і препарати тиазидов. Іншими словами, хворі з низьким рівнем реніну реагують так, як якщо б у них був збільшений обсяг рідини в організмі, хоча визначення обсягів плазми і позаклітинної рідини не завжди виявляють їх підвищення. Активними прихильниками об'ємно-вазоконстрикторной гіпотези підвищення артеріального тиску у хворих з гіпертонічною хворобою є Laragh і співавт. Відповідно до цієї привабливої ​​гіпотези, як нормальний артеріальний тиск, так і більшість видів гіпертензії підтримуються переважно залежним від ангіотензину II вазоконстрикторного механізмом, залежним від натрію або обсягу механізмом і взаємодією ефектів обсягу і ангіотензину. Та форма гіпертензії, при якій терапевтичною дією володіють засоби, що блокують продукцію реніну або ангіотензину, позначається як вазоконстрикторное, тоді як форму, чутливу до діуретиків, називають об'ємною. Підвищення артеріального тиску може обумовлюватися проміжними станами, т. Е. Тим або іншим ступенем вазоконстрикції і збільшення обсягу.

Високореніновой гіпертензія може бути пов'язана з ураженням великих або дрібних ниркових судин. Є переконливі докази ролі посилення секреції реніну ішемічної ниркою в механізмі реноваскулярной гіпертензії. Хоча найбільш чітке підвищення рівня реніну відзначається в гострих стадіях гіпертензії, проте, виходячи з результатів дослідження з фармакологічної блокадою ренин- ангіотензинової системи, можна вважати, що її активація відіграє не меншу роль і в підтримці хронічно підвищеного артеріального тиску при клінічної та експериментальної реноваскулярной гіпертензії. У щурів ремісію гіпертензії, викликану видаленням ішемічної нирки, можна запобігти інфузією реніну з такою швидкістю, яка створює АРП, близьку до наявної до нефректомії. У щурів з гіпертензією типу 1С2П зростає і чутливість до пресорних впливів реніну і ангіотензину. При експериментальної гіпертензії типу 1С1П (видалення контралатеральной нирки) підвищення артеріального тиску на тлі низької АРП пов'язано, по-видимому, з споживанням натрію. В цьому випадку блокада ренін-ангіотензинової системи в умовах високого споживання натрію практично не впливає на артеріальний тиск, хоча при обмеженні натрію вона може знижувати артеріальний тиск. У хворих з високореніновой гіпертензією без явних ознак ураження ниркових судин (судячи з результатів артериографии) Hollenberg і співавт. за допомогою ксенонової методики виявили ішемію коркового шару нирок. Вважається також, що у хворих з високореніновой гіпертензією одночасно має місце підвищення активності симпатичної нервової системи і що високий рівень реніну служить маркером нейрогенного генезу зростання артеріального тиску. З цією точкою зору погоджується підвищена чутливість хворих з високореніновой гіпертензією до гіпотензивній дії β-адренергічної блокади.

Для пояснення зниженою АРП при низькореніновою гіпертензії запропоновані різні схеми, і це захворювання, ймовірно, не є окремою нозологічною формою. У невеликого відсотка хворих з низьким рівнем реніну подвишена секреція альдостерону і спостерігається первинний альдостеронизм. У більшості ж хворих цієї групи швидкість продукції альдостерону нормальна або знижена; за деякими винятками, відсутні переконливі дані, які свідчили б про те, що підвищення артеріального тиску в цих випадках зумовлено альдостероном або якимось іншим наднирковим Мінералокортикоїди. Однак описано Кілька випадків гіпертензії у дітей з гіпокаліємією і низьким рівнем реніну, при яких секреція якогось поки не ідентифікованого минералокортикоида дійсно збільшена. Крім зростання обсягу рідини, передбачаються і інші механізми зниження АРП у хворих з низькореніновою гіпертензією. До них відносяться автономна нейропатія, збільшення концентрації інгібітора реніну в крові і порушення продукції реніну внаслідок нефросклероза. У кількох популяційних дослідженнях була виявлена ​​зворотна кореляція між артеріальним тиском і АРП; як недавно показано, у молодих осіб з відносно підвищеним артеріальним тиском, що зберігається більше 6 років, фізичне навантаження слабкіше підвищує АРП, ніж у осіб контрольної групи з меншим АТ. Такі дані дозволяють припускати, що зниження рівня реніну є адекватною фізіологічною реакцією на підвищення артеріального тиску і що у хворих з «нормореніновой» гіпертонією ця реакція виявляється недостатньою, т. Е. Рівень реніну залишається невідповідно високим.

У багатьох хворих з гіпертонічною хворобою змінені реакції реніну і альдостерону, хоча кореляція таких змін з підвищенням артеріального тиску не встановлена. Хворі з низкомолекулярной гіпертонічною хворобою реагують на ангіотензин II великим приростом тиску і секреції альдостерону, ніж особи контрольної групи. Підвищені надпочечниковая і прессорная реакції спостерігалися також у хворих з нормореніновой гіпертонічною хворобою, які отримували дієту з нормальним вмістом натрію, що вказує на збільшення спорідненості судинних і надниркових (в клубочкової зоні) рецепторів до ангіотензину II. Пригнічення секреції ренйна і альдостерону під впливом навантаження хлоридом натрію у хворих з гіпертонічною хворобою виражена слабше. У них ослаблене також дію інгібіторів ферменту на секрецію реніну.

У хворих з первинним альдостеронізмом секреція альдостерону не залежить від ренінангіотензинової системи, а натрійзадержівающій ефект минералокортикоидов зумовлює зменшення секреції реніну. У таких хворих низький рівень реніну виявляється щодо нечутливим до стимуляції, а високий рівень альдостерону не знижується під впливом сольовий навантаження. При вторинному альдостеронизме посилена секреція альдостерону обумовлена ​​збільшеною продукцією реніну і, отже, ангіотензину. Таким чином, на відміну від хворих з первинним альдостеронізмом при вторинному альдостеронизме АРП підвищена. Вторинний альдостеронизм не завжди супроводжується підвищенням артеріального тиску, наприклад при застійної серцевої недостатності, асциті або синдромі Бартера.

Для діагностики гіпертензії зазвичай не потрібно визначати АРП. Оскільки у 20-25% хворих з гіпертонічною хворобою АРП знижена, такі визначення дають занадто неспецифічні результати, щоб служити корисним діагностичним тестом при рутинному скринінгу на первинний альдостеронизм. Більш надійним показником при минералокортикоидной гіпертензії може бути рівень калію в сироватці; виявлення у осіб з підвищеним артеріальним тиском неспровокованою гіпокаліємії (не пов'язаної з прийомом діуретиків) дозволяє з великою ймовірністю запідозрити первинний альдостеронизм. У хворих з реноваскулярной гіпертензією часто спостерігається також підвищення АРП, але можна скористатися і іншими, більш чутливими і специфічними діагностичними тестами (наприклад, швидкої серією внутрішньовенних пієлограма, ниркової артеріографії), якщо їх проведення виправдовується клінічної ситуацією.

У хворих з гіпертензією при рентгенологічно встановленому стенозі ниркової артерії визначення АРП в крові ниркової вени може виявитися корисним для вирішення питання про функціональної значимості оклюзійних змін в посудині. Чутливість цього показника зростає, якщо визначення АРП в крові ниркової вени виробляти в ортостазе, на тлі вазодилатації або обмеження натрію. Якщо АРП в венозному відтоку від ішемічної нирки більш ніж в 1,5 рази перевищує таку в венозної крові контралатеральної нирки, то це служить досить надійною гарантією того, що хірургічне відновлення васкуляризації органу у осіб з нормальною нирковою функцією призведе до зниження артеріального тиску. Імовірність успішного хірургічного лікування гіпертензії зростає, якщо відношення АРП в венозному відтоку від неішемічної (контрлатеральной) нирки і в крові нижньої порожнистої вени під гирлом ниркових вен становить 1,0. Це свідчить про те, що продукція реніну контралатеральндй ниркою гальмується ангиотензином, що утворюється під впливом підвищеної секреції реніну ішемічної ниркою. У хворих з одностороннім ураженням ниркової паренхіми за відсутності Реноваскулярна порушень відношення між змістом реніну в крові обох ниркових вен також може служити прогностичним ознакою гіпотензивного ефекту односторонньої нефректомії. Однак досвід в цьому відношенні не настільки великий, як у відношенні хворих з реноваскулярною гіпертензією, а докази прогностичного значення результатів визначення реніну в ниркових венах в таких випадках менш переконливі.

Ще одним прикладом високореніновой гіпертензії є злоякісна гіпертонія. Цей синдром зустрічається зазвичай при вираженому вторинному альдостеронизме, причому ряд дослідників вважають підвищену секрецію реніну причиною злоякісної гіпертонії. У щурів з гіпертензією типу 1С2П початок злоякісної гіпертонії збігається зі збільшенням натрийуреза і секреції реніну; у відповідь на прийом солоної води або інфузію антисироватки до ангіотензину II артеріальний тиск знижується і ознаки злоякісної гіпертонії послаблюються. На підставі таких спостережень Mohring; прийшов до висновку, що при критичному зростанні артеріального тиску втрата натрію активує ренін-ангіотензинову систему і це в свою чергу сприяє переходу гіпертонії в злоякісну фазу. Однак на іншій експериментальної моделі злоякісної гіпертонії, спричиненої у щурів перев'язкою аорти над місцем відходження лівої ниркової артерії, Rojo-Ortega і співавт. недавно показали, що введення хлориду натрію з частковим придушенням секреції реніну не тільки не надає сприятливого дії, але, навпаки, погіршує перебіг гіпертензії і стан артерій. З іншого боку, можливо, що виражена гіпертензія в поєднанні з некротизуючим васкулитом призводить до ішемії нирки і вдруге стимулює секрецію реніну. Яким би не був початковий процеспри злоякісній гіпертонії, в кінці кінців створюється порочне коло: різка гіпертензія - ішемія нирок - стимуляція секреції реніну - утворення ангіотензину II - різка гіпертензія. Відповідно до цієї схеми, коротка петля зворотного зв'язку, за рахунок якої ангіотензин II безпосередньо гальмує секрецію реніну, в даному випадку не функціонує або її ефект не виявляється внаслідок більшої сили стимулу секреції реніну. Для розриву цього порочного кола можливий двоякий терапевтичний підхід: 1) придушення активності ренін-ангіотензинової системи або 2) застосування потужних антигіпертензивних засобів, первинно діють поза цією системою.

Підвищення рівня реніну може служити причиною гіпертензії у відносно невеликого відсотка хворих, які перебувають в термінальній стадії ниркової недостатності. У переважної більшості таких хворих величина артеріального тиску визначається головним чином станом натрієвого балансу, однак приблизно у 10% з них не вдається домогтися достатнього зниження артеріального тиску за допомогою діалізу і зміни змісту натрію в дієті. Гіпертензія обйчно досягає важкого ступеня, а АРП помітно підвищена. Інтенсивний діаліз може призвести до подальшого підвищення тиску або до транзиторної гіпотензії, але незабаром важка гіпертензія відновлюється. Підвищений артеріальний тиск у цих хворих знижується в умовах блокади дії ангіотензину саралазін, причому зростання рівня реніну в плазмі та гіпотензивна реакція на саралазін є, мабуть, ознаками, що вказують на необхідність двосторонньої нефректомії. В інших випадках зниження артеріального тиску вдається домогтися за допомогою каптоприлу або високих доз пропранололу. Тому питання про необхідність двосторонньої нефректомії для лікування високореніновой гіпертензії слід ставити тільки в відношенні хворих з термінальною стадією незворотного ниркового захворювання. У хворих з менш вираженою нирковою недостатністю гіпертензія піддається лікуванню інгібіторами ферменту навіть за відсутності підвищення АРП; це свідчить про те, що і нормальний рівень реніну може виявитися невідповідним ступеню затримки натрію. З таким припущенням узгоджуються дані про надмірно високих концентраціях реніну і ангіотензину II по відношенню до рівня обмінюється натрію в організмі хворих з уремією.

У 1967 р Robertson описав хворого, у якого гіпертензія зникла після видалення доброякісної геман- гіоперіцітрми коркового речовини нирки, що містить велику кількість реніну. Згодом повідомлялося ще про декілька хворих з ренінпродуцірующімі пухлинами; у всіх них спостерігалися виражений вторинний альдостеронизм, гіпокаліємія і підвищений вміст реніну в крові, що відтікає від ураженої нирки, в порівнянні з контралатеральной на тлі відсутності змін ниркових судин. Ниркова пухлина Вільмса також може продукувати ренін; після видалення пухлини артеріальний тиск зазвичай нормалізується.

На підставі даних про зниження артеріального тиску при фармакологічному придушенні активності ренін-ангіотензинової системи роль реніну в виникненні гіпертензії вбачають і в випадках обструктивної уропатії, коарктації аорти та хвороби Кушинга. При хвороби Кушинга повищенной АРП пов'язують зі зростанням рівня субстрату реніну під впливом глюкокортикоїдів. Реактивна гиперренинемии у відповідь на обмеження натрію і (або) прийом діуретиків може послаблювати антигіпертензивну дію цих терапевтичних заходів у хворих з гіпертензією.

РЕНІН І Гостра ниркова недостатність

Рівні реніну і ангіотензину в плазмі при гострій нирковій недостатності у людини часто підвищуються, а незабаром після ліквідації такої недостатності нормалізуються. Цілий ряд даних свідчить про можливу участь ренінангіотензинової системи в патогенезі гострої ниркової недостатності, спричиненої в експерименті гліцерином і хлоридом ртуті. Заходи, що призводять до зниження як АРП, так і змісту реніну в самих нирках (хронічні навантаження хлоридом натрію або калію), запобігають розвитку ниркової недостатності під дією цих речовин. Було показано, що зниження (імунізація ренином) або гостре пригнічення (гостра навантаження хлоридом натрію) тільки АРП без одночасного зменшення вмісту реніну в самих нирках не робить захисної дії. Таким чином, якщо функціональні зміни, характерні для ниркової недостатності, спричиненої гліцерином або хлористої ртуттю, і пов'язані з ренінангіотензинової системою, то, мабуть, тільки з внутрішньониркового (а не містяться в крові) ренином.

При спричиненої гліцерином гострої ниркової недостатності, що супроводжується міоглобінурією, саралазін і SQ20881 підвищують нирковий кровообіг, але не швидкість клубочкової фільтрації. Подібно до цього, не дивлячись на збільшення ниркового кровотоку при інфузії сольового розчину через 48 годин після введення хлористої ртуті, швидкість клубочкової фільтрації не відновлюється. Отже, початкове порушення процесу фільтрації виявляється необоротним.

Хронічна навантаження бікарбонатом натрію не знижує ні АРП, ні внутрипочечного змісту реніну; на відміну від хлориду натрію бікарбонат натрію має порівняно слабким захисною дією при гострій нирковій недостатності, спричиненої хлористої ртуттю, незважаючи на те що навантаження обома натрієвими солями обумовлює у тварин подібні реакції: позитивний баланс натрію, збільшення обсягу плазми і екскрецію розчинених речовин. Навантаження хлоридом (але не бикарбонатом) натрію знижує внутрипочечное зміст реніну і змінює перебіг зазначених нефротоксических форм експериментальної ниркової недостатності, що підкреслює значення придушення продукції реніну, а не натрієвої навантаження як такої в захисний ефект. З огляду на очевидну суперечність з цими результатами Thiel і співавт. знайшли, що у щурів, у яких після введення хлористої ртуті зберігається висока швидкість струму сечі, також не розвивається ниркова недостатність незалежно від змін рівня реніну в кірковій речовині нирок або плазмі.

Вважається, що роль внутрипочечного реніну в патогенезі гострої ниркової недостатності полягає в зміні Канальцева-клубочкового балансу. при різних видахекспериментальної гострої ниркової недостатності рівень реніну в одиночному нефроне зростає, ймовірно, внаслідок порушення транспорту хлориду натрію на рівні щільного плями. З цим припущенням узгоджується зниження СКФ під впливом активації реніну в одиночному нефроне.

На відміну від свого ефекту при нефротоксичних формах гострої ниркової недостатності хронічна навантаження сіллю не захищає тварин від гострої ниркової недостатності, спричиненої норадреналином. Якщо пусковим моментом в патогенезі порушення фільтрації є звуження афферентной артеріоли, то можна зрозуміти схожість ефектів норадреналіну і ангіотензину, а також той факт, що кожне з цих вазоактивних речовин здатне ініціювати каскад реакцій, що призводять до ниркової недостатності.

СИНДРОМ БАРТЕРУ

Люди з синдромом Бартера

Синдром Бартера є ще одним прикладом вторинного альдостеронизма без гіпертензії. Цей синдром характеризується гіпокаліємічний алкалозом, втратою калію через нирки, гіперплазію юкстагломерулярного апарату, нечутливістю судин до вводиться ангіотензину, а також підвищенням АРП і секреції альдостерону під час відсутності гіпертензій, набряків або асциту. Спочатку вважали, що виражений вторинний альдостеронизм пов'язаний або з втратою натрію через нирки, або з нечутливістю судин до ангіотензину II. Однак деякі хворі з цим синдромом зберігають здатність до адекватної затримці натрію в організмі, а нечутливість до ангіотензину у них може бути вторинною по відношенню до підвищеної його концентрації в крові. У хворих з синдромом Бартера збільшена екскреція ПГЕ з сечею, а фармакологічна блокада біосинтезу простагландинів зменшує втрату калію через нирки і тяжкість вторинного альдостеронизма. У собак з пониженим вмістом калію в організмі Galves і співавт. виявили багато необхідних біохімічні порушення, характерні для синдрому Бартера, в тому числі підвищення АРП, збільшення екскреції ПГЕ і нечутливість судин до ангіотензину. Індометацин знижував як АРП, так і екскрецію ПГЕ з сечею і відновлював чутливість до ангіотензину. У хворих з синдромом Бартера спостерігається порушення кліренсу вільної води, що вказує на змінений транспорт хлориду у висхідному коліні петлі Генле. Відновлення рівня калію в організмі не призводить до ліквідації цього дефекту. У м'язах і еритроцитах хворих з синдромом Бартера також відзначалося порушення процесів транспорту, що каталізують Na, К-АТФази. Це дозволяє припускати наявність у таких хворих більш генералізованого дефекту транспортної системи. Нещодавно отримані експериментальні дані свідчать про те, що транспорт хлориду у висхідному коліні петлі Генле гальмується простагландинами мозкової речовини нирок; підвищена ниркова продукція простагландинів могла б брати участь в механізмі порушення транспорту хлориду і у хворих з синдромом Бартера. Однак після введення індометацину або ібупрофену, незважаючи на гальмування синтезу простагландинів в нирках, знижений кліренс вільної води зберігається.

Специфічний дефект транспорту хлориду у висхідному коліні петлі Генле обумовлює стимуляцію секреції реніну і, отже, продукції альдостерону. Цей єдиний дефект міг би «запускати» цілий каскад реакцій, що призводять до розвитку синдрому Бартера. Порушення активного транспорту в висхідному коліні могло не тільки стимулювати секрецію реніну, а й збільшувати надходження натрію і калію в дистальний каналець. Підвищене надходження натрію в дистальні відділи нефрона може, крім альдостеронизма, служити безпосередньою причиною втрати калію з сечею. Дефіцит калію через стимуляцію продукції ПГЕ міг би посилювати порушення транспорту хлориду в петлі Генле. Тому пригнічення синтезу ПГЕ повинна приводити лише до часткового ослаблення ознак синдрому. Якщо передбачуваний дефект реабсорбції натрію в проксимальному канальці дійсно існує, то він міг би також опосредовать прискорення обміну натрію на калій в більш дистальних відділах нефрона.

ГІПОРЕНІНЕМІЧЕСКІЙ гіпоальдостеронізм

Як відомо, у хворих з інтерстиціальним нефритом і у хворих на діабет при наявності нефропатії спостерігається виборчий гіпоальдостеронізм. У них на тлі гіперкаліємії, гіперхлоремії і метаболічного ацидозу відзначаються ослаблені реакції реніну і альдостерону на провокаційні стимули і нормальна реакція кортизолу на АКТГ. Гіперкаліємія різко відрізняє таких хворих від хворих з низькореніновою гіпертензією, у яких вміст калію в крові залишається нормальним. Гіперкаліємія піддається минералокортикоидной терапії.

Низький рівень реніну у хворих на діабет відносять на рахунок автономної нейропатії, нефросклероза і порушеного перетворення неактивного реніну в активний. При діабеті з гіпоренінеміческім Гіпоальдостеронізм знаходять і ознаки ферментативного дефекту в надниркових залозах, що приводить до порушення біосинтезу альдостерону. Нещодавно був описаний також хворий на діабет з високим рівнем реніну, але слабкою секрецією альдостерону внаслідок нечутливості наднирників до ангіотензину II.

ВИСНОВОК

Секреція реніну регулюється, мабуть, поруч різних механізмів, і їх взаємодію залишається неясним. Послідовність реакцій, що призводять до продукції агіотензіна II і альдостерону, виявилася складнішою, ніж передбачалося раніше. У плазмі присутній неактивний ренін, або прореніна, і, можливо, інгібітори реакції між ренином і його субстратом. Потенційно всі ці сполуки можуть сильно впливати на загальну активність реніну. Запропоновані фармакологічні проби з придушенням активності ренін-ангіотензинової системи дозволили отримати переконливі докази значення ангіотензину II в патогенезі гіпертензії, що супроводжує різні захворювання. Участь ренін-альдостеронової системи в механізмах підвищення і зниження артеріального тиску залишається областю інтенсивних досліджень, спрямованих на з'ясування патогенезу гіпертензії. Дані про роль реніну в регуляції СКФ суперечливі. Існування синдромів, що характеризуються надлишком і недостатністю реніну за відсутності гіпертензії, свідчить про важливу роль ренін-альдостеронової системи в регуляції електролітного обміну.

Запис на прийом до ендокринолога

Шановні пацієнти, Ми надаємо можливість записатися безпосередньона прийом до лікаря, до якого ви хочете потрапити на консультацію. Зателефонуйте за номером, вказаним вгорі сайту, ви отримаєте відповіді на всі питання. Попередньо, рекомендуємо Вам звернутися до розділу.

Як записатися на консультацію лікаря?

1) Зателефонувати за номером 8-863-322-03-16 .

1.1) Або скористайтеся дзвінком з сайту:

Замовити дзвінок

зателефонувати лікаря

1.2) Або скористайтеся контактною формою.

Ренін-ангіотензин-альдостеронової системи є комплексом ферментів і гормонів, які підтримують гомеостаз. Регулює рівновагу солі і води в організмі і рівень артеріального тиску.

механізм роботи

Фізіологія-ангіотензин-альдостеронової системи бере початок на кордоні коркового і де є Юкстагломерулярні клітини, що виробляють пептідази (фермент) - ренін.

Ренін є гормоном і початковою ланкою РААС.

Ситуації, при яких ренін виділяється в кров

Існує кілька станів, при яких йде потрапляння гормону в кровоносне русло:

1. Зменшення кровотоку в тканини нирок - при запальних процесах (гломерулонефрит ін.), При діабетичної нефропатії, пухлинах нирок.
2. Зниження (при кровотечі, багаторазової блювоті, проносах, опіках).
3. Падіння рівня артеріального тиску. В артеріях нирок є барорецептори, які реагують на зміну системного тиску.
4. Зміна концентрації іонів натрію. В організмі людини є скупчення клітин, які відповідають на зміну іонного складу крові стимуляцією вироблення реніну. Сіль втрачається при рясному потовиділенні, а також при блювоті.
5. Стреси, психоемоційні навантаження. нирки иннервируется симпатичними нервами, які активуються при негативних психологічних впливах.

У крові ренін зустрічається з білком - ангіотензіногеном, який виробляється клітинами печінки і забирає у нього фрагмент. Утворюється ангіотензин I, який є джерелом впливу для ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). У підсумку виходить ангіотензин II, який служить другим ланкою і є потужним вазоконстрикторів артеріальної системи (звужує судини).

Ефекти ангіотензину II

Мета: підвищити артеріальний тиск.

1. Сприяє синтезу альдостерону в клубочкової зоні кори надниркових залоз.
2. Впливає на центр голоду і спраги в головному мозку, викликаючи "сольовий" апетит. Поведінка людини стає мотивованим на пошук води і солоної їжі.
3. Впливає на симпатичні нерви, сприяючи вивільненню норадреналіну, який теж є вазоконстриктором, але менш слабким за дією.
4. Впливає на судини, викликаючи їх спазм.
5. Бере участь у розвитку хронічної серцевої недостатності: сприяє проліферації, фіброзу судин та міокарда.
6. знижує
7. Гальмує вироблення брадикинина.

Альдостерон - третій компонент, який діє на кінцеві канальці нирок і сприяє виділенню з організму іонів калію, магнію і зворотному всмоктуванню (реабсорбції) натрію, хлору, води. Завдяки цьому зростає обсяг циркулюючої рідини, піднімаються цифри артеріального тиску, і посилюється нирковий кровообіг. Рецептори до альдостерону є не тільки в нирках, але і в серці, судинах.

Коли організм досягає гомеостазу, починають вироблятися вазодилататори (речовини, що розширюють судини) - брадикинин і каллидин. А компоненти РААС руйнуються в печінці.

Схема-ангіотензин-альдостеронової системи

Як будь-яка система, ААС може давати збій. Патофізіологія-ангіотензин-альдостеронової системи проявляє при наступних станах:

1. Ураження кори надниркових залоз (інфекція, крововилив і травма). Розвивається стан браку альдостерону, і організм починає втрачати натрій, хлор і воду, що призводить до зменшення об'єму циркулюючої рідини і зниження артеріального тиску. Стан компенсують введенням сольових розчинів і стимуляторів рецепторів до альдостерону.
2. Пухлина кори надниркових залоз призводить до надлишку альдостерону, який реалізує свої ефекти і підвищує тиск. Також активізуються процеси ділення клітин, виникає гіпертрофія і фіброз міокарда, і розвивається серцева недостатність.
3. Патологія печінки, коли порушується руйнування альдостерону і відбувається його накопичення. Патологія лікується блокаторами рецепторів до альдостерону.
4. Запальні захворювання нирок.

Значення РААС для життя і медицини

Ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та її роль в організмі:

• бере активну участь в підтримці нормального показникаартеріального тиску;
• забезпечує рівновагу води і солей в організмі;
• підтримує кислотно-лужний баланс крові.

Система може давати збій. Впливаючи на її компоненти, можна боротися з гіпертонічною хворобою. Механізм виникнення ниркової гіпертензії також тісно пов'язаний з ААС.

Високоефективні групи препаратів, які синтезовані завдяки вивченню РААС

1. "Приплив". АПФ. Ангіотензин I не переходить в ангіотензин II. Немає вазоконстрикції - немає підвищення артеріального тиску. Препарати: Ампрілан, Еналаприл, Каптоприл і ін. Інгібітори АПФ значно покращують якість життя хворих на цукровий діабет, забезпечуючи профілактику ниркової недостатності. Препарати приймають в мінімальному дозуванні, яка не викликає зниження тиску, а лише покращує місцевий кровотік і клубочкову фільтрацію. Медикаменти незамінні при нирковій недостатності, хронічної хворобисерця і служать одним із засобів лікування гіпертонічної хвороби (якщо немає протипоказань).
2. "Сартани". Блокатори рецепторів до ангіотензину II. Судини не реагують на нього і не скорочуються. Препарати: Лозартан, Епросартан і ін.

Протилежної-ангіотензин-альдостеронової системи є кінінова. Тому блокування РААС призводить до підвищення в крові компонентів кінінової системи (брадикінін та ін.), Що сприятливо впливає на тканини серця і стінки судин. Міокард не відчуває голодування, тому як брадикінін підсилює місцевий кровообіг, стимулює вироблення природних вазодилататорів в клітинах мозкової речовини нирок і мікроцітов збірних трубочок - простагландинів Е та І 2. Вони нейтралізують пресорну дію ангіотензину II. Судини не спазмовані, що забезпечує адекватне кровопостачання органів і тканин організму, кров не затримується і знижується формування атеросклеротичних бляшок і тромбів. Кініни сприятливо впливають на нирки, збільшують діурез (добове виділення сечі).

ренін

ренін - протеолітичний фермент, що продукується Юкстагломерулярні клітинами, розташованими вздовж аферентних (що приносять) артеріол ниркового тільця. Секрецію реніну стимулює падіння тиску в приносять артеріолах клубочка, викликане зменшенням артеріального тиску і зниженням концентрації Na +. Секрецію реніну також сприяє зниження імпульсації від барорецепторів передсердь і артерій в результаті зменшення артеріального тиску. Секрецію реніну пригнічує Ангіотензин II, високий артеріальний тиск.

У крові ренін діє на ангиотензиноген.

ангиотензиноген - α 2 глобулін, з 400 АК. Освіта ангіотензиногена відбувається в печінці і стимулюється глюкокортикоїдами і естрогенами. Ренін гідролізує пептидний зв'язок в молекулі ангіотензиногена, отщепляя від нього N-кінцевий декапептид - ангіотензин I , Який не має біологічної активності.

Під дією антіотензін ферменту (АПФ) (карбоксідіпептіділпептідази) едотеліальних клітин, легких і плазми крові, з С-кінця ангіотензину I видаляються 2 АК і утворюється ангіотензин II (Октапептид).

ангіотензин II

ангіотензин II функціонує через інозітолтріфосфатную систему клітин клубочкової зони кори надниркових залоз і ГМК. Ангіотензин II стимулює синтез і секрецію альдостерону клітинами клубочкової зони кори надниркових залоз. Високі концентрації ангіотензину II викликають сильне звуження судин периферичних артерій і підвищують артеріальний тиск. Крім цього, ангіотензин II стимулює центр спраги в гіпоталамусі і пригнічує секрецію реніну в нирках.

Ангіотензин II під дією аминопептидаз гідролізується в ангіотензин III (Гептапептид, з активністю ангіотензину II, але має в 4 рази нижчу концентрацію), який потім гідролізується ангіотензіназамі (протеази) до АК.

альдостерон

альдостерон - активний мінералокортикостероїдів, що синтезується клітинами клу-бочковий зони кори надниркових залоз.

Синтез і секрецію альдостерону стимулюють ангіотензин II , Низька концентрація Na + і висока концентрацією К + в плазмі крові, АКТГ, простагландини. Секреціюальдостерону гальмує низька концентрація К +.

Рецептори альдостерону локалізовані як в ядрі, так і в цитоплазмі клітини. Альдостерон індукує синтез: а) білків-транспортерів Na +, що переносять Na + з просвіту канальця в епітеліальну клітину ниркового канальця; б) Na +, К + -АТФ-ази в) білків-транспортерів К +, що переносять До + з клітин ниркового канальця в первинну сечу; г) мітохондріальних ферментів ЦТК, зокрема цітратсінтази, що стимулюють утворення молекул АТФ, необхідних для активного транспорту іонів.

В результаті альдостерон стимулює реабсорбцію Na + в нирках, що викликає затримку NaCl в організмі і підвищує осмотичний тиск.

Альдостерон стимулює секрецію К +, NH 4 + в нирках, потових залозах, слизовій оболонці кишечника і слинних залозах.

3. Схема регуляції водно-сольового обміну Роль системи РААС у розвитку гіпертонічної хвороби

Гіперпродукція гормонів РААС викликає підвищення об'єму циркулюючої рідини, осмотичного і артеріального тиску, і веде до розвитку гіпертонічної хвороби.

Підвищення реніну виникає, наприклад, при атеросклерозі ниркових артерій, який виникає у літніх.

Гиперсекреция альдостерону - гиперальдостеронизм , Виникає в результаті декількох причин.

Причиною первинного гіперальдостеронізму(синдром Конна ) Приблизно у 80% хворих є аденома наднирників, в інших випадках - дифузна гіпертрофія клітин клубочкової зони, які б виробляли альдостерон.

При первинному гіперальдостеронізм надлишок альдостерону посилює реабсорбцію Na + в ниркових канальцях, що служить стимулом до секреції АДГ і затримки води нирками. Крім того, посилюється виведення іонів К +, Mg 2+ і Н +.

В результаті розвиваються: 1). гипернатриемия, що викликає гіпертонію, гиперволемию і набряки; 2). гіпокаліємія, яка веде до м'язової слабкості; 3). дефіцит магнію і 4). легкий метаболічний алкалоз.

вторинний гіперальдостеронізмзустрічається набагато частіше, ніж первинний. Він може бути пов'язаний із серцевою недостатністю, хронічними захворюваннями нирок, а також з пухлинами, секретирующие ренін. У хворих спостерігають підвищений рівень реніну, ангіотензину II і альдостерону. Клінічні симптоми менш виражені, ніж при первинному альдостеронізе.

КАЛЬЦІЙ, МАГНИЙ, фосфорний обмін

Функції кальцію в організмі:

Внутрішньоклітинний посередник ряду гормонів (інозітолтріфосфатная система);

Бере участь в генерації потенціалів дії в нервах і м'язах;

Бере участь у згортанні крові;

Запускає м'язове скорочення, фагоцитоз, секрецію гормонів, нейромедіаторів і т.д .;

Бере участь в мітозі, апоптозу і некробіоз;

Збільшує проникність мембрани клітин для іонів калію, впливає на натрієву провідність клітин, на роботу іонних насосів;

Кофермент деяких ферментів;

Функції магнію в організмі:

Є коферментом багатьох ферментів (транскетолази (ПФШ), глюкозо-6ф дегідрогенази, 6-фосфоглюконат дегідрогенази, глюконолактон гідролази, аденілатциклази і т.д.);

Неорганічний компонент кісток і зубів.

Функції фосфату в організмі:

Неорганічний компонент кісток і зубів (гідроксіаппатіт);

Входить до складу ліпідів (фосфоліпіди, сфінголіпіди);

Входить до складу нуклеотидів (ДНК, РНК, АТФ, ГТФ, ФМН, НАД, НАДФ і т.д.);

забезпечує енергетичний обмінтому утворює макроергічні зв'язку (АТФ, креатинфосфату);

Входить до складу білків (Фосфопротеіни);

Входить до складу вуглеводів (глюкозо-6ф, фруктозо-6ф і т.д.);

Регулює активність ферментів (реакції фосфорилювання / дефосфорилирования ферментів, входить до складу інозітолтріфосфат - компонента інозітолтріфосфатной системи);

Бере участь в катаболизме речовин (реакція фосфороліза);

Регулює КОС тому утворює фосфатний буфер. Нейтралізує і виводить протони з сечею.

Розподіл кальцію, магнію і фосфатів в організмі

У дорослої людини міститься в середньому 1000г кальцію:

Кістки і зуби містять 99% кальцію. У кістках 99% кальцію знаходиться у вигляді малорастворимого гідроксиапатиту [Са 10 (РО 4) 6 (ОН) 2 Н 2 О], а 1% - у вигляді розчинних фосфатів;

Позаклітинна рідина 1%. Кальцій плазми крові представлений у вигляді: а). вільних іонів Са 2+ (близько 50%); б). іонів Са 2+ з'єднаних з білками, головним чином, з альбуміном (45%); в) недіссоціірующіх комплексів кальцію з цитратом, сульфатом, фосфатом і карбонатом (5%). У плазмі крові концентрація загального кальцію становить 2, 2-2,75 ммоль / л, а іонізованого - 1,0-1,15 ммоль / л;

Внутрішньоклітинна рідина містить кальцію в 10000-100000 разів менше ніж позаклітинної рідини.

У дорослому організмі міститься в близько 1 кг фосфору:

Кістки і зуби містять 85% фосфору;

Позаклітинна рідина - 1% фосфору. У сироватці крові концентрація неорганічного фосфору - 0,81-1,55 ммоль / л, фосфору фосфоліпідів 1,5-2г / л;

Внутрішньоклітинна рідина - 14% фосфору.

Концентрація магнію в плазмі крові 0,7-1,2 ммоль / л.

Обмін кальцію, магнію і фосфатів в організмі

З їжею в добу має надходити кальцію - 0,7-0,8г, магнію - 0,22-0,26г, фосфору - 0,7-0,8г. Кальцій всмоктується погано на 30-50%, фосфор добре - на 90%.

Крім ШКТ, кальцій, магній і фосфор надходять в плазму крові з кісткової тканини, в процесі її розробці. Обмін між плазмою крові і кістковою тканиною по кальцію становить 0,25-0,5г / сут, по фосфору - 0,15-0,3г / сут.

Виводиться кальцій, магній і фосфор з організму через нирки з сечею, через шлунково-кишкового тракту з калом і через шкіру з потом.

регуляція обміну

Основними регуляторами обміну кальцію, магнію і фосфору є паратгормон, кальцитріол і кальцитонін.

паратгормон

паратгормон (ПТГ) - поліпептид, з 84 АК (близько 9,5 кД), синтезується в паращитовидних залозах.

Секрецію паратгормону стимулює низька концентрація Са 2+, Mg 2+ і висока концентрація фосфатів, пригнічує вітамін Д 3.

Швидкість розпаду гормону зменшується при низькій концентрації Са 2+ і збільшується, якщо концентрація Са 2+ висока.

Паратгормон діє на кістки і нирки . Він стимулює секрецію остеобластами інсуліноподібний фактор росту 1 і цитокінів , Які підвищують метаболічну активність остеокластів . У остеокластах прискорюється утворення лужноїфосфатази і колагенази , Які викликають розпад кісткового матриксу, в результаті чого відбувається мобілізація Са 2+ і фосфатів з кістки в позаклітинне рідина.

У нирках паратгормон стимулює реабсорбцію Са 2+, Mg 2+ в дистальних звивистих канальців і зменшує реабсорбцію фосфатів.

Паратгормон індукує синтез кальцитриола (1,25 (OH) 2 D 3).

В результаті паратгормон в плазмі крові підвищує концентрацію Са 2+ іMg 2+, і знижує концентрацію фосфатів.

гиперпаратиреоз

При первинному гиперпаратиреозе(1: 1000) порушується механізм придушення секреції паратгормона у відповідь на гіперкальціємію. Причинами можуть бути пухлина (80%), дифузна гіперплазія або рак (менше 2%) пара щитовидної залози.

Гиперпаратиреоз викликає:

руйнування кісток , При мобілізації з них кальцію і фосфатів. Збільшується ризик переломів хребта, кульшових кісток і кісток передпліччя;

гиперкальциемію , При посиленні реабсорбції кальцію в нирках. Гіперкальціємія призводити до зниження нервово-м'язової збудливості і м'язової гіпотонії. У хворих з'являються загальна і м'язова слабкість, швидка стомлюваність і болі в окремих групах м'язів;

освіти в нирках каменів при збільшення концентрації фосфату і Са 2+ в ниркових канальцях;

гіперфосфатуріі і гіпофосфатемію , При зниженні реабсорбції фосфатів у нирках;

вторинний гіперпаратиреозвиникає при хронічній нирковій недостатності і дефіциті вітаміну D 3.

При нирковій недостатності пригнічується утворення кальцитріолу, що порушує всмоктування кальцію в кишечнику і призводить до гипокальциемии . Гиперпаратиреоз виникає у відповідь на гіпокальціємію, але паратгормон не здатний нормалізувати рівень кальцію в плазмі крові. Іноді виникає гіперфостатемія. В наслідок підвищення мобілізації кальцію з кісткової тканини розвивається остеопороз.

гіпопаратиреоз

Гіпопаратиреоз обумовлений недостатністю паращитовидних залоз і супроводжується гипокальциемией. Гипокальциемия викликає підвищення нервово-м'язової провідності, напади тонічнихсудом, судоми дихальних м'язів і діафрагми, ларингоспазм.

кальцитриол

Кальцитриол синтезується з холестеролу.

У шкірі під впливом УФ-випромінювання з 7-дегідрохолестерол утворюється велика частина холекальциферола (вітаміну Д 3). Невелика кількість вітаміну Д 3 надходить з їжею. Холекальциферол зв'язується зі специфічним вітамін Д-зв'язуючим білком (транскальціферіном), надходить у кров і переноситься в печінку.

У печінки 25-гідроксилази гідроксилюється холекальциферол в кальцідіол (25-гідроксихолекальциферол, 25 (OH) Д 3). D-зв'язуючий білок транспортує кальцідіол в нирки.

У нирках мітохондріальна 1α-гідроксилази гідроксилюється кальцідіол в кальцитріол (1,25 (OH) 2 Д 3), активну форму вітаміну Д 3. Індукує 1α-гідроксилази паратгормон.

Синтез кальцитриола стимулює паратгормон, низька концентрація фосфатів і Са 2+ (через паратгормон) в крові.

Синтез кальцитриола пригнічує гіперкальціємія, вона активує 24α-гідроксилази , Яка перетворює кальцідіол в неактивний метаболіт 24,25 (OH) 2 Д 3, при цьому відповідно активний кальцитриол не утворюється.

Кальцитриол впливає на тонкий кишечник, нирки і кістки.

кальцитриол:

в клітинах кишечника індукує синтез Са 2+ -переносящіх білків, які забезпечують всмоктування Са 2+, Mg 2+ і фосфатів;

в дистальних канальцях нирок стимулює реабсорбцію Са 2+, Mg 2+ і фосфатів;

при низькому рівні Са 2+ збільшує кількість і активність остеокластів, що стимулює остеолиз;

при низькому рівні паратгормону, стимулює остеогенез.

В результаті кальцитриол підвищує в плазмі крові концентрацію Са 2+, Mg 2+ і фосфатів.

При дефіциті кальцитриола порушується утворення аморфного фосфату кальцію і кристалів гідроксиапатиту в кістковій тканині, що призводить до розвитку рахіту та остеомаляції.

рахіт - захворювання дитячого віку, пов'язане недостатньою мінералізацією кісткової тканини.

причини рахіту: Нестача вітаміну Д 3, кальцію і фосфору в харчовому раціоні, порушення всмоктування вітаміну Д 3 в тонкому кишечнику, зниженням синтезу холекальциферолу через дефіцит сонячного світла, дефект 1а-гідроксилази, дефект рецепторів кальцитріолу в клітинах-мішенях. Зниження концентрації в плазмі крові Са 2+ стимулює секрецію паратгормону, який через остеолиз викликає руйнування кісткової тканини.

При рахіті уражаються кістки черепа; грудна клітка разом з грудиною виступає вперед; деформуються трубчасті кістки і суглоби рук і ніг; збільшується і випинається живіт; затримується моторний розвиток. Основні способи попередження рахіту - правильне харчування і достатня інсоляція.

кальцитонин

Кальцитонін - поліпептид, складається з 32 АК з одного дисульфідній зв'язком, секретується парафоллікулярнимі К-клітинами щитовидної залози або С-клітинами паращитовидних залоз.

Секрецію кальцитоніну стимулює висока концентрація Са 2+ і глюкагону, пригнічує низька концентрація Са 2+.

кальцитонін:

пригнічує остеоліз (знижуючи активність остеокластів) і уповільнює вивільнення Са 2+ з кістки;

в канальцях нирок гальмує реабсорбцію Са 2+, Mg 2+ і фосфатів;

гальмує травлення в шлунково-кишковому тракті,

Зміни рівня кальцію, магнію і фосфатів при різних патологіях

Зниження концентрації Са 2+

вагітності;

аліментарної дистрофії;

рахіті у дітей;

гострому панкреатиті;

закупорці жовчовивідних шляхів, стеатореї;

ниркової недостатності;

вливання цитратной крові;

Підвищення концентрації Са 2+ в плазмі крові спостерігається при:

переломи кісток;

поліартрити;

множинні мієломи;

метастази злоякісних пухлинв кістки;

передозування вітаміну Д і Са 2+;

механічна жовтяниця;

Зниження концентрації фосфатів в плазмі крові спостерігається при:

1. гіперфункції паращитовидних залоз;

   остеомаляції;

   нирковий ацидоз

Підвищення концентрації фосфатів в плазмі крові спостерігається при:

гіпофункції паращитовидних залоз;

передозування вітаміну Д;

ниркової недостатності;

диабетическом кетоацидозе;

мієломної хвороби;

остеолізі.

Концентрація магнію часто пропорційна концентрації калію і залежить від загальних причин.

підвищення концентрації Mg 2+ в плазмі крові спостерігається при:

розпаді тканин;

інфекціях;

1. диабетическом ацидозі;

   тиреотоксикозі;

   хронічний алкоголізм.

Роль мікроелементів:Mg 2+ , Mn 2+ , Co, Cu, Fe 2+ , Fe 3+ , Ni, Mo, Se, J. Значення церулоплазміну, хвороба Коновалова-Вільсона.

Марганець -кофактор аміноацил-тРНК синтетаз.

біологічна рольNa + , Cl - , K + , HCO 3 - - основних електролітів, значення в регуляції КОС. Обмін і біологічна роль. Аніонна різницю і її корекція.

Важкі метали (свинець, ртуть, мідь, хром і ін.), Їх токсичну дію.

Підвищення вміст хлоридів в сироватці крові: Зневоднення, гостра ниркова недостатність, метаболічний ацидоз після діареї і втрати бікарбонатів, респіраторний алкалоз, травма голови, гіпофункція надниркових залоз, при тривалому прийомі кортикостероїдів, тіазідний діуретиків, гіперальдостеронізм, хвороба Кушенга.

Зниження вмісту хлоридів в сироватці крові: Алкалоз гіпохлоремічний (після блювоти), ацидоз респіраторний, надмірне потовиділення, нефрит з втратою солей (порушення реабсорбції), травма голови, стан зі збільшенням обсягу позаклітинної жібкості, калит виразковий, хвороба Аддісона (гіпоальдостеронізм).

Підвищене виділення хлоридів з сечею: Гіпоальдостеронізм (хвороба Аддісона), нефрит з втратою солей, підвищений прийом солі, лікування діуретиками.

Зниження виведення хлоридів з сечею: Втрата хлоридів при блювоті, діареї, хвороба Кушинга, термінальна фаза ниркової недостатності, ретенция солі при утворенні набряків.

Виділення кальцію з сечею в нормі 2,5-7,5 ммоль / сут.

Підвищення вміст кальцію в сироватці крові: Гіперпаратиреоз, метастази пухлин в кісткову тканину, мієломна хвороба, знижене виділення кальцитоніну, передозування вітаміну Д, тиреотоксикоз.

Зниження вмісту кальцію в сироватці крові: Гіпопаратиреоз, збільшення виділення кальцитоніну, гіповітаміноз Д, порушення реабсорбції в нирках, масивна гемотрансфузія, гіпоальбунемія.

Підвищене виділення кальцію з сечею: Тривалий вплив сонячних променів (гіпервітаміноз Д), гіперпаратиреоз, метастази пухлин в кісткову тканину, порушення реабсорбції в нирках, тиреотоксикоз, остеопороз, лікування глюкокортикоїдами.

Зниження виведення кальцію з сечею: Гіпопаратиреоз, рахіт, гострий нефрит (порушення фільтрації в нирках), гіпотеріоз.

Підвищення вміст заліза в сироватці крові: Апластична і гемолітична анемії, гемохроматоз, гострий гепатит і стеатоз, цироз печінки, таласемія, повторні трансфузии.

Зниження вмісту заліза в сироватці крові: Залізодефіцитна анемія, гострі і хронічні інфекції, пухлини, захворювання нирок, крововтрата, вагітність, порушення всмоктування заліза в кишечнику.

Фармакодинамическое дію інгібіторів АПФ пов'язане з блокуванням АПФ, який перетворює ангіотензин I в ангіотензин II в крові і тканинах, що призводить до усунення пресорних і інших нейрогуморальних впливів АТII, а також попереджає інактивації брадикініну, що підсилює вазодилатаційний ефект.

Більшість інгібіторів АПФ є проліками (крім каптоприлу, лізиноприлу), дія яких здійснюється активними метаболітами. Розрізняються інгібітори АПФ аффинностью до АПФ, впливом на тканинні РААС, липофильностью, шляхами елімінації.

Основний фармакодинамічний ефект - гемодинамічний, пов'язаний з периферичної артеріальної і венозної вазодилатацией, яка на відміну від інших вазодилататорів не супроводжується збільшенням ЧСС через зниження активності САС. Ниркові ефекти інгібіторів АПФ пов'язані з дилатацією артеріол клубочків підвищенням натрийуреза і затримкою калію в результаті зменшення секреції альдостерону.

Гемодинамічні ефекти інгібіторів АПФ лежать в основі їх гіпотензивної дії; у хворих із застійною серцевою недостатністю - в зменшенні дилатації серця і підвищення серцевого викиду.

Інгібітори АПФ надають органопротектівное (кардіо-, вазо- і нефропротективное) дію; сприятливо впливають на вуглеводний обмін (зменшують інсулінорезистентність) і ліпідний обмін (підвищують рівень ЛПВЩ).

Інгібітори АПФ застосовуються для лікування артеріальної гіпертонії, дисфункції лівого шлуночка і серцевої недостатності, використовуються при гострому інфаркті міокарда, цукровому діабеті, нефропатиях терапією.

Клас-специфічні побічні прояви - кашель, гіпотонії першої дози і ангіоневротичнийнабряк, азотемія.

Ключові слова: ангіотензин II, інгібітори АПФ, гіпотензивну дію, органопротектівное дію, кардиопротективное дію, нефропротективное дію, фармакодинаміка, фармакокінетика, побічні ефекти, Лікарські взаємодії.

БУДОВА І ФУНКЦІЇ РЕНІН-АНГІОТЕНЗІНАЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМИ

Ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) виконує важливе гуморальний вплив на серцево-судинну систему і бере участь в регуляції артеріального тиску. Центральним ланкою РААС є ангіотензин II (АТ11) (схема 1), який володіє потужним прямим вазоконстрикторного дією переважно на артерії і опосередкованим дією на ЦНС, вивільненням катехоламінів з надниркових залоз і викликає збільшення ОПСС, стимулює секрецію альдостерону і призводить до затримки рідини і підвищення (ОЦК ), стимулює викид катехоламінів (норадреноліна) та інших нейрогормонов з симпатичних закінчень. Вплив АТ11 на рівень артеріального тиску здійснюється за рахунок дії на тонус судин, а також за допомогою структурної перебудови і ремоделювання серця і судин (табл. 6.1). Зокрема, ATII є також фактором зростання (або модулятором зростання) для кардіоміоцитів і гладком'язових клітин судин.

Схема 1.Будова-ангіотензин-альдостеронової системи

Функції інших форм ангіотензину.Ангіотензин I малозначим в системі РААС, так як швидко перетворюється в АТП, крім того, його активність в 100 разів менше активності АТП. Ангіотензин III діє подібно АТП, але його прессорная активність в 4 рази слабкіше АТП. Ангіотензин 1-7 утворюється внаслідок перетворення ангіотензину I. За функціями він значно відрізняється від АТП: він не викликає прессорного дії, а навпаки, призводить до зниження артеріального тиску завдяки секреції АДГ, стимуляції синтезу простагландинів, натрийуреза.

РААС робить регулюючий вплив на ниркову функцію. АТП викликає потужний спазм приносить артеріоли і зниження тиску в капілярах клубочка, зменшення фільтрації в нефроне. В результаті зниження фільтрації зменшується реабсорбція натрію в проксимальному відділі нефрона, що призводить до збільшення концентрації натрію в дистальних канальцях і активації Na-чутливих рецепторів щільного плями в нефроне. за меха-

низму зворотного зв'язку це супроводжується гальмуванням вивільнення реніну і збільшенням швидкості клубочкової фільтрації.

Функціонування РААС пов'язано з альдостероном і за допомогою механізму зворотного зв'язку. Альдостерон - найважливіший регулятор обсягу позаклітинної рідини і гомеостазу калію. Прямої дії на секрецію реніну і АТП альдостерон не робить, але можливо опосередкований вплив через затримку натрію в організмі. У регуляції секреції альдостерону беруть участь АТП і електроліти, причому АТП - стимулює, а натрій і калій - зменшують його освіту.

Гомеостаз електролітів тісно пов'язаний з активністю РААС. Натрій і калій не тільки впливають на активність реніну, а й змінюють чутливість тканин до АТП. При цьому в регуляції активності

реніну велика роль належить натрію, а в регуляції секреції альдостерону - калій і натрій мають однакові впливу.

Фізіологічна активація РААС спостерігається при втраті натрію і рідини, значне зниження артеріального тиску, що супроводжується падінням фільтраційного тиску в нирках, підвищенні активності симпатичної нервової системи, а також під впливом багатьох гуморальних агентів (вазопресину, передсердного натрійуретичного гормону, антидіуретичного гормону).

Цілий ряд серцево-судинних захворювань може сприяти патологічної стимуляції РААС, зокрема, при АГ, застійної серцевої недостатності, гострому інфаркті міокарда.

В даний час відомо, що РАС функціонує не тільки в плазмі (ендокринна функція), але і в багатьох тканинах (головному мозку, судинної стінки, серце, нирках, надниркових залозах, легенів). Ці тканинні системи можуть працювати незалежно від плазмової, на клітинному рівні (паракринна регуляція). Тому розрізняють короткострокові ефекти ATII, обумовлені вільно циркулює його фракцією в системному кровотоці, і відстрочені ефекти, регульовані через тканинні РАС і впливають на структурно-адаптаційні механізми ураження органів (табл. 6.2).

Таблиця 6.2

Різні фракції РААС і їх ефекти

Ключовим ферментом РААС є ангіотензин-перетворює фермент (АПФ), він забезпечує перетворення ΑTI в ATII. Основна кількість АПФ присутній в системному кровотоці, забезпечуючи освіту циркулюючого АТII і короткострокові геодинамические ефекти. Перетворення АТ у ATII в тканинах може здійснюватися не тільки за допомогою АПФ, а й іншими фермен-

тами (хімази, ендопероксідов, катепсини G і ін.); вважають, що їм належить провідна роль у функціонуванні тканинних РАС і розвитку тривалих ефектів моделювання функції і структури органів-мішеней.

АПФ ідентичний ферменту кініназу II, який бере участь в деградації брадикініну (схема 1). Брадикинин - потужний вазодилататор, що бере участь в регуляції мікроциркуляції і іонному транспорті. Брадикинин має дуже короткий період життя і присутній в кровотоці (тканинах) в низьких концентраціях; тому він проявляючи свої ефекти як місцевий гормон (паракринно). Брадикинин сприяє збільшенню внутрішньоклітинного Са 2 +, що є кофактором для NO-синтетази, що бере участь в утворенні ендотелійрелаксірующего фактора (оксиду азоту або NO). Ендотелійрелаксірующій фактор, який блокує скорочення мускулатури судин і агрегацію тромбоцитів, є також інгібітором мітозу і проліферації гладкої мускулатури судин, що забезпечує антиатерогенну дію. Брадикинин також стимулює синтез в ендотелії судин ПГЕ 2 і ПГI 2 (Простацикліну) - потужних вазодилататорів і тромбоцитарних антиагрегантов.

Таким чином, брадикінін і вся кінінова система є протидіє для РААС. Блокування АПФ потенційно підвищує рівень кининов в тканинах серця і судинної стінки, що забезпечує антіпроліфератівний, антиишемический, антиатерогенну і антиагрегантний ефекти. Кініни сприяють збільшенню кровотоку, діурезу і натрійурез без істотної зміни швидкості клубочкової фільтрації. ПГ Е 2 і ПГI 2 також мають діуретичну та натрійуретічеським дією і збільшують нирковий кровообіг.

Ключовим ферментом РААС є ангіотензин-перетворює фермент (АПФ), він забезпечує перетворення ATI в ATII, а також бере участь в деградації брадикініну.

МЕХАНІЗМ ДІЇ І ФАРМАКОЛОГІЯ ІНГІБІТОРІВ АПФ

Фармакодинамічні ефекти інгібіторів АПФ пов'язані з блокуванням АПФ і зменшенням утворення АТШ в крові і тканинах,

усуненням пресорних і інших нейрогуморальних його ефектів. При цьому, за механізмом зворотного зв'язку, може збільшуватися рівень реніну плазми і АTI, а також транзиторно знижуватися рівень альдостерону. Інгібітори АПФ попереджають руйнування брадикініну, що доповнює і підсилює їх судинорозширювальний ефект.

Існує безліч різних інгібіторів АПФ і кілька важливих характеристик, що розрізняють препарати цієї групи (табл. 6.3):

1) хімічну будову(Наявність Sff-групи, карбоксильної групи, фофсорсодержащіе);

2) лікарська активність (drugабо prodrug);

3) вплив на тканинні РААС;

4) фармакокінетичнівластивості (липофильность).

Таблиця 6.3

Характеристика інгібіторів АПФ

Характер розподілу в тканинах (тканинна специфічність) інгібіторів АПФ залежить від ступеня ліпофільності, що обумовлює пенетрацию в різні тканини, і від сили зв'язування з тканинними АПФ. Відносна сила дії (афінність) інгібіторів АПФ досліджена in vitro.Дані про порівняльну силі дії різних інгібіторів АПФ представлені нижче:

Квінаприлат = беназеприлат = Трандалопрілат = Цілазапрілат = Раміприлат = Периндоприлат> Лізиноприл> Еналапрілат> фозінопрілат> Каптоприл.

Силою зв'язування з АПФ визначається не тільки сила дії інгібіторів АПФ, але і їх тривалість дії.

Фармакодинамічні ефекти інгібіторів АПФ є клас-специфічними і пов'язані з блокуванням АПФ і зменшенням утворення АТП в крові і тканинах при усуненні пресорних і інших нейрогуморальних його ефектів, а також з попередженням руйнування брадикініну, що сприяє утворенню вазодилатуючих факторів (ПГ, NO), доповнює вазодилатаційний ефект.

ФАРМАКОДИНАМІКА ІНГІБІТОРІВ АПФ

Основний фармакодинамічний ефект інгібіторів АПФ - гемодинамічний, пов'язаний з периферичної артеріальної і венозної вазодилатацией і развіваюшаяся в результаті складних змін нейрогуморальної регуляції серцево-судинної системи (пригнічення активності РААС і САС). За механізмом дії вони принципово відрізняються як від прямих вазодилататорів і антагоністів кальцію, що діють безпосередньо на судинну стінку, так і від вазодилататорів рецепторного дії (α- і β-адреноблокаторів). Вони зменшують ОПСС, збільшують серцевий викид і не впливають на частоту серцевих скорочень внаслідок усунення стимулюючої дії АТП на САС. Гемодинамический ефект інгібіторів АПФ спостерігається незалежно від активності реніну в крові. Вазодилатирующее дію інгібіторів АПФ проявляється поліпшенням регіонального кровотоку в органах і тканинах мозку, серця, нирок. У тканини нирок інгібітори АПФ надають розширює дію на еферентні (виносять) артеріоли клубочків і знижують внутрішньоклубочкову гіпертонію. Вони викликають також натрійурез і затримку калію в результаті зменшення секреції альдостерону.

Гемодинамічні ефекти ІНГІБІТОРІВ АПФ ЛЕЖАТЬ В ОСНОВІ ЇХ гіпотензивної дії

Гіпотензивний ефект обумовлений не тільки зниженням освіти АТП, а й попередженням деградації брадикініну, який потенціює ендотелійзалежну релаксацію гладкої мускулатури судин, через освіту вазодилатуючих простакландінов і ендотеліального релаксуючого фактора (NO).

Для більшості інгібіторів АПФ гіпотензивну дію починається через 1-2 год, максимальний ефект розвивається в середньому через 2-6 год, тривалість дії досягає 24 год (крім найбільш короткодіючих - каптоприлу і еналаприлу, дія яких триває 6-12 год) (табл. 6.4 ). Швидкість настання гемодинамического ефекту інгібіторів прямо впливає на переносимість і вираженість гіпотонії «першої дози».

Таблиця 6.4

Тривалість гіпотензивної дії інгібіторів АПФ

Розподіл гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ в часі не завжди точно залежить від фармакокінетики, при цьому не всі препарати, навіть тривалої дії, характеризуються високим індексом Т / p (табл. 6.5).

Таблиця 6.5

Ставлення T / p інгібіторів АПФ

Інгібітори АПФ зменшують вивільнення норадреналіну і реактивність судинної стінки на вазоконстрикторної симпатичну активацію, що використовується у хворих ішемічною хворобоюсерця при гострому інфаркті міокарда і загрозу реперфузійних аритмій. У хворих із застійною серцевою недостатністю зниження периферичної системної резистентності (післянавантаження), легеневої судинної резистентності і капілярного тиску (переднавантаження) веде до зниження дилатації порожнин серця, поліпшенню діастолічного наповнення, підвищення серцевого викиду і збільшення толерантності до фізичного навантаження. Крім того, нейрогуморальні ефекти інгібіторів АПФ уповільнюють ремоделирование серця і судин.

Завдяки блокуванню нейрогуморальних ефектів ATII інгібітори АПФ надають виражене органопротектівное дію: кардиопротективное, вазопротективное і нефропротективное; вони викликають цілий ряд сприятливих метаболічних ефектів, покращуючи вуглеводний і ліпідний обмін. Потенційні ефекти інгібіторів АПФ представлені в табл. 6.6.

Інгібітори АПФ виявляють кардиопротективное дію, викликаючи регрес ГЛШ, перешкоджаючи ремоделированию, ішемічним і реперфузійного пошкодження міокарда. Кардіопротектівним ефект є клас-специфічним для всіх інгібіторів АПФ і обумовлений, з одного боку, усуненням трофічної дії АТ11 на міокард, а з іншого, модуляцією симпатичної активності, так як АТ11 є важливим регулятором вивільнення

Таблиця 6.6

Фармакодинамічні ефекти інгібіторів АПФ

катехоламінів, а інгібування АТП призводить до зниження симпатичного впливу на серце і судини. У здійсненні кардіопротектівних ефектів інгібіторів АПФ певне місце належить кинин. Брадикинин і простагландини завдяки антиішемічний дії, дилатації капілярів і збільшення

доставки кисню міокарду сприяють посиленню мікроциркуляції, відновлення метаболізму і насосної функції міокарда на тлі регресу ГЛШ і в постінфарктному періоді.

Доведено переважна роль інгібіторів АПФ у зменшенні ГЛШ перед іншими класами гіпотензивних препаратів, причому відсутній зв'язок між виразністю гіпотензивного ефекту і регресією ГЛШ (вони можуть запобігати розвитку ГЛШ і миокардиального фіброзу навіть за відсутності зниження артеріального тиску).

Інгібітори АПФ виявляють вазопротективное дію, скасовуючи ефекти АТII на АТ 1 рецептори судин, з одного боку, і з іншого, активуючи брадікініновую систему покращуючи ендотеліальну функцію і надаючи антипроліферативну дію на гладку мускулатуру судин.

Інгібітори АПФ мають антиатерогенні дією, в механізмі якого лежать антипроліферативні і антиміграційні ефекти на клітини гладеньких м'язів судин і моноцити, зменшення утворення коллагенового матриксу, антиоксидантну та протизапальну дію. Доповнює антиатерогенну ефект потенціювання інгібіторами АПФ ендогенного фібринолізу і антиагрегантну дію (гальмування агрегації тромбоцитів); зниження атерогенності плазми (зменшення ЛПНЩ і тригліцеридів і підвищення ЛПВЩ); вони попереджають розрив атеросклеротичної бляшки і атеротромбоз. Антиатерогенні властивості в клінічних дослідженнях показані для раміприлу, квінаприлу.

Інгібітори АПФ мають важливу нефропротективное ефектом, запобігаючи прогресування ниркової недостатності і зменшуючи протеинурию. Нефропротективний ефект є клас-специфічним і характерний для всіх препаратів. Дилатація переважно еферентних артеріол ниркового клубочка супроводжується зниженням інтрагломеруллярного фільтраційного тиску, фільтраційної фракції і гіперфільтрації, в результаті зменшується протеїнурія (переважно низькомолекулярних білків) у хворих з діабетичною і гіпертонічної нефропатією. Ренальні ефекти, зважаючи на високу чутливості ниркових судин до -вазодилататорну дію інгібіторів АПФ, проявляються раніше, ніж зниження ОПСС і лише частково опосередковані гіпотензивну дію. У механізмі антіпротеінуріческій ефекту інгібіторів АПФ лежить протизапальну дію на базальну мембрану клубочка і антипроліферативну дію

на мезангіальної клітини клубочка, що зменшує її проникність для середньомолекулярних і високомолекулярних білків. Крім того, інгібітори АПФ усувають трофічні ефекти ATII, який за рахунок стимуляції росту мезангіальних клітин, продукції ними колагену і епідермального фактора росту ниркових канальців прискорює розвиток нефросклерозу.

Встановлено, що липофильность інгібіторів АПФ обумовлює вплив на тканинні РАС, і, можливо, органопротектівние ефекти (табл. 6.8).

Порівняльна фармакокінетика інгібіторів АПФ представлена ​​в табл. 6.9.

Відмінною фармакокінетичною особливістю більшості інгібіторів АПФ (крім каптоприлу і лізиноприлу) є

Таблиця 6.8

Індекс липофильности активних форм основних інгібіторів АПФ

Примітка.Негативне значення вказує на гідрофільність.

виражений метаболізм в печінці, в тому числі пресистемний, що приводить до утворення активних метаболітів і супроводжується значною індивідуальною варіабельністю. Така фармакокінетика робить інгібітори АПФ схожими на «пролекарства», фармакологічна дія яких після прийому всередину здійснюється завдяки утворенню в печінці активних метаболітів. У Росії зареєстрована парентеральная форма еналаприлу - синтетичний аналог еналаприлату, який використовується для купірування гіпертонічних кризів.

Максимальна концентрація інгібіторів АПФ досягається в плазмі крові через 1-2 год і впливає на швидкість розвитку гіпотонії. Інгібітори АПФ відрізняються високим ступенем зв'язку з білками плазми (70-90%). Період напіввиведення варіабельний: від 3 год до 24 год і більше, хоча фармакокінетика менш впливає на продоложітельность гемодинамического ефекту. Виділяють три фази ран-

неї швидке зниження, що відображає стадію розподілу (Т 1/2 a); початкова фаза елімінації, що відображає елімінацію незв'язаної з тканинними АПФ фракції (Т 1/2 b); тривала термінальна фаза елімінації, що відображає елімінацію диссоциированной фракції активних метаболітів з комплексу з АПФ, яка може досягати 50 ч (у раміприлу) і визначає інтервал дозування.

Препарати надалі метаболізуються з утворенням глюкуронідів (крім лізиноприлу і Цілазапріл). Найбільше клінічне значення мають шляхи елімінації інгібіторів АПФ:

переважно нирковий (понад 60%) - лізиноприл, цілазапріл, еналаприл, квінаприл, периндоприл; біліарний (спіраприл, трандолаприл) або змішаний. Билиарная екскреція - важлива альтернатива ниркової елімінації, особливо при наявності хронічної ниркової недостатності.

Показання

артеріальна гіпертонія(Табл. 6.9). Інгібітори АПФ надають гіпотензивний ефект практично при всіх формах АГ, незалежно від активності реніну плазми. Барорефлексов і інші кардіоваскулярні рефлекси не змінюються, відсутня ортостатична гіпотонія. Цей клас препаратів відносять до препаратів 1 ряду в лікуванні АГ. Монотерапія ефективна у 50% хворих на артеріальну гіпертензію. Крім гіпотензивної дії, інгібітори АПФ у хворих з АГ знижують ризик серцево-судинних ускладнень (можливо, більше, ніж інші гіпотензивні препарати). Інгібітори АПФ є препаратами вибору при поєднанні АГ і цукрового діабетузважаючи значимого зниження серцево-судинного ризику.

Дисфункція систоли лівого шлуночка і хронічна серцева недостатність.Інгібітори АПФ слід призначати всім хворим з дисфункцією лівого шлуночка незалежно від присутності симптомів серцевої недостатності. Інгібітори АПФ попереджають і уповільнюють розвиток ХСН, знижують ризик ГІМ і раптової смерті, зменшують потребу в госпіталізації. Інгібітори АПФ зменшують дилатацію лівого шлуночка і перешкоджають ремоделированию міокарда, зменшують кардіосклероз. Ефективність інгібіторів АПФ посилюється з тяжкістю дисфункції лівого шлуночка.

Гострий інфаркт міокарда.Застосування інгібіторів АПФ в ранні термінипри гострому інфаркті міокарда знижують смертність хворих. Особливо ефективні інгібітори АПФ на фоні АГ, цукрового діабету та пацієнтів високого ризику.

Цукровий діабет і діабетична нефропатія.Всі інгібітори АПФ сповільнюють прогресувати ураження нирок при цукровому діабеті I і II типу незалежно від рівня артеріального тиску. Інгібітори АПФ сповільнюють прогресування ХНН і при інших нефропатіях. Тривале застосування інгібіторів АПФ супроводжується зниженням частоти ускладнень цукрового діабету і серцево-судинних

Таблиця 6.9

Показання до призначення інгібіторів АПФ

ускладнень. Застосування інгібіторів АПФ супроводжується меншою частотою виникнення нових випадків цукрового діабету, ніж інші гіпотензивні препарати (діуретики, β-адреноблокатори, антагоністи кальцію).

Протипоказання

Інгібітори АПФ протипоказані у хворих з білатеральним стенозом ниркових артерій або стенозом в єдиній нирці, а також після трансплантації нирки (ризик розвитку ниркової недостатності); у хворих з наявністю вираженої ниркової недостатності; гіперкаліємії; при вираженому аортальному стенозі (з порушенням гемодинаміки); при ангіоневротичний набряк, в тому числі і після застосування будь-якого з інгібіторів АПФ.

Інгібітори АПФ протипоказані при вагітності. Застосування інгібіторів АПФ під час вагітності призводить до ембріотоксичним ефектів: в I триместрі описані мальформації серця, судин, нирок, мозку; в II і III триместрах - призводить до гіпотензії плоду, гіпоплазії кісток черепа, ниркової недостатності, анурії і навіть смерті плоду, тому інгібітори АПФ повинні бути скасовані відразу ж після встановлення вагітності.

Обережність потрібна при аутоімунних захворюваннях, Колагенозах, особливо системний червоний вовчак або склеродермії

(Збільшується ризик розвитку нейтропенії або агранулоцитозу); депресії кісткового мозку.

Принципи дозування. Дозування інгібіторів АПФ має свої особливості, пов'язані з ризиком вираженого гемодинамічного (гіпотензивної) ефекту і передбачає застосування методу титрування дози - використання початкової низької дози препарату з наступним її нарощуванням з інтервалами 2 тижні до досягнення середньої терапевтичної (цільової) дози. Важливим є досягнення цільової дози як для лікування АГ, ХСН, так і нефропатій, так як саме в цих дозах спостерігається максимальний органопротектівнимі ефект інгібіторів АПФ.

Таблиця 6.10

Дозування інгібіторів АПФ

Побічна дія ІНГІБІТОРІВ АПФ

Інгібітори АПФ, зважаючи на загальне механізму дії, пов'язаного з неселективним блокуванням ферменту АПФ, мають однакові клас-специфічні побічні ефекти (ПЕ). До клас-специфічним

ким ПЕ інгібіторів АПФ відносяться: 1) найбільш часті - гіпотензія, кашель, висип, гіперкаліємія; 2) менш часті - ангіоневротичний набряк, розлади кровотворення, смаку і порушення функції нирок (зокрема, у хворих з білатеральним стенозом ниркових артерій і з застійною серцевою недостатністю, які отримують діуретики).

Гіпотонія «першої дози» і пов'язані з нею запаморочення властиві всім інгібіторів АПФ; вони є проявом гемодинамического ефекту (частота до 2%, при серцевій недостатності - до 10%). Особливо часті після прийому першої дози, у літніх хворих, у хворих з високою активністю реніну плазми, з хронічною серцевою недостатністю, при гіпонатріємії і одночасному прийомі діуретиків. Для зменшення вираженості гіпотонії «першої дози» рекомендується повільне титрування доз препаратів.

Кашель - клас-специфічний ПЕ інгібіторів АПФ; частота його виникнення широко коливається від 5 до 20%, частіше не залежить від дози препаратів, в основному зустрічається у жінок. Механізм розвитку кашлю пов'язаний з активацією кинин-каллікреіновой системи внаслідок блокування АПФ. При цьому місцево в стінці бронхів може накопичуватися брадикинин і активувати інші прозапальні пептиди (наприклад, субстанція Р, нейропептид Y), а також гістамін, що впливають на бронхомоторіку і провокують кашель. Скасування інгібіторів АПФ повністю припиняє кашель.

Гіперкаліємія (вище 5,5 ммоль / л) є результатом зменшення секреції альдостерону, що виникає при блокуванні освіти АТП, може спостерігатися у хворих з хронічною нирковою недостатністю, на фоні спільного прийому калійзберігаючихдіуретиків, препаратів калію.

Шкірний висип і ангіоневротичний набряк (набряк Квінке) пов'язані зі збільшенням рівня брадикініну.

Порушення функції нирок (підвищення креатиніну і залишкового азоту в плазмі крові) може спостерігатися на початку лікування інгібіторами АПФ, носить транзиторний характер. Значне підвищення креатиніну в плазмі крові може спостерігатися у хворих з ЗСН і стенозом ниркових артерій, що супроводжуються високою активністю реніну плазми і спазмом еферентних артеріол; в цих випадках необхідна відміна препаратів.

Нейкопенія, тромбоцитопенія і агранулоцитоз виникають вкрай рідко (менше 0,5%).

Таблиця 6.11

Лікарські взаємодії інгібіторів АПФ

Лікарські Взаємодія

Інгібітори АПФ не мають фармакокінетичних взаємодій; всі лікарські взаємодії з ними ставляться до фармакодинамическим.

Інгібітори АПФ взаємодіють з нестероїдними протизапальними засобами, діуретиками, препаратами калію, гіпотензивнимизасобами (табл. 6.11). Комбінація інгібіторів АПФ з діуретиками та іншими гіпотензивними засобами може призводити до посилення гіпотензивного ефекту, при цьому діуретики використовуються для потенціювання гіпотензивної дії інгібіторів АПФ. При спільному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (крім аспірину в антиагрегантних дозах менш 150мг / добу) це може призводити до ослаблення гіпотензивної дії інгібіторів АПФ внаслідок затримки рідини і блокування синтезу ПГ в судинній стінці. Калійзберігаючі діуретики та інші До + -містять кошти (наприклад, KCl, харчові добавки з калієм) можуть збільшувати ризик розвитку гіперкаліємії. Естрогенвмісні препарати можуть зменшувати гіпотензивну дію інгібіторів АПФ. Обережність потрібна при спільному застосуванні препаратів, що мають міелодепрессівним дією.

Таблиця 6.12

Фармакокінетика інгібіторів АПФ

Ще в кінці ХІХ століття стало відомо, що нирки беруть активну участь в регуляції артеріального тиску. Вони виробляють фермент - ренін, який з ангиотензином і альдостероном становить РААС (-ангіотензин-альдостеронову систему). Вони впливають на водно-сольовий обмін, артеріальний тиск (саме тому різні патології нирок супроводжуються) і виконують інші функції.

Що таке ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Здавалося б, ренін - фермент, що виробляється нирками, ангиотензиноген - гликопротеид, який синтезується печінкою, а альдостерон взагалі гормон надниркових залоз - що між ними спільного. Проте, вони складають єдину систему, яка запускається виробленням реніну в юкстагломерулярних клітинах нирок.

Існує кілька механізмів стимуляції синтезу ферменту:

1. Макулярної. Він спрацьовує, якщо знижується надходження іонів натрію в дистальному звивистих канальців.
2. Внутрішньонирковий барорецепторної. Юкстагломерулярні клітини є барорецепторами, вони сприймають розтягнення стінок артеріол, відповідно реагують на зниження тиску виробленням реніну.
3. Симпатичний. Юкстагломерулярні клітини иннервируются симпатичної нервової системою, і як тільки до них надходить сигнал, вони тут же починають синтезувати фермент, що сприяє підвищенню тиску. Саме тому при стресах, психо-емоційних навантаженнях виникає артеріальна гіпертензія.

Потім ренін надходить в кров. Там він впливає на глікопротеїн ангиотензиноген, що виробляється печінкою. Таким чином, ангиотензиноген перетворюється в ангіотензин І. Під впливом ферменту (АПФ) отщепляется дипептид у ангіотензину І, і він стає найпотужнішим судинозвужувальних засобом - ангиотензином ІІ. Крім того, що він викликає спазм гладкої мускулатури, гальмує вироблення брадикинина, він стимулює синтез альдостерону. Цей гормон, що виробляється залозами:

• утримує іони натрію і воду;
• виводить калій;
• підсилює синтез АТФ-ази впливаючи на ДНК.

Як тільки нормалізується концентрація натрію в крові, припиняється вироблення реніну. Всі продукти реакцій розпадаються, тиск нормалізується, і починають синтезуватися вазодилататори:

• брадикинин;
• каллидин.

Стимулюватися робота-ангіотензин-альдостеронової системи може через різних патологій. Наприклад, при стенозі ниркової артерії запускається РААС. Через те, що виробляється ефективний вазоконстриктор ангіотензин ІІ, виникає спазм судин. А це призводить до невиправданої гіпертонії. Тиск значно підвищується, відповідно порушується мікроциркуляція крові. До органів приноситься меншу кількість поживних речовин, життєво необхідних мікроелементів і кисню (без нього клітини мозку починають відмирати через 5 хвилин).

функції РААС

Як тільки в дистальних канальцях нирок знижується концентрація іонів натрію, на Юкстагломерулярні клітини подається сигнал від симпатичної нервової системи, барорецептори реагують на розширення стінки артеріол, тут же включається-ангіотензин-альдостеронової системи. Всі реакції відбуваються практично миттєво, але навіть за такий короткий період ААС справляється зі своїми функціями:

• підтримує кислотно-лужний баланс;
• регулює водно-сольовий обмін;
• впливає на відновлення об'єму крові;
• підсилює швидкість клубочкової фільтрації.

на перебіг хімічних реакційвпливає кислотно-лужний баланс. В організмі він підтримується завдяки роботі нирок, буферних систем і легких. Якщо в крові знижується концентрація натрію, запускається РААС. Під впливом альдостерону іони повертаються в кров і з'єднуються з аніонами, тим самим створюють лужне середовище. З організму виводяться кислоти у вигляді амонійних солей (сечовини). Цей процес сприяє збереженню в організмі необхідних мінералів (натрію, калію, магнію) і виведенню токсинів.

Як тільки під впливом РААС в крові через збільшення солей підвищується осмотичний тиск, стимулюється вироблення вазопресину, виявляється вплив на синтез альдостерону.

1. При зниженні концентрації хлориду натрію під впливом гормонів утримується в організмі натрій і виводиться вода. Так в організмі зберігається необхідну кількість солей.
2. Як тільки концентрація хлориду натрію підвищилася, перестає працювати РААС. У ниркових клубочках відбувається виведення надлишку солей з організму.

Таким чином регулюється водно-сольовий обмін і тим самим підтримується:

• необхідний об'єм крові;
• нормальна концентрація натрію.

Крім вазопресину і альдостерону регуляцію водно-сольового балансу здійснює і ангіотензин. Коли кількість води в крові знижується, він звужує стінки судин, щоб тимчасово підтримати нормальний артеріальний тиск (якщо обсяг крові недостатній, виникає гіпотензія) і забезпечити всі органи необхідними речовинами. Також він впливає на центр спраги, розташований в 3 шлуночку головного мозку, через що починає хотітися пити. Як тільки в організм надходить необхідна рідина і солі, перестає вироблятися ренін. На цьому робота РААС тимчасово припиняється.

Якщо в організмі стався збій-ангіотензин-альдостеронової системи, наприклад, через:

• стенозу ниркової артерії;
• та ін. патологій.

Це призведе до того, що буде постійно підвищений тиск.

Крім того, ангіотензин ІІ чинить прямий вплив на центральну нервову систему, виникає імпульс, який буквально дає команду гладкої мускулатури скоротитися. Стискаються стінки судин, частішає серцебиття, піднімається артеріальний тиск.

Вивчення механізму дії РААС призвело до того, що були винайдені ефективні:

• блокатори рецепторів до ангіотензину;
• інгібітори АПФ.

Всі ці медикаменти впливають на окремі елементи ланцюжка вироблення реніну, перетворення ангіотензину, синтезу альдостерону. Природно, вони негативно впливають на роботу системи і сприяють зниженню артеріального тиску.

висновок

РААС бере активну участь у водно-сольовому обміні, підтриманні нормального тиску і кислотно-лужного балансу в крові. За лічені частки секунд виробляється ренін, ангіотензин і альдостерон, які регулюють постійний обсяг крові і необхідну концентрацію води і солей. Однак і ця система може давати збої, що виникають із-за хвороб нирок, наднирників, а це призводить до патологічного підвищення тиску. Ось тому при гіпертензії обов'язково необхідна консультація уролога, нефролога.

Загальний відеоогляд-ангіотензин-альдостеронової системи: