Глюкокортикоїди для інгаляційного застосування. Фармакокінетика інгаляційних глюкокортикостероїдів. Ирритация верхніх дихальних шляхів

Професор О.М. Цой
ММА імені І.М. Сеченова

Бронхіальну астму (БА) незалежно від тяжкості перебігу розглядають як хронічне запальне захворювання дихальних шляхів еозинофільної природи. Тому одним з основних змін в лікуванні астми, внесених в національні та міжнародні керівництва, стало подання інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) в якості засобів першої лінії і рекомендація їх тривалого застосування. ІГКС визнані найбільш ефективними протизапальними препаратами, з їх допомогою можна контролювати перебіг астми. Проте для початкової протизапальної терапії в арсеналі лікаря є й інші групи лікарських засобів, що володіють протизапальним ефектом: недокромил натрію, кромогліцієвої кислоти, препарати теофіліну, длітельнодействующіе b2-антагоністи (формотерол, сальметерол), антагоністи лейкотрієнів. Це дає лікареві можливість вибору протиастматичних коштів для індивідуалізованої фармакотерапії, який залежить від характеру перебігу захворювання, віку, анамнезу, тривалості захворювання у конкретного хворого, вираженості клінічної симптоматики, показників легеневих функціональних тестів, ефективності попередньої терапії та знань про фізико-хімічних, фармакокінетичних та інших властивості самих препаратів.

Після опублікування GINA стали з'являтися відомості, що носять суперечливі характер і спричинили потребу в перегляді деяких положень документа. В результаті групою експертів Національного інституту Серце, Легкі і Кров (США) підготовлений і опублікований звіт "Рекомендації з діагностики та лікування астми" (EPR-2). Зокрема, в звіті термін "протизапальні засоби" замінений на "кошти тривалого контролю, що використовуються для досягнення і підтримки контролю над персистуючої астму". Однією з причин цього, мабуть, є відсутність точної вказівки в рамках FDA, що насправді означає "золотий стандарт" протизапальної терапії при астмі. Що стосується бронхолітиків, короткодействующих b2-агоністів, то їх відносять до "засобам швидкої допомоги для купірування гострих симптомів і загострень".

Таким чином, лікарські засоби для лікування астми розділені на 2 групи: препарати для тривалого контролю і засоби для купірування гостро виникаючих симптомів звуження бронхів. Першочерговою метою лікування БА має бути запобігання загострень захворювання та підтримання якості життя хворих, що досягається адекватним контролем за симптомами захворювання за допомогою тривалої терапії ІГКС.

ІГКС рекомендують застосовувати, починаючи з 2-го ступеня (тяжкість перебігу астми від легкого персистуючого і вище), причому, на відміну від рекомендації GINA, первісна доза ІГКС повинна бути високою і перевищувати 800 мкг / сут, при досягненні стабілізації стану дозу слід поступово знижувати до мінімальної ефективної, низької дози (табл.

У хворих з помірно тяжким перебігом або загостренням БА добова доза ІГКС при необхідності може бути збільшена і перевищувати 2 мг / сут або ж лікування може бути доповнене довго діючими b2-агоністами - сальметеролом, формотеролом або пролонгованими препаратами теофіліну. Як приклад можна привести результати багатоцентрового дослідження з будесонід (FACET), які показали, що у випадках розвитку загострення на тлі прийому низьких доз ІГКС у хворих з помірною персистуючої астмою перевагу в ефекті, включаючи і зменшення частоти загострень, спостерігалося від збільшення дози будесоніду, в той час як при збереженні симптомів астми і субоптимальних значень показників функції легень було більш ефективно збільшення дози будесоніду (до 800 мкг / добу) в комбінації з формотеролом.

при порівняльної оцінки результатів раннього призначення ІГКС у хворих, які почали лікування не пізніше 2 років від початку захворювання або мали короткий анамнез захворювання, через 1 рік лікування будесонидом виявлено перевагу в поліпшенні функції зовнішнього дихання (ФЗД) і в контролі за симптомами астми, в порівнянні з групою, що почала лікування після закінчення 5 років від початку захворювання або хворих з тривалим анамнезом БА. Що стосується антагоністів лейкотрієнів, то їх рекомендують призначати хворим з легкої персистуючої астмою в якості альтернативи ІГКС.

Тривале лікування ІГКС покращує або нормалізує функцію легенів, зменшує денні коливання пікової швидкості видиху і потреба в системних глюкокортикостероїдів (ГКС), аж до повної їх відміни. Більш того, при тривалому застосуванні препаратів запобігає антиген-індукований бронхоспазм і розвиток незворотною обструкції дихальних шляхів, а також знижується частота загострень, госпіталізацій і смертність хворих.

У клінічній практиці ефективність і безпеку ІГКС визначається величиною терапевтичного індексу , Що представляє собою відношення вираженості клінічних (бажаних) ефектів і системних (небажаних) ефектів (НЕ) або їх селективність по відношенню до дихальних шляхів . Бажані ефекти ІГКС досягаються місцевим впливом препаратів на глюкокортікоїдниє рецептори (ГКР) в дихальних шляхах, а небажані, побічні ефекти, є результатом системної дії препаратів на всі ГКР організму. Отже, при високому терапевтичному індексі очікується краще співвідношення вигода / ризик.

Протизапальну дію ІГКС

Протизапальний ефект пов'язаний з інгібуючим дією ІГКС на клітини запалення і їх медіатори, включаючи продукцію цитокінів (інтерлейкінів), прозапальних медіаторів і їх взаємодії з клітинами-мішенями.

ІГКС впливають на всі фази запалення, незалежно від його природи, при цьому ключовий клітинної мішенню можуть бути епітеліальні клітини дихальних шляхів. ІГКС прямо або побічно регулюють транскрипцію генів клітин-мішеней. Вони збільшують синтез протизапальних білків (липокортина-1) або знижують синтез прозапальних цитокінів - інтерлейкінів (ІЛ-1, ІЛ-6 та ІЛ-8), фактора некрозу пухлин (TNF-a), гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (ГМ / КСФ) та ін. .

ІГКС істотно змінюють клітинний імунітет, зменшуючи число Т-клітин, здатні придушити реакції гіперчутливості уповільненої типу без зміни вироблення антитіл В-клітинами. ІГКС збільшують апоптоз і знижують кількість еозинофілів шляхом інгібування ІЛ-5. При тривалій терапії хворих на бронхіальну астму ІГКС значно знижується кількість огрядних клітин на слизових дихальних шляхів. ІГКС знижують транскрипцію генів запальних білків, включаючи індуковані циклооксигеназу-2 і простагландин А2, а також ендотелін, призводять до стабілізації клітинних мембран, мембран лізосом та зменшення проникності судин.

ГКС пригнічують експресію індуцібельной синтази оксиду азоту (iNOS). ІГКС зменшують бронхіальну гіперактивність. ІГКС покращують функцію b2-адренорецепторів (b2-АР) як шляхом синтезу нових b2-АР, так і підвищуючи їх чутливість. Тому ІГКС потенціюють b2-агоністів: бронходилатация, ингибиция медіаторів опасистих клітин і медіаторів холінергічної нервової системи, Стимуляція епітеліальних клітин зі збільшенням мукоциліарного кліренсу.

До ІГКС відносяться флунізолід , тріамсінолона ацетонід (ТАА), беклометазону дипропіонат (БДП) і препарати сучасної генерації: будесонид і флютиказона пропіонат (ФП). Вони випускаються у вигляді дозованих аерозольних інгаляторів; сухий пудри з відповідними ингаляторами для їх використання: турбухалер, ціклохалер і ін., а також розчинів або суспензій для застосування за допомогою небулайзерів.

ІГКС відрізняються від системних ГКС в основному фармакокінетичними властивостями: липофильностью, швидкістю інактивації, коротким періодом напіввиведення (Т1 / 2) з плазми крові. Інгаляційне застосування створює високі концентрації препаратів в дихальних шляхах, що забезпечує максимально виражений місцевий (бажаний) протизапальний ефект і мінімальні прояви системних (небажаних) ефектів.

Протизапальна (місцева) активність ІГКС визначається наступними властивостями: липофильностью, здатністю препарату затримуватися в тканинах; неспецифічним (НЕ рецепторних) тканинним спорідненістю і спорідненістю до ГКР, рівнем первинної інактивації в печінці і тривалістю зв'язку з клітинами-мішенями.

Фармакокінетика

Кількість ІГКС, що доставляється в дихальні шляхи у вигляді аерозолів або сухої пудри, буде залежати не тільки від номінальної дози ГКС, але і характеристик інгалятора: типу інгалятора, призначеного для доставки водних розчинів, сухий пудри (см.табл.

1), наявності в якості пропелента хлорфторуглерода (фреону) або його відсутності (безфреонові інгалятори), обсягу використовуваного спейсера, а також техніки виконання інгаляції хворим. 30% дорослих і 70-90% дітей зазнають труднощів при користуванні дозованими аерозольними інгаляторами, пов'язані з проблемою синхронізації натискання на балончик з дихальним маневром. Погана техніка впливає на доставку дози в дихальні шляхи і впливає на величину терапевтичного індексу, зменшуючи легеневу біодоступність і, відповідно, селективність препарату. Більш того, погана техніка приводить до незадовільної відповіді на лікування. Хворі, які відчувають труднощі з використанням інгаляторів, відчувають, що препарат не дає покращення, і перестають його застосовувати. Тому при терапії ІГКС необхідно здійснювати постійний контроль за технікою інгаляіі і проводити навчання хворих.

ІГКС швидко всмоктуються з клітинних мембран шлунково-кишкового тракту і дихальних шляхів. Тільки 10-20% введеної шляхом інгаляції дози відкладається в ротоглоточной області, проковтується і після абсорбції потрапляє в печінковий кровотік, де велика частина (~ 80%) інактивується, тобто ІГКС піддаються первинному ефекту проходження через печінку. У системний кровотік вони надходять у вигляді неактивних метаболітів (за винятком беклометазону 17-монопропіоната (17-БМП) - активного метаболіту БДП) і незначна кількість (від 23% ТАА до менш 1% ФП) - у вигляді незміненого препарату). Таким чином, системна оральна біодоступність (В кричав) ІГКС дуже низька, аж до 0 у ФП.

З іншого боку, приблизно 20% від номінально прийнятої дози, що надходить в дихальні шляхи, швидко абсорбується і надходить у легеневий, тобто в системний кровотік і являє собою інгаляційну, легеневу біодоступність (А легенева), яка може надавати позалегеневі, системні НЕ, ообенно при призначенні високих доз ІГКС. При цьому велике значення має тип використовуваного інгалятора, так як при вдиханні сухий пудри будесоніду через турбухалер легеневе відкладення препарату збільшувалася в 2 рази і більше в порівнянні з інгаляцій дозованих аерозолів, що враховано при встановленні порівняльних доз різних ІГКС. (Табл. 1).

Більш того, при порівняльному дослідженні біодоступності дозованих аерозолів БДП, що містять фреон (Ф-БДП) або без нього (БФ-БДП), виявлено значну перевагу місцевої легеневої абсорбції над системною оральної при використанні препарату без фреону: співвідношення "легенева / оральна фракції" біодоступності становило 0,92 (БФ-БДП) проти 0,27 (Ф-БДП).

Ці результати свідчать про те, що для еквівалентного відповіді повинні потурбуватися нижчі дози БФ-БДП, ніж Ф-БДП.

Відсоток доставки препарату в периферичні дихальні шляхи збільшується при вдиханні дозованих аерозолів через спейсер з великим об'ємом (0,75 л). На абсорбцію ІГКС з легких впливають розміри інгаліруемих частинок, частинки розміром менше 0,3 мкм відкладаються в альвеолах і всмоктуються в легеневий кровотік. Високий відсоток відкладення препарату під внутрілегочних дихальних шляхах приведе до кращого терапевтичному індексу для більш селективних ІГКС, які мають низьку системну оральну біодоступність (наприклад, флютиказону і будесоніду, що мають системну біодоступність переважно за рахунок легеневої абсорбції на відміну від БДП, має системну біодоступність за рахунок кишкової абсорбції).

Для ІГКС з нульовою оральної біодоступністю (флютиказону) характер пристрою і техніка інгаляції хворого визначають тільки ефективність лікування і не впливають на терапевтичний індекс.

З іншого боку, розрахунок всмокталась легеневої фракції (Л) до загальної системної біодоступності (С) може служити способом порівняння ефективності інгаляційного пристрою для одного і того ж ІГКС. Ідеальним вважається співвідношення Л / С \u003d 1,0, що означає, що весь препарат був абсорбований з легких.

обсяг розподілу (Vd) ІГКС вказує на ступінь позалегеневого тканинного розподілу препарату, тому великий Vd свідчить про те, що більш значна частина препарату розподілена в периферичних тканинах, однак він не може служити показником високої системної фармакологічної активності ІГКС, так як остання залежить від кількості вільної фракції препарату , здатної вступати в зв'язок з ГКР. Найбільший Vd виявлений у ФП (12,1 л / кг) (табл. 2), що може вказувати на високу ліпофільність ФП.

Липофильность є ключовим компонентом для прояву селективності і часу затримки препарату в тканинах, так як вона сприяє накопиченню ІГКС в дихальних шляхах, уповільнює їх вивільнення з тканин, збільшує спорідненість і подовжує зв'язку з ГКР. Високоліпофільние ІГКС (ФП, будесонід і БДП) швидше і краще захоплюються з респіраторних просвітів і триваліша затримуються в тканинах дихальних шляхів у порівнянні з неінгаляційний ГКС - гідрокортизоном і дексаметазоном, призначеними інгаляційно, що можливо пояснює незадовільну антиастматичних активність і селективність останніх.

Разом з тим показано, що менш ліпофільний будесонід затримується в легеневої тканини триваліша, ніж ФП і БДП.

Причиною цього є естеріфікація будесоніду і освіту кон'югатів будесоніду з жирними кислотами, що відбувається внутрішньоклітинно в тканинах легенів, дихальних шляхах і печінкових мікросомах. Липофильность кон'югатів у багато десятків разів перевищує ліпофільність інтактного будесоніду (см.табл. 2), чим і пояснюється тривалість його перебування в тканинах дихальних шляхів. Процес кон'югації будесоніду в дихальних шляхах і легенях відбувається швидко. Кон'югати будесоніду мають дуже низьку спорідненість до ГКР і є неактивними. Кон'югованих будесонид гидролизируется внутрішньоклітинними ліпазами, поступово вивільняючи вільний фармакологічно активний будесонід, що може продовжити глюкокортикоидную активність препарату. Найбільшою мірою липофильность проявляється у ФП, далі у БДП, будесоніду, а ТАА і флунізолід є водорозчинними препаратами.

Зв'язок ГКС з рецептором і утворення комплексу ГКС + ГКР призводить до прояву тривалого фармакологічного і терапевтичної дії ІГКС. Початок зв'язку будесоніду з ГКР відбувається повільніше, порівняно з ФП, але швидше, ніж у дексаметазону. Однак через 4 год не виявлялася різниця в загальній кількості зв'язку з ГКР між будесонід і ФП, в той час як у дексаметазону вона становила лише 1/3 від пов'язаної фракції ФП і будесоніду.

Дисоціація рецептора з комплексу будесонід + ГКР відбувається швидше в порівнянні з ФП. Тривалість існування комплексу будесонід + ГКР in vitro становить всього 5-6 годину в порівнянні з 10 год для ФП і 8 год для 17-БМП, проте він більш стійкий в порівнянні з дексаметазоном. З цього випливає, що відмінності між будесонидом, ФП і БДП в місцевій тканинної зв'язку визначаються не взаємодіями з рецепторами, а переважно з відмінностями в ступені неспецифічної зв'язку ГКС з клітинними і субклітинному мембранами, тобто прямо співвідносяться з липофильностью.

ІГКС мають швидкий кліренс (СL), його величина приблизно однакова з величиною печінкового кровотоку і це є однією з причин мінімальних проявів системних НЕ. З іншого боку, швидкий кліренс забезпечує ІГКС високий терапевтичний індекс. Найбільш швидкий кліренс, що перевищує швидкість печінкового кровотоку, виявлений у БДП (3,8 л / хв або 230 л / ч) (см.табл. 2), що дає підставу припускати наявність внепеченочного метаболізму БДП (в легенях утворюється активний метаболіт 17-БМП ).

Період напіввиведення (Т1 / 2) з плазми крові залежить від обсягу розподілу і системного кліренсу і вказує на зміну концентрації препарату в часі.

Т1 / 2 ІГКС досить короткий - від 1,5 до 2,8 год (ТАА, флунізолід і будесонід) і більше тривалий - 6,5 год у 17-БМП. Т1 / 2 ФП різниться в залежності від способу введення препарату: після внутрішньовенного введення становить 7-8 год, а після інгаляції Т1 / 2 з периферичної камери дорівнює 10 год. Є й інші дані, наприклад, якщо Т1 / 2 з плазми крові після внутрішньовенного введення дорівнював 2,7 год, то Т1 / 2 з периферичної камери, розрахований за тріфазовой моделі, становив у середньому 14,4 год, що пов'язано з відносно швидкою абсорбцією препарату з легких (Т1 / 2 2,0 ч) в порівнянні з повільною системної елімінацією препарату. Остання може привести до акумуляції препарату при тривалому його застосуванні. Після 7-денного призначення препарату через діскхалер в дозі 1000 мкг 2 рази на день, концентрація ФП в плазмі збільшувалася в 1,7 рази в порівнянні з концентрацією після одноразової дози 1000 мкг. Акумуляція супроводжувалася прогресуючим пригніченням секреції ендогенного кортизолу (95% проти 47%).

Оцінка ефективності та безпеки

У численних рандомізованих плацебо-контрольованих і порівняльних дозозалежних дослідженнях ІГКС у хворих БА показано, що існують значущі і статистично достовірні відмінності між ефективністю всіх доз ІГКС і плацебо. У більшості випадків виявлена \u200b\u200bдостовірна залежність ефекту від дози. Однак немає достовірних відмінностей між проявом клінічних ефектів підібраних доз і кривої доза-відповідь. Результати дослідження ефективності ІГКС при астмі виявили феномен, який часто залишається нерозпізнаним: крива доза-відповідь відрізняється для різних параметрів. Дози ІГКС, які надають значний ефект на вираженість симптомів і ФВД, відрізняються від тих, які потрібні для нормалізації рівня оксиду азоту в повітрі, що видихається. Доза ІГКС, необхідна для запобігання загостренню астми, може відрізнятися від тієї, яка необхідна для контролю за симптомами стабільної астми. Все це свідчить про необхідність зміни дозування або ж самого ІГКС в залежності від стану хворого БА і з урахуванням фармакокінетичного профілю ІГКС.

відомості щодо системних небажаних ефектів ІГКС носять самий суперечливі характер, від їх відсутності аж до виражених, що представляють ризик для хворих, особливо у дітей. До такого роду ефектів необхідно віднести пригнічення функції кори надниркових залоз, дію на метаболізм кісткової тканини, синці та потоншення шкіри, утворення катаракти.

Численні публікації, присвячені проблемі системних ефектів, пов'язані з можливістю контролю за рівнем різних специфічних для тканини маркерів і стосуються, головним чином, маркерів 3 різних тканин: надниркових залоз, кісткової тканини і крові. Найбільш широко вживаними і чутливими маркерами визначення системної біодоступності ГКС є супресія функції кори надниркових залоз і кількість еозинофілів в крові. Іншою важливою проблемою є зміни, що спостерігаються з боку метаболізму кісткової тканини і пов'язаний з цим ризик переломів через розвиток остеопорозу. Переважним ефектом на кістковий обмін ГКС є зниження активності остеобластів, яка може бути визначена виміром рівня остеокальцину в плазмі крові.

Таким чином, при місцевому призначенні ІГКС вони більш довгостроково утримуються в тканинах дихальних шляхів, забезпечується висока селективність, особливо флютиказону пропіонату та будесоніду, краще співвідношення вигода / ризик, і високий терапевтичний індекс препаратів. Всі ці дані повинні бути враховані при виборі ІГКС, встановлення адекватного режиму дозування і тривалості терапії хворих на бронхіальну астму.

література:

1. Бронхіальна астма. Глобальна стратегія. Основні напрямки лікування та профілактика астми. Спільна доповідь Національного інституту серце, легені, кров і Всесвітньої організації охорони здоров'я. Російська версія під загальною редакцією академіка А.Г. Чучалина // Пульмонологія. 1 996 (додатки); 1-157.

2. National Asthma Education and Prevention program. Expert panel report No 2 / Guidelines fot the Diagnosis and Management of asthma. Us Dept 7-Health & Human Services - NIH Publication No. 97-4051 /.

3. Buist S. Development of evidence for inhaled therapeutic interventions in asthma. // Eur Respir Rev. 1998; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Pharmacokinetics and sistemic eaaects of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects. // Brit. J. Clin Pharmacol. 1997; 43: 155-61.

5. P.M. O Byrne. Effects of inhaled formoterol and budesonide in reducing asthma exacerbations // Eur Rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Busse. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New Developments. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) part 2 (Suppl.): S1-s53.

7. Цой О.М. Параметри фармакокінетики сучасних інгаляційних глікокортікостероідов. // Пульмонологія. 1999; 2: 73-9.

8. Harrison L.I. Emhanced topical lung availabiliti of beclomethasone Dipropionate (BDP) from a new CFC-free BDP MDI // Eur Respir J. 1998; 12 (Suppl. 28) 624. 79s-80s.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug metabol dispos. 1998; 26 (7): 623-30.

Глюкокортикоїди - стероїдні гормони, що синтезуються корою наднирників. Природні глюкокортикоїди і їх синтетичні аналоги застосовуються в медицині при надниркової недостатності. Крім того, при деяких захворюваннях використовуються протизапальні, імунодепресивні, протиалергічні, протишокові і інші властивості цих препаратів.

Початок застосування глюкокортикоїдів як лікарські засоби (ЛЗ) відноситься до 40-м рр. XX століття. Ще в кінці 30-х рр. минулого століття було показано, що в корі надниркових залоз утворюються гормональні сполуки стероїдної природи. У 1937 р з кори надниркових залоз був виділений минералокортикоид дезоксикортикостерон, в 40-х рр. - глюкокортикоїди кортизон і гідрокортизон. Широкий спектр фармакологічних ефектів гідрокортизону і кортизону визначив можливість їх використання в якості ЛЗ. Незабаром було здійснено їх синтез.

Основним і найбільш активним глюкокортикоїдом, що утворюється в організмі людини, є гідрокортизон (кортизол), інші, менш активні, представлені кортизоном, кортикостерону, 11-дезоксікортізол, 11-дегідрокортікостероном.

Вироблення гормонів надниркових залоз знаходиться під контролем ЦНС і тісно пов'язана з функцією гіпофіза. Адренокортикотропний гормон гіпофіза (АКТГ, кортикотропін) є фізіологічним стимулятором кори надниркових залоз. Кортикотропін посилює утворення і виділення глюкокортикоїдів. Останні, в свою чергу, впливають на гіпофіз, пригнічуючи вироблення кортикотропіну і зменшуючи, таким чином, подальшу стимуляцію надниркових залоз (за принципом негативного зворотного зв'язку). Тривале введення в організм глюкокортикоїдів (кортизону і його аналогів) може привести до пригнічення та атрофії кори надниркових залоз, а також до пригнічення освіти не тільки АКТГ, але і гонадотропних і тиреотропного гормонів гіпофіза.

Практичне застосування в якості ЛЗ з природних глюкокортикоїдів знайшли кортизон і гідрокортизон. Кортизон, однак, частіше, ніж інші глюкокортикоїди, викликає побічні явища і, в зв'язку з появою більш ефективних і безпечних препаратів в даний час має обмежене застосування. У медичній практиці використовують природний гідрокортизон або його ефіри (гідрокортизону ацетат і гідрокортизону гемисукцинат).

Синтезований цілий ряд синтетичних глюкокортикоїдів, серед яких виділяють нефторірованние (преднізон, преднізолон, метилпреднізолон) і фторовані (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флуметазон і ін.) Глюкокортикоїди. Ці сполуки, як правило, більш активні, ніж природні глюкокортикоїди, діють в менших дозах. Дія синтетичних стероїдів схоже з дією природних кортикостероїдів, але вони мають різним співвідношенням глюкокортикоидной і минералокортикоидной активності. Більш сприятливим співвідношенням між глюкокортикоидной / протизапальної і мінералокортикоїдної активністю відрізняються фторовані похідні. Так, протизапальна активність дексаметазону (у порівнянні з такою гідрокортизону) вище в 30 разів, бетаметазона - в 25-40 разів, триамцинолона - в 5 разів, при цьому вплив на водно-сольовий обмін мінімально. Фторовані похідні відрізняються не тільки високою ефективністю, але і низькою абсорбцією при місцевому застосуванні, тобто меншою ймовірністю розвитку системних побічних ефектів.

Механізм дії глюкокортикоїдів на молекулярному рівні до кінця не з'ясований. Вважають, що дія глюкокортикоїдів на клітини-мішені здійснюється, головним чином, на рівні регуляції транскрипції генів. Воно опосередковується взаємодією глюкокортикоїдів зі специфічними глюкокортикоїдними внутрішньоклітинними рецепторами (альфа-ізоформа). Ці ядерні рецептори здатні зв'язуватися з ДНК і відносяться до сімейства ліганд-чутливих регуляторів транскрипції. Рецептори глюкокортикоїдів виявлені практично у всіх клітинах. У різних клітинах, однак, кількість рецепторів варіює, вони також можуть відрізнятися за молекулярною масою, спорідненості до гормону і іншим фізико-хімічними характеристиками. При відсутності гормону внутрішньоклітинні рецептори, які представляють собою цитозольні білки, неактивні і входять до складу гетерокомплексов, що включають також білки теплового шоку (heat shock protein, Hsp90 і Hsp70), іммунофілін з молекулярної масою 56000 і ін. Білки теплового шоку сприяють підтримці оптимальної конформації гормоносвязивающіх домену рецептора і забезпечують високу спорідненість рецептора гормону.

Після проникнення через мембрану всередину клітини глюкокортикоїди зв'язуються з рецепторами, що призводить до активації комплексу. При цьому олігомерного білковий комплекс дисоціює - від'єднуються білки теплового шоку (Hsp90 і Hsp70) і іммунофілін. В результаті цього рецепторний білок, що входить в комплекс у вигляді мономера, набуває здатності дімерізоваться. Слідом за цим утворилися комплекси «глюкокортикоїд + рецептор» транспортуються в ядро, де взаємодіють з ділянками ДНК, розташованими в промоторних фрагменті стероїд-відповідального гена - т.зв. глюкокортикоид-відповідають елементами (glucocorticoid response element, GRE) і регулюють (активують або пригнічують) процес транскрипції певних генів (геномної ефект). Це призводить до стимуляції або супресії освіти м-РНК і зміни синтезу різних регуляторних білків і ферментів, які опосередковують клітинні ефекти.

Дослідження останніх років показують, що ГК-рецептори взаємодіють, крім GRE, з різними факторами транскрипції, такими як Активаторний білок транскрипції (AP-1), ядерний фактор каппа В (NF-kB) та ін. Показано, що ядерні фактори AP-1 і NF-kB є регуляторами декількох генів, що беруть участь в імунній відповіді і запаленні, включаючи гени цитокінів, молекул адгезії, протеїназ та ін.

Крім того, нещодавно відкритий ще один механізм дії глюкокортикоїдів, пов'язаний з впливом на Транскрипційні активацію цитоплазматического інгібітора NF-kB - IkBa.

Однак ряд ефектів глюкокортикоїдів (наприклад швидке інгібування глюкокортикоїдами секреції АКТГ) розвиваються дуже швидко і не можуть бути пояснені експресією генів (т.зв. внегеномние ефекти глюкокортикоїдів). Такі властивості можуть бути опосередковані нетранскріпторнимі механізмами, або взаємодією з виявленими в деяких клітинах рецепторами глюкокортикоїдів на плазматичній мембрані. Вважають також, що ефекти глюкокортикоїдів можуть реалізовуватися на різних рівнях в залежності від дози. Наприклад, при низьких концентраціях глюкокортикоїдів (\u003e 10 -12 моль / л) проявляються геномні ефекти (для їх розвитку потрібно більше 30 хв), при високих - внегеномние.

Глюкортікоіди викликають безліч ефектів, тому що впливають на більшість клітин організму.

Вони мають протизапальну, десенсибілізуючу, протиалергічну та імунодепресивну дію, протишоковими і антитоксичні властивості.

Протизапальну дію глюкокортикоїдів обумовлено багатьма факторами, провідним з яких є пригнічення активності фосфоліпази А 2. При цьому глюкокортикоїди діють опосередковано: вони збільшують експресію генів, що кодують синтез ліпокортинів (аннексінов), індукують продукцію цих білків, один з яких - ліпомодулін - пригнічує активність фосфоліпази А 2. Пригнічення цього ферменту призводить до придушення ліберація арахідонової кислоти і гальмування утворення ряду медіаторів запалення - простагландинів, лейкотрієнів, тромбоксану, фактора активації тромбоцитів і ін. Крім того, глюкокортикоїди зменшують експресію гена, що кодує синтез ЦОГ-2, додатково блокуючи утворення прозапальних простагландинів.

Крім того, глюкокортикоїди поліпшують мікроциркуляцію у вогнищі запалення, викликають вазоконстрикцію капілярів, зменшують ексудацію рідини. Глюкокортикоїди стабілізують клітинні мембрани, в т.ч. мембрани лізосом, запобігаючи виходу лізосомальних ферментів і знижуючи тим самим їх концентрацію в місці запалення.

Таким чином, глюкокортикоїди впливають на альтеративних і ексудативну фази запалення, перешкоджають поширенню запального процесу.

Обмеження міграції моноцитів у вогнище запалення і гальмування проліферації фібробластів обумовлюють антипроліферативну дію. Глюкокортикоїди пригнічують утворення мукополісахаридів, обмежуючи тим самим зв'язування води і білків плазми в осередку ревматичного запалення. Пригнічують активність колагенази, перешкоджаючи деструкції хрящів і кісток при ревматоїдному артриті.

Протиалергічну дію розвивається в результаті зниження синтезу і секреції медіаторів алергії, гальмування вивільнення із сенсибілізованих опасистих клітин і базофілів гістаміну та інших біологічно активних речовин, зменшення числа циркулюючих базофілів, пригнічення проліферації лімфоїдної і сполучної тканини, зменшення кількості Т- і B-лімфоцитів, опасистих клітин , зниження чутливості ефекторних клітин до медіаторів алергії, пригнічення антитілоутворення, зміни імунної відповіді організму.

Характерною особливістю глюкокортикоїдів є иммунодепрессивная активність. На відміну від цитостатиків, імунодепресивні властивості глюкокортикоїдів не пов'язані з мітостатіческім дією, а є результатом придушення різних етапів імунної реакції: гальмування міграції стовбурових клітин кісткового мозку і В-лімфоцитів, пригнічення активності Т- і B-лімфоцитів, а також пригнічення вивільнення цитокінів (ІЛ -1, ІЛ-2, інтерферону-гамма) з лейкоцитів і макрофагів. Крім того, глюкокортикоїди знижують утворення і збільшують розпад компонентів системи комплементу, блокують Fc-рецептори імуноглобулінів, пригнічують функції лейкоцитів і макрофагів.

Протишокову і антитоксичну дію глюкокортикоїдів пов'язано з підвищенням артеріального тиску (за рахунок збільшення кількості циркулюючих катехоламінів, відновлення чутливості адренорецепторів до катехоламінів і вазоконстрикції), активацією ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі ендо- та ксенобіотиків.

Глюкокортикоїди надають виражений вплив на всі види обміну: вуглеводний, білковий, жировий і мінеральний. З боку вуглеводного обміну це проявляється тим, що вони стимулюють глюконеогенез в печінці, підвищують вміст глюкози в крові (можлива глюкозурія), сприяють накопиченню глікогену в печінці. Вплив на білковий обмін виражається в пригніченні синтезу і прискоренні катаболізму білків, особливо в шкірі, в м'язовій і кістковій тканині. Це проявляється м'язовою слабкістю, атрофією шкіри і м'язів, уповільненням загоєння ран. Ці ЛЗ викликають перерозподіл жиру: підвищують ліполіз в тканинах кінцівок, сприяють накопиченню жиру переважно в області особи (місяцеподібне обличчя), плечового пояса, живота.

Глюкокортикоїди володіють мінералокортикоїдної активності: затримують в організмі натрій і воду за рахунок збільшення реабсорбції в ниркових канальцях, стимулюють виведення калію. Ці ефекти більш характерні для природних глюкокортикоїдів (кортизон, гідрокортизон), в меншій мірі - для напівсинтетичних (преднізон, преднізолон, метилпреднізолон). Переважає мінералокортикоїдної активність у флудрокортизону. У фторованих глюкокортикоїдів (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) мінералокортикоїдної активність практично відсутня.

Глюкокортикоїди знижують всмоктування кальцію в кишечнику, сприяють його виходу з кісток і підвищують виведення кальцію нирками, в результаті чого можливий розвиток гіпокальціємії, гиперкальциурии, глюкокортикоидного остеопорозу.

Після прийому навіть однієї дози глюкокортикоїдів відзначають зміни з боку крові: зниження кількості лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів, базофілів в периферичної крові з одночасним розвитком нейтрофільного лейкоцитозу, підвищенням вмісту еритроцитів.

При тривалому застосуванні глюкокортикоїди пригнічують функцію системи гіпоталамус - гіпофіз - наднирники.

Глюкокортикоїди розрізняються за активністю, фармакокінетичними параметрами (ступінь всмоктування, T 1/2 і ін.), Способам застосування.

Системні глюкокортикоїди можна розділити на кілька груп.

За походженням вони поділяються на:

Природні (гідрокортизон, кортизон);

Синтетичні (преднізолон, метилпреднізолон, преднізолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).

За тривалістю дії глюкокортикоїди для системного застосування можна розділити на три групи (в дужках - біологічний (з тканин) період напіввиведення (T 1/2 біол.):

Глюкокортикоїди короткого дії (T 1/2 біол. - 8-12 год): гідрокортизон, кортизон;

глюкокортикоїди середньої тривалості дії (T 1/2 біол. - 18-36 год): преднізолон, преднізон, метилпреднізолон;

Глюкокортикоїди тривалої дії (T 1/2 біол. - 36-54 год): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

Тривалість дії глюкокортикоїдів залежить від шляху / місця введення, розчинності лікарської форми (мазіпредон - водорозчинна форма преднізолону), дози, що вводиться. Після прийому всередину або в / в введення тривалість дії залежить від T 1/2 біол., При в / м введенні - від розчинності лікарської форми і T 1/2 біол., Після локальних ін'єкцій - від розчинності лікарської форми і специфічного шляху / місця введення.

При прийомі всередину глюкокортикоїди швидко і майже повністю всмоктуються з шлунково-кишкового тракту. З max в крові відзначається через 0,5-1,5 год. Глюкокортикоїди зв'язуються в крові з транскортином (кортикостероїдзв'язуючого альфа 1 глобулін) і альбуміном, причому природні глюкокортикоїди зв'язуються з білками на 90-97%, синтетичні - на 40-60% . Глюкокортикоїди добре проникають через гістогематичні бар'єри, у т.ч. через гематоенцефалічний бар'єр, проходять через плаценту. Фторовані похідні (в т.ч. дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон) через гістогематичні бар'єри проходять гірше. Глюкокортикоїди піддаються біотрансформації в печінці з утворенням неактивних метаболітів (глюкуронідів або сульфатів), які виводяться переважно нирками. Природні препарати метаболізуються швидше, ніж синтетичні, і мають менш тривалий період напіввиведення.

Сучасні глюкокортикоїди представляють собою групу засобів, широко застосовуються в клінічній практиці, в т.ч. в ревматології, пульмонології, ендокринології, дерматології, офтальмології, оториноларингології.

Основними показаннями до застосування глюкокортикоїдів є колагенози, ревматизм, ревматоїдний артрит, бронхіальна астма, гострий лімфобластний і мієлобластний лейкоз, інфекційний мононуклеоз, екзема та інші шкірні хвороби, різні алергічні захворювання. Для терапії атопічного, аутоімунних захворювань глюкокортикоїди є базовими патогенетическими засобами. Застосовують глюкокортикоїди також при гемолітичної анемії, гломерулонефриті, гострому панкреатиті, вірусному гепатиті і захворюваннях органів дихання (ХОЗЛ в фазі загострення, гострий респіраторний дистрес-синдром і ін.). У зв'язку з протишокових ефектом глюкокортикоїди призначають для профілактики і лікування шоку (посттравматичного, операційного, токсичного, анафілактичного, опікового, кардіогенного і ін.).

Імунодепресивну дію глюкокортикоїдів дозволяє використовувати їх при трансплантації органів і тканин для придушення реакції відторгнення, а також при різних аутоімунних захворюваннях.

Головний принцип глюкокортикоидной терапії - досягнення максимального лікувального ефекту при мінімальних дозах. Режим дозування підбирають суворо індивідуально, в більшій мірі в залежності від характеру захворювання, стану хворого і реакції на проведене лікування, ніж від віку або маси тіла.

При призначенні глюкокортикоїдів необхідно враховувати їх еквівалентні дози: по протизапальній ефекту 5 мг преднізолону відповідають 25 мг кортизону, 20 мг гідрокортизону, 4 мг метилпреднізолону, 4 мг тріамцинолону, 0,75 мг дексаметазону, 0,75 мг бетаметазону.

Розрізняють 3 види глюкокортикоидной терапії: замісна, супрессивная, фармакодинамічна.

замісна терапія глюкокортикоїдами необхідна при надниркової недостатності. При цьому виді терапії використовують фізіологічні дози глюкокортикоїдів, при стресових ситуаціях (наприклад хірургічна операція, травма, гостре захворювання) дози збільшують в 2-5 разів. При призначенні слід враховувати добовий циркадний ритм ендогенної секреції глюкокортикоїдів: в 6-8 годин ранку призначають більшу (або всю) частину дози. При хронічній недостатності кори надниркових залоз (хвороба Аддісона) глюкокортикоїди можуть застосовуватися протягом усього життя.

супресивна терапія глюкокортикоїдами застосовується при адреногенитальном синдромі - вродженої дисфункції кори надниркових залоз у дітей. При цьому глюкокортикоїди використовують в фармакологічних (супрафизиологических) дозах, що призводить до пригнічення секреції АКТГ гіпофізом і подальшого зниження підвищеної секреції андрогенів надниркових залоз. Більшу (2/3) частина дози призначають на ніч, щоб, за принципом негативного зворотного зв'язку, запобігти пік викиду АКТГ.

Фармакодинамічний терапія використовується найбільш часто, в т.ч. при лікуванні запальних і алергічних захворювань.

Можна виділити кілька різновидів фармакодинамічною терапії: інтенсивну, лімітуючу, довготривалу.

Інтенсивна фармакодинамічна терапія: застосовують при гострих, загрозливих для життя станах, глюкокортикоїди вводять в / в, починаючи з великих доз (5 мг / кг - добу); після виходу хворого з гострого стану (1-2 дні) глюкокортикоїди відміняють відразу, одномоментно.

Лімітуючим фармакодинамічна терапія: призначають при підгострих і хронічних процесах, в т.ч. запальних (системний червоний вовчак, системна склеродермія, ревматична поліміалгія, бронхіальна астма тяжкого перебігу, гемолітична анемія, гострий лейкоз та ін.). Тривалість терапії становить, як правило, кілька місяців, глюкокортикоїди застосовують в дозах, що перевищують фізіологічні (2-5 мг / кг / добу), з урахуванням циркадного ритму.

Для зменшення пригнічуючого впливу глюкокортикоїдів на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної систему запропоновані різні схеми переривчастого призначення глюкокортикоїдів:

- альтернирующая терапія - використовують глюкокортикоїди короткої / середньої тривалості дії (преднізолон, метилпреднізолон), одноразово, вранці (близько 8 год), кожні 48 год;

- интермиттирующая схема - глюкокортикоїди призначають короткими курсами (3-4 дні) з 4-денними перервами між курсами;

- пульс-терапія - швидке в / в введення великої дози препарату (не менше 1 г) - для невідкладної терапії. Препарат вибору для пульс-терапії - метилпреднізолон (краще за інших надходить в запалені тканини і рідше викликає побічні ефекти).

Довготривала фармакодинамічна терапія: застосовують при лікуванні захворювань з хронічним перебігом. Глюкокортикоїди призначають всередину, дози перевершують фізіологічні (2,5-10 мг / добу), терапію призначають протягом декількох років, скасування глюкокортикоїдів при цьому виді терапії проводиться дуже повільно.

Дексаметазон і бетаметазон не застосовують для тривалої терапії, оскільки при найсильнішому і тривалому, в порівнянні з іншими глюкокортикоїдами, протизапальну дії вони викликають і самі виражені побічні ефекти, в т.ч. гальмівну дію на лімфоїдну тканину і кортикотропного функцію гіпофіза.

Під час лікування можливий перехід від одного виду терапії до іншого.

Глюкокортикоїди застосовують всередину, парентерально, інтра- і периартикулярно, інгаляційно, інтраназально, ретро- і парабульбарно, у вигляді очних і вушних крапель, зовнішньо у вигляді мазей, кремів, лосьйонів і ін.

Наприклад, при ревматичних захворюваннях глюкокортикоїди застосовують для системної, місцевої або локальної (інтраартикулярно, периартикулярно, зовнішньо) терапії. При бронхообструктивним захворюваннях особливо важливе значення мають інгаляційні глюкокортикоїди.

Глюкокортикоїди є ефективними терапевтичними засобами в багатьох випадках. Необхідно, однак, враховувати, що вони можуть викликати ряд побічних ефектів, в тому числі симптомокомплекс Іценко-Кушинга (затримка натрію і води в організмі з можливою появою набряків, втрата калію, підвищення артеріального тиску), гіперглікемія аж до цукрового діабету (стероїдний діабет), уповільнення процесів регенерації тканин, загострення виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, виразка травного тракту, прорив нерозпізнаною виразки, геморагічний панкреатит, зниження опірності організму до інфекцій, гиперкоагуляцию з ризиком тромбозу, поява вугрів, місяцеподібне обличчя, ожиріння, порушення менструального циклу та ін. При прийомі глюкокортикоїдів відзначається посилене виведення кальцію і остеопороз (при тривалому прийомі глюкокортикоїдів в дозах більше 7,5 мг / сут - в еквіваленті по преднизолону - можливий розвиток остеопорозу довгих трубчастих кісток). Профілактику стероїдного остеопорозу здійснюють препаратами кальцію і вітаміну D з моменту початку прийому глюкокортикоїдів. Найбільш виражені зміни в кістково-м'язової системи відзначаються в перші 6 місяців лікування. Одним з небезпечних ускладнень є асептичний некроз кісток, тому необхідно попереджати пацієнтів про можливість його розвитку і при появі «нових» болів, особливо в плечовому, тазостегновому і колінному суглобах, необхідно виключати асептичний некроз кістки. Глюкокортикоїди викликають зміни з боку крові: лімфопенія, моноцитопенія, еозинопенія, зниження кількості базофілів в периферичної крові, розвиток нейтрофільного лейкоцитозу, підвищення вмісту еритроцитів. Можливі також нервові та психічні розлади: инсомния, збудження (з розвитком в деяких випадках психозу), епілептиформні судоми, ейфорія.

При тривалому застосуванні глюкокортикоїдів слід враховувати ймовірне пригнічення функції кори надниркових залоз (не виключена атрофія) з пригніченням біосинтезу гормонів. Введення кортикотропина одночасно з глюкокортикоїдами запобігає атрофію надниркових залоз.

Частота і сила побічних явищ, що викликаються глюкокортикоїдами, можуть бути виражені в різному ступені. Побічні ефекти, як правило, є проявом власне глюкокортикоидного дії цих ЛЗ, але в ступені, що перевищує фізіологічну норму. При правильному підборі дози, дотриманні необхідних запобіжних заходів, постійному спостереженні за ходом лікування частоту розвитку побічних явищ можна значно знизити.

Для попередження небажаних ефектів, пов'язаних із застосуванням глюкокортикоїдів, слід, особливо при тривалому лікуванні, ретельно спостерігати за динамікою зростання і розвитку у дітей, періодично проводити офтальмологічне обстеження (для виявлення глаукоми, катаракти та ін.), Регулярно контролювати функцію гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової системи, вміст глюкози в крові та сечі (особливо у хворих на цукровий діабет), проводити контроль артеріального тиску, ЕКГ, електролітного складу крові, контроль за станом шлунково-кишкового тракту, кістково-м'язової системи, контроль за розвитком інфекційних ускладнень і ін.

Більшість ускладнень при лікуванні глюкокортикоїдами піддаються лікуванню і проходять після відміни ЛЗ. До необоротних побічних ефектів глюкокортикоїдів відносять затримку росту у дітей (виникає при лікуванні глюкокортикоїдами протягом більш 1,5 років), субкапсулярні катаракту (розвивається при наявності сімейної схильності), стероїдний діабет.

Різка відміна глюкокортикоїдів може викликати загострення процесу - синдром відміни, особливо при припиненні тривалої терапії. У зв'язку з цим, лікування повинно закінчуватися поступовим зменшенням дози. Тяжкість синдрому відміни залежить від ступеня збереження функції кори надниркових залоз. У легких випадках синдром відміни проявляється підвищенням температури тіла, болем у м'язах, суглобах, нездужанням. У важких випадках, особливо при сильному стресі, може розвинутися аддісоніческій криз (що супроводжується блювотою, колапсом, судомами).

У зв'язку з побічними ефектами глюкокортикоїди застосовуються тільки при наявності чітких показань і під ретельним лікарським контролем. Протипоказання для призначення глюкокортикоїдів є відносними. У невідкладних ситуаціях єдиним протипоказанням для короткочасного системного застосування глюкокортикоїдів є гіперчутливість. В інших випадках при плануванні тривалої терапії протипоказання повинні прийматися до уваги.

Терапевтичні та токсичні ефекти глюкокортикоїдів знижують - індуктори печінкових ферментів, підсилюють - естрогени і протизаплідні засоби. Глікозиди наперстянки, діуретики (викликають дефіцит калію), амфотерицин B, інгібітори карбоангідрази підвищують ймовірність аритмій і гіпокаліємії. Алкоголь і НПЗЗ підвищують ризик ерозивно-виразкових уражень або кровотеч у шлунково-кишковому тракті. Імунодепресанти збільшують ймовірність розвитку інфекцій. Глюкокортикоїди послаблюють гіпоглікемічну активність протидіабетичних засобів і інсуліну, натрійуретичний і діуретичний - сечогінних, антикоагулянтную і фібринолітичну - похідних кумарину та індандіону, гепарину, стрептокінази і урокінази, активність вакцин (через зниження вироблення антитіл), знижують концентрацію в крові саліцилатів, мексилетину. При застосуванні преднізолону і парацетамолу підвищується ризик гепатотоксичності.

Відомі п'ять ЛЗ, що пригнічують секрецію кортикостероїдів корою наднирників (Інгібітори синтезу і дії кортикостероїдів): Мітотан, метірапон, аміноглутетимід, кетоконазол, трілостан. Аміноглутетимід, метірапон і кетоконазол пригнічують синтез стероїдних гормонів внаслідок інгібування гідроксилази (ізоферменти цитохрому P450), які беруть участь в біосинтезі. Всі три ЛЗ володіють специфічністю, тому що діють на різні гідроксилази. Ці препарати можуть викликати гостру надпочечниковую недостатність, тому їх слід застосовувати в строго певних дозах і при ретельному спостереженні за станом гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи пацієнта.

Аміноглутетимід пригнічує 20,22-десмолази, каталізують початкову (лімітуючу) стадію стероидогенеза - перетворення холестерину в прегненолон. В результаті порушується продукція всіх стероїдних гормонів. Крім того, аміноглутетимід пригнічує 11-бета-гідроксилази, а також ароматазу. Аміноглутетимід застосовують при синдромі Кушинга, викликаному нерегульованої надмірною секрецією кортизолу пухлинами кори надниркових залоз або ектопічної продукцією АКТГ. Здатність аміноглутетимід пригнічувати ароматазу використовують при лікуванні таких гормонально-залежних пухлин, як рак передміхурової залози, рак молочної залози.

Кетоконазол застосовується в основному як протигрибковий засіб. Однак в більш високих дозах він пригнічує кілька ферментів Р450, залучених в стероидогенез, в т.ч. 17-альфа-гідроксилази, а також 20,22-десмолази і блокує, таким чином, стероидогенез у всіх тканинах. Згідно з деякими даними, кетоконазол є найбільш ефективним інгібітором стероидогенеза при хворобі Кушинга. Однак доцільність застосування кетоконазолу при надмірній продукції стероїдних гормонів потребує подальшого дослідження.

Аміноглутетимід, кетоконазол і метірапон використовуються для діагностики та лікування гіперплазії наднирників.

До антагоністів глюкокортикоїдних рецепторів відноситься мифепристон. Мифепристон - антагоніст прогестеронових рецепторів, у великих дозах блокує глюкокортікоїдниє рецептори, перешкоджає пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (за механізмом негативного зворотного зв'язку) і призводить до вторинного посилення секреції АКТГ і кортизолу.

Однією з найважливіших областей клінічного застосування глюкокортикоїдів є патологія різних відділів дихального тракту.

Показаннями для призначення системних глюкокортикоїдів при захворюваннях органів дихання є бронхіальна астма, ХОЗЛ у фазі загострення, пневмонія важкого перебігу, інтерстиціальні хвороби легень, гострий респіраторний дистрес-синдром.

Після того, як в кінці 40-х років XX століття були синтезовані глюкокортикоїди системної дії (пероральні та ін'єкційні форми), їх відразу ж стали застосовувати для лікування тяжкої бронхіальної астми. Незважаючи на хороший терапевтичний ефект, застосування глюкокортикоїдів при бронхіальній астмі обмежувалося розвитком ускладнень - стероїдного васкуліту, системного остеопорозу, цукрового діабету (стероїдний діабет). Місцеві форми глюкокортикоїдів стали застосовуватися в клінічній практиці лише через деякий час - в 70-і рр. XX століття. Публікація про успішне використання першого топического глюкокортикоїду - беклометазону (беклометазону дипропіонат) - для лікування алергічного риніту ставиться на 1971 р У 1972 р з'явилося повідомлення про використання топічної форми беклометазону для лікування бронхіальної астми.

інгаляційні глюкокортикоїди є базисними препаратами при лікуванні всіх патогенетичних варіантів бронхіальної астми персистуючого перебігу, застосовуються при ХОЗЛ середньої тяжкості і тяжкого перебігу (з спирографических підтвердженим відповіддю на лікування).

До інгаляційним глюкокортикоїдів відносяться беклометазон, будесонід, флутиказон, мометазон, триамцинолон. Інгаляційні глюкокортикоїди відрізняються від системних за фармакологічними властивостями: висока афінність до ГК-рецепторів (діють в мінімальних дозах), сильну місцеву протизапальну дію, низька системна біодоступність (пероральна, легенева), швидка інактивація, короткий T 1/2 з крові. Інгаляційні глюкокортикоїди пригнічують всі фази запалення в бронхах і знижують їх підвищену реактивність. Дуже важливе значення має їх здатність знижувати бронхіальну секрецію (зменшувати обсяг трахеобронхіального секрету) і потенціювати дію бета 2-адреноміметиків. Застосування інгаляційних форм глюкокортикоїдів дозволяє зменшити потребу в таблетованих глюкокортикоидах. Важливою характеристикою інгаляційних глюкокортикоїдів є терапевтичний індекс - співвідношення місцевої протизапальної активності і системної дії. З інгаляційних глюкокортикоїдів найбільш сприятливий терапевтичний індекс має будесонид.

Одним з факторів, що визначають ефективність і безпеку інгаляційних глюкокортикоїдів, є системи для їх доставки в дихальні шляхи. В даний час для цієї мети використовуються дозовані і порошкові інгалятори (турбухалер і ін.), Небулайзери.

при правильному виборі системи і техніки інгаляції системні побічні ефекти інгаляційних глюкокортикоїдів незначні з огляду на низьку біодоступності і швидкої метаболічної активації цих ЛЗ в печінці. Слід мати на увазі, що всі існуючі інгаляційні глюкокортикоїди в тій чи іншій мірі всмоктуються в легких. Місцеві побічні ефекти інгаляційних глюкокортикоїдів, особливо при тривалому застосуванні, полягають у виникненні ротоглоточного кандидозу (у 5-25% хворих), рідше - кандидозу стравоходу, дисфонии (у 30-58% хворих), кашлю.

Показано, що інгаляційні глюкокортикоїди і бета-адреноміметики тривалої дії (салметерол, формотерол) мають синергическим ефектом. Це обумовлено стимуляцією біосинтезу бета 2 -адренорецепторів і підвищенням їх чутливості до агоністів під впливом глюкокортикоїдів. У зв'язку з цим при лікуванні бронхіальної астми ефективними є комбіновані препарати, призначені для тривалої терапії, але не для купірування нападів - наприклад фіксована комбінація салметерол / флутиказон або формотерол / будесонід.

Інгаляції глюкокортикоїдами протипоказані при грибкових ураженнях дихальних шляхів, туберкульозі, вагітності.

В даний час для интраназального застосування в клінічній практиці використовують беклометазону дипропіонат, будесонід, флутиказон, мометазону фуроат. Крім того, лікарські форми у вигляді назальних аерозолів існують для флунізоліда і триамцинолона, але в Росії вони зараз не застосовуються.

Назальні форми глюкокортикоїдів ефективні при лікуванні неінфекційних запальних процесів в порожнині носа, риніт, у т.ч. медикаментозному, професійному, сезонному (интермиттирующем) і цілорічному (персистирующем) алергічний риніт, Для запобігання рецидиву утворення поліпів в порожнині носа після їх видалення. Топічні глюкокортикоїди характеризуються відносно пізнім початком дії (12-24 год), повільним розвитком ефекту - проявляється до 3-го дня, досягає максимуму на 5-7-й день, іноді - через кілька тижнів. Найбільш швидко починає діяти мометазон (12 год).

Сучасні інтраназальні глюкокортикоїди добре переносяться, при застосуванні в рекомендованих дозах системні (частина дози всмоктується зі слизової оболонки порожнини носа і потрапляє в системний кровотік) ефекти мінімальні. Серед місцевих побічних ефектів у 2-10% пацієнтів на початку лікування відзначаються носові кровотечі, сухість і печіння в носі, чхання і свербіж. Можливо, ці побічні ефекти є наслідком дратівної дії палива. Описані поодинокі випадки перфорації носової перегородки при застосуванні інтраназально глюкокортикоїдів.

Інтраназальне застосування глюкокортикоїдів протипоказано при геморагічному діатезі, а також при повторних носових кровотечах в анамнезі.

Таким чином, глюкокортикоїди (системні, інгаляційні, назальні) отримали широке застосування в пульмонології та оториноларингології. Це обумовлено здатністю глюкокортикоїдів купірувати основні симптоми захворювань ЛОР-органів і органів дихання, а при персистуючому перебігу процесу - істотно пролонгувати період між нападами. Очевидна перевага застосування топічних лікарських форм глюкокортикоїдів полягає в можливості мінімізувати системні побічні ефекти, підвищивши, таким чином, ефективність і безпеку терапії.

У 1952 р Sulzberger і Witten вперше повідомили про успішне застосування 2,5% мазі гідрокортизону для зовнішнього лікування шкірного дерматозу. Природний гідрокортизон - історично перший глюкокортикоид, застосований в дерматологічній практиці, згодом він став стандартом для порівняння сили різних глюкокортикоїдів. Гідрокортизон, однак, недостатньо ефективний, особливо при важких дерматозах, внаслідок відносно слабкого зв'язування із стероїдними рецепторами клітин шкіри і повільного проникнення через епідерміс.

Пізніше глюкокортикоїди знайшли широке застосування в дерматології для лікування різних захворювань шкіри неінфекційної природи: атопічний дерматит, Псоріаз, екзема, червоний плоский лишай та інші дерматози. Вони надають місцеву протизапальну, протиалергічну дію, усувають свербіння (застосування при свербінні обгрунтовано тільки в разі, якщо він викликаний запальним процесом).

Топічні глюкокортикоїди відрізняються один від одного за хімічною структурою, а також за силою місцевого протизапального дії.

Створення галогенованих сполук (включення в молекулу галогенів - фтору або хлору) дозволило збільшити протизапальний ефект і зменшити системне побічна дія при місцевому застосуванні внаслідок меншої абсорбції ЛЗ. Найнижчою усмоктуваністю при аплікації на шкіру відрізняються сполуки, що містять у своїй структурі два атома фтору - флуметазон, флуоцинолону ацетонід та ін.

Відповідно до Європейської класифікації (Niedner, Schopf, 1993) по потенційної активності місцевих стероїдів виділяють 4 класу:

Слабкі (клас I) - гідрокортизон 0,1-1%, преднізолон 0,5%, флуоцинолону ацетонід 0,0025%;

Середньої сили (клас II) - алклометазон 0,05%, бетаметазона валерат 0,025%, триамцинолона ацетонід 0,02%, 0,05%, флуоцинолону ацетонід 0,00625% та ін .;

Сильні (клас III) - бетаметазона валерат 0,1%, бетаметазона дипропионат 0,025%, 0,05%, гідрокортизону бутират 0,1%, метилпреднізолону ацепонат 0,1%, мометазону фуроат 0,1%, триамцинолона ацетонід 0,025%, 0 , 1%, флутиказон 0,05%, флуоцинолону ацетонід 0,025% і ін.

Дуже сильні (клас III) - клобетазолу пропіонат 0,05% і ін.

Поряд з підвищенням терапевтичної дії при використанні фторованих глюкокортикоїдів збільшується і частота розвитку побічних явищ. Найбільш частими серед місцевих побічних явищ при застосуванні сильних глюкокортикоїдів є атрофія шкіри, телеангіектазії, стероїдні акне, стрії, інфекції шкіри. Імовірність розвитку як місцевих, так і системних побічних ефектів зростає при нанесенні на великі поверхні і тривалому використанні глюкокортикоїдів. Через розвиток побічних ефектів застосування фторовмісних глюкокортикоїдів обмежена при необхідності тривалого використання, а також в педіатричній практиці.

В останні роки шляхом модифікації молекули стероїду отримані місцеві глюкокортикоїди нового покоління, які не містять атомів фтору, але при цьому характеризуються високою ефективністю і хорошим профілем безпеки (наприклад мометазон у вигляді фуроата - синтетичний стероїд, який почав випускатися з 1987 р в США, метилпреднізолону ацепонат, який застосовується в практиці з 1994 р).

Терапевтичний ефект топічних глюкокортикоїдів залежить також від застосовуваної лікарської форми. Глюкокортикоїди для місцевого застосування в дерматології випускаються у формі мазей, кремів, гелів, емульсій, лосьйонів і ін. Здатність до проникнення в шкіру (глибина проникнення) убуває в наступному порядку: жирна мазь\u003e мазь\u003e крем\u003e лосьйон (емульсія). При хронічній сухості шкіри проникнення глюкокортикоїдів в епідерміс і дерму утруднено, тому при дерматозах, що супроводжуються підвищеною сухістю і лущенням шкіри, лихенизацией доцільніше застосовувати мазі, тому що зволоження рогового шару епідермісу мазевой основою в кілька разів збільшує проникнення ЛЗ в шкіру. При гострих процесах з вираженим мокнутием доцільніше призначати лосьйони, емульсії.

Оскільки глюкокортикоїди для місцевого застосування знижують опірність шкіри і слизових оболонок, що може привести до розвитку суперінфекції, при вторинному інфікуванні доцільно поєднання в одній лікарській формі глюкокортикоїду з антибіотиком, наприклад крем і мазь діпрогент (бетаметазон + гентаміцин), аерозолі Оксікорт (гідрокортизон + окситетрациклін) і Полькортолон ТЗ (триамцинолон + тетрациклін) і ін., або з антибактеріальним і протигрибковим засобом, наприклад Акрідерм ГК (бетаметазон + клотримазол + гентаміцин).

Топічні глюкокортикоїди застосовують при лікуванні таких ускладнень хронічної венозної недостатності (ХВН), як трофічні порушення шкіри, варикозна екзема, гемосидероз, контактний дерматит і ін. Їх використання обумовлено придушенням запальних і токсико-алергічних реакцій в м'яких тканинах, що виникають при важких формах ХВН. В окремих випадках місцеві глюкокортикоїди використовують для придушення судинних реакцій, що виникають під час флебосклерозірующіх лікування. Найбільш часто для цього використовуються мазі та гелі, що містять гідрокортизон, преднізолон, бетаметазон, триамцинолон, флуоцинолону ацетонід, мометазону фуроат і ін.

Застосування глюкокортикоїдів в офтальмології засноване на їх місцевому протизапальну, протиалергічну, протисвербіжну дії. Показаннями до призначення глюкокортикоїдів є запальні захворювання ока неінфекційної етіології, в т.ч. після травм і операцій - ірит, іридоцикліт, склерит, кератит, увеїт та ін. З цією метою використовуються: гідрокортизон, бетаметазон, дезонід, триамцинолон і ін. Найбільш переважно застосування місцевих форм (очні краплі або суспензія, мазі), в важких випадках - суб'кон'юнктівальние ін'єкції. При системному (парентерально, всередину) використанні глюкокортикоїдів в офтальмології слід пам'ятати про високу ймовірність (75%) розвитку стероїдної катаракти при щоденному використанні протягом декількох місяців преднізолону в дозі більше 15 мг (а також еквівалентних доз інших препаратів), при цьому ризик зростає з збільшенням тривалості лікування.

Глюкокортикоїди протипоказані при гострих інфекційних захворюваннях очей. При необхідності, наприклад при бактеріальних інфекціях, використовують комбіновані препарати, що містять в своєму складі антибіотики, такі як краплі очні / вушні Гаразон (бетаметазон + гентаміцин) або Софрадекс (дексаметазон + фраміцетін + грамицидин) і ін. Комбіновані препарати, до складу яких входять ГК і антибіотики, широко використовуються в офтальмологічній та оториноларингологической практиці. В офтальмології - для лікування запальних і алергічних захворювань очей при наявності супутньої або підозрюваної бактеріальної інфекції, наприклад при деяких видах кон'юнктивіту, в післяопераційному періоді. В оториноларингології - при зовнішньому отиті; риніті, ускладненому вторинної інфекцією та ін. Слід мати на увазі, що один і той же флакон препарату не рекомендується використовувати для лікування отиту, риніту і захворювань очей, щоб уникнути поширення інфекції.

препарати

препаратів - 2564 ; Торгових назв - 209 ; Діючих речовин - 27

Діюча речовина	торгові назви
Інформація відсутня

Інгаляційні глюкокортикоїди (ІГКС) є засобами першої лінії, які застосовуються для тривалого лікування хворих на бронхіальну астму (БА). Вони ефективно блокують запальний процес в дихальних шляхах, а клінічним проявом позитивного ефекту ІГКС вважається зменшення вираженості симптомів захворювання і, відповідно, зниження потреби в прийомі пероральних глюкокортикостероїдів (ГКС), β 2 -агоністів короткої дії, зниження рівня запальних медіаторів в рідині бронхоальвеолярного лаважу, поліпшення показників функції легень, зниження варіабельності в їх коливанні. На відміну від системних ГКС, ІГКС мають високу селективність, виражену протизапальну і мінімальної мінералокортикоїдної активністю. При інгаляційному шляху введення препаратів в легенях відкладається приблизно 10-30% номінальної дози. Відсоток відкладення залежить від молекули ІГКС, а також від системи доставки препарату в дихальні шляхи (дозовані аерозолі або суха пудра), причому при використанні сухої пудри пропорція легеневого відкладення подвоюється в порівнянні з використанням дозованих аерозолів, включаючи і застосування спейсерів. Велика частина дози ІГКС проковтується, абсорбується з шлунково-кишкового тракту і швидко метаболізується в печінці, що забезпечує високий терапевтичний індекс ІГКС в порівнянні з системними ГКС

До препаратів для місцевого інгаляційного застосування відносяться флунізолід (інгакорт), триамцинолона ацетонід (ТАА) (Азмакорт), беклометазон дипропіонат (БДП) (бекотид, бекломет) і препарати сучасної генерації: будесонід (пульмікорт, бенакорт), флютиказону пропіонат (ФП) (фликсотид ), мометазону фуроат (МФ) і ціклезонід. Для інгаляційного застосування випускаються препарати у вигляді аерозолів, сухий пудри з відповідними пристроями для їх застосування, а також розчини або суспензії для використання за допомогою небулайзера

У зв'язку з тим що існує безліч пристроїв для інгаляцій ІГКС, а також з-за недостатнього вміння хворих користуватися інгаляторами необхідно врахувати, що кількість ІГКС, що доставляється в дихальні шляхи у вигляді аерозолів або сухої пудри, визначається не тільки номінальною дозою ГКС, а й характеристикою пристрою для доставки препарату - типом інгалятора, а також технікою інгаляції хворого.

Незважаючи на те що ІГКС має місцеву дію на дихальні шляхи, існують суперечливі відомості про прояв небажаних системних ефектів (НЕ) ІГКС, від їх відсутності і до виражених проявів, що представляють ризик для хворих, особливо для дітей. До таких НЕ необхідно віднести пригнічення функції кори надниркових залоз, вплив на метаболізм кісткової тканини, синці та потоншення шкіри, утворення катаракти.

Прояви ж системних ефектів переважно визначаються фармакокінетикою препарату і залежать від загальної кількості ГКС, що надходить в системний кровотік (системна біодоступність, F) і величини кліренсу ГКС. Виходячи з цього можна припустити, що вираженість проявів тих чи інших НЕ залежить не тільки від дозування, але і, більшою мірою, від фармакокінетичних властивостей препаратів.

Тому основним фактором, що визначає ефективність і безпеку ІГКС, є селективність препарату по відношенню до дихальних шляхів - наявність високої місцевої протизапальної активності і низькою системною активності (табл. 1).

У клінічній практиці ІГКС відрізняються між собою за величиною терапевтичного індексу, що представляє собою відношення між виразністю клінічних (бажаних) ефектів і системних (небажаних) ефектів, тому при високому терапевтичному індексі має місце краще співвідношення ефект / ризик.

біодоступність

ІГКС швидко всмоктуються в шлунково-кишковому тракті і дихальних шляхах. На абсорбцію ГКС з легких можуть впливати розміри інгаліруемих частинок, так як частинки розміром менше 0,3 ммк відкладаються в альвеолах і всмоктуються в легеневий кровотік.

При вдиханні аерозолів з дозованих інгаляторів через спейсер з великим об'ємом (0,75 л - 0,8 л) збільшується відсоток доставки препарату в периферичні дихальні шляхи (5,2%). При використанні дозованих інгаляторів з аерозолями або сухий пудри ГКС через діскахалер, турбухалер і інші пристрої тільки 10-20% введеної шляхом інгаляції дози відкладається в дихальних шляхах, при цьому до 90% дози відкладається в ротоглоточной області і проковтує. Далі ця частина ІГКС, абсорбуючись з шлунково-кишкового тракту, потрапляє в печінковий кровотік, де більша частина препарату (до 80% і більше) інактивується. У системний кровотік ІГС надходять переважно у вигляді неактивних метаболітів, за винятком активного метаболіту БДП - беклометазону 17-монопропіоната (17-БМП) (приблизно 26%), і лише незначна частина (від 23% ТАА до менш 1% ФП) - у вигляді незмінного препарату. Тому системна оральна біодоступність (Forа1) у ІГКС дуже низька, вона практично дорівнює нулю.

Однак слід врахувати, що частина дози ІГКС [приблизно 20% номінально прийнятої, а в разі БДП (17-БМП) - до 36%], вступаючи в дихальні шляхи і швидко абсорбуючись, потрапляє в системний кровотік. Більш того, ця частина дози може викликати позалегеневі системні НЕ, особливо при призначенні високих доз ІГКС, причому тут важливе значення відводиться типу використовуваного інгалятора з ІГКС, так як при вдиханні сухий пудри будесоніду через турбухалер легеневе відкладення препарату збільшується в 2 рази і більше в порівнянні з інгаляцій з дозованих аерозолів.

Таким чином, високий відсоток відкладення препарату під внутрілегочних дихальних шляхах в нормі дає кращий терапевтичний індекс для тих ІГКС, які мають низьку системну біодоступність при оральному шляху введення. Це відноситься, наприклад, до БДП, має системну біодоступність за рахунок кишкової абсорбції, на відміну від будесоніду, що володіє системною біодоступністю переважно за рахунок легеневої абсорбції.

Для ІГКС з нульовою біодоступністю після пероральної дози (флютиказон), характер пристрою і техніка проведення інгаляції визначають тільки ефективність лікування, але не впливають на терапевтичний індекс.

Тому при оцінці системної біодоступності необхідно враховувати загальну біодоступність, тобто не тільки низьку оральну (майже нульову у флютиказона і 6-13% у будесоніду), але і ингаляционную біодоступність, середні величини яких коливаються в межах від 20 (ФП) до 39% ( флунізолід) ().

Для ІГКС з високою фракцією інгаляційної біодоступності (будесонід, ФП, БДП) системна біодоступність може зростати при наявності запальних процесів у слизовій бронхіального дерева. Це було встановлено при порівняльному дослідженні системних ефектів за рівнем зниження кортизолу в плазмі крові після одноразового призначення будесоніду і БДП в дозі 2 мг в 22 годин здоровим кращим і некурящим особам. Слід зазначити, що після інгаляції будесоніду рівень кортизолу у курців був на 28% нижче, ніж у некурящих.

Це дозволило зробити висновок про те, що при наявності запальних процесів у слизовій дихальних шляхів при астмі та хронічному обструктивному бронхіті може змінитися системна доступність тих ІГКС, які мають легеневу абсорбцію (в даному дослідженні це будесонид, але не БДП, має кишкову абсорбцію).

Великий інтерес викликає мометазона фуроат (МФ), новий ІГКС з дуже високою протизапальною активністю, у якого відсутня біодоступність. Існує кілька версій, що пояснюють цей феномен. Відповідно до першої з них, 1 МФ з легких не відразу потрапляє в системний кровотік, подібно будесоніду, які тривалий час затримується в дихальних шляхах через утворення ліпофільних кон'югатів з жирними кислотами. Це пояснюється тим, що МФ має високоліпофільним групу фуроат в позиції С17 молекули препарату, в зв'язку з чим він надходить в системний кровотік повільно і в кількостях, недостатніх для визначення. Згідно з другою версією, МФ швидко метаболізується в печінці. Третя версія свідчить: агломерати лактоза-МФ обумовлюють низьку біодоступність через зниження ступеня розчинності. Згідно четвертої версії, МФ швидко метаболізується в легенях і тому при інгаляції не досягає системної циркуляції. І нарешті, припущення, що МФ не надходить в легені, не знаходить підтвердження, так як є дані про високу ефективність МФ в дозі 400 мкг у хворих з астмою. Тому перші три версії можуть в якійсь мірі пояснювати факт відсутності біоступності у МФ, однак це питання потребує подальшого вивчення.

Таким чином, системна біодоступність ІГКС є сумою інгаляційної і оральної біодоступності. У флунізоліда і беклометазону дипропіонату системна біодоступність становить приблизно 60 і 62% відповідно, що трохи перевищує суму оральної і інгаляційної біодоступності інших ІГКС.

Останнім часом був запропонований новий препарат ІГКС - ціклезонід, оральна біодоступність якого практично дорівнює нулю. Це пояснюється тим, що ціклезонід є проліками, його афінність по відношенню до ГКС-рецепторам майже в 8,5 рази нижче, ніж у дексаметазону. Однак, потрапляючи в легені, молекула препарату піддається дії ферментів (естераз) і переходить в свою активну форму (афінність активної форми препарату в 12 разів вище, ніж у дексаметазону). У зв'язку з цим ціклезонід позбавлений цілого ряду небажаних побічних реакцій, Пов'язаних з попаданням ІГКС в системний кровотік.

Зв'язок з білками плазми крові

ІГКС мають досить високу зв'язок з білками плазми крові (); у будесоніду і флютиказона цей зв'язок трохи вище (88 і 90%) у порівнянні з Флунізолід і триамцинолон - 80 і 71% відповідно. Зазвичай для прояву фармакологічної активності лікарських засобів велике значення має рівень вільної фракції препарату в плазмі крові. У сучасних більш активних ІГКС - будесоніду і ФП вона становить 12 і 10% відповідно, що трохи нижче, ніж у флунізоліда і ТАА - 20 і 29%. Ці дані можуть свідчити про те, що в прояві активності будесоніду і ФП, крім рівня вільної фракції препаратів, велику роль відіграють і інші фармакокінетичні властивості препаратів.

обсяг розподілу

Обсяг розподілу (Vd) ІГКС вказує на ступінь позалегеневого тканинного розподілу препарату. Великий Vd свідчить про те, що більш значна частина препарату розподіляється в периферичних тканинах. Однак великий Vd не може служити показником високої системної фармакологічної активності ІГКС, так як остання залежить від кількості вільної фракції препарату, здатної вступати в зв'язок з ГКР. На рівні рівноважної концентрації найбільший Vd, у багато разів перевищує цей показник у інших ІГКС, виявлений у ФП (12,1 л / кг) (); в даному випадку це може вказувати на високу ліпофільність ФП.

Липофильность

Фармакокінетичнівластивості ІГКС на рівні тканин переважно визначаються їх ліпофільність, що є ключовим компонентом для прояву селективності і часу затримки препарату в тканинах. Липофильность збільшує концентрацію ІГКС в дихальних шляхах, уповільнює їх вивільнення з тканин, збільшує спорідненість і подовжує зв'язок з ГКР, хоча до цих пір не визначена межа оптимальної липофильности ІГКС.

Найбільшою мірою липофильность проявляється у ФП, далі у БДП, будесоніду, а ТАА і флунізолід є водорозчинними препаратами. Високоліпофільние препарати - ФП, будесонід і БДП - швидше абсорбуються з респіраторного тракту і довше затримуються в тканинах дихальних шляхів у порівнянні з неінгаляційний ГКС - гідрокортизоном і дексаметазоном, котрі призначаються інгаляційно. Цим фактом, можливо, і пояснюється відносно незадовільна антиастматичних активність і селективність останніх. Про високу селективність будесоніду свідчить той факт, що його концентрація в дихальних шляхах через 1,5 години після інгаляції 1,6 мг препарату виявляється в 8 разів вище, ніж в плазмі крові, і це співвідношення зберігається протягом 1,5-4 годин після інгаляції. Інше дослідження виявило велику розподіл ФП в легких, так як через 6,5 години після прийому 1 мг препарату виявлялася висока концентрація ФП в тканини легенів і низька в плазмі, в відношенні від 70: 1 до 165: 1.

Тому логічно припустити, що більш ліпофільні ІГКС можуть відкладатися на слизовій дихальних шляхів у вигляді «мікродепо» препаратів, що дозволяє продовжити їх місцевий протизапальний ефект, так як для розчинення кристалів БДП і ФП в бронхіальної слизу потрібно більше 5-8 ч, тоді як для будесоніду і флунізоліда, що мають швидку розчинність, цей показник становить 6 хв і менше 2 хв відповідно. Було показано, що водорастворимость кристалів, що забезпечує розчинність ГКС в бронхіальної слизу, є важливою властивістю в прояві місцевої активності ІГКС.

Іншим ключовим компонентом для прояву протизапальної активності ІГКС є здатність препаратів затримуватися в тканинах дихальних шляхів. У дослідженнях in vitro, проведених на препаратах легеневої тканини, показано, що здатність ІГКС затримуватися в тканинах досить тісно корелює з липофильностью. У ФП і беклометазону вона вище, ніж у будесоніду, флунізоліда і гідрокортизону. У той же час в дослідженнях in vivo показано, що на слизовій трахеї щурів будесонид і ФП затримувалися довше в порівнянні з БДП, причому будесонид затримувався довше, ніж ФП. У перші 2 години після інтубації будесонидом, ФП, БДП і гідрокортизоном вивільнення радіоактивності (Ra-мітки) з трахеї у будесоніду було уповільненим і становило 40% проти 80% у ФП і БДП і 100% у гідрокортизону. У наступні 6 год спостерігалося подальше збільшення вивільнення будесоніду на 25% і БДП на 15%, в той час як у ФП подальшого збільшення вивільнення Ra-мітки не відзначалося

Ці дані суперечать загальноприйнятій думці про наявність кореляції між липофильностью ІГКС і їх здатністю до тканинної зв'язку, так як менш ліпофільний будесонід затримується довше, ніж ФП і БДП. Даний факт можна пояснити тим, що під дією ацетил-коензиму А і аденозину трифосфату гідроксильна група будесоніду у атома вуглецю в положенні 21 (С-21) заміщається складним ефіром жирних кислот, тобто відбувається естеріфікація будесоніду з утворенням кон'югатів будесоніду з жирними кислотами. Цей процес протікає внутрішньоклітинно в тканинах легенів і дихальних шляхів і в печінкових мікросомах, де ідентифіковані ефіри жирних кислот (олеат, пальмітат і ін.). Кон'югація будесоніду в дихальних шляхах і легенях відбувається швидко, так як вже через 20 хв після застосування препарату 70-80% Ra-мітки визначалося в виглядікон'югатів і 20-30% - у вигляді інтактного будесоніду, тоді як через 24 год визначалося тільки 3, 2% кон'югатів початкового рівня кон'югації, причому в однаковій пропорції вони були виявлені в трахеї і в легких, що свідчить про відсутність невизначених метаболітів. Кон'югати будесоніду мають дуже низьку спорідненість до ГКР і тому є неактивними.

Внутрішньоклітинна кон'югація будесоніду з жирними кислотами може відбуватися у багатьох типах клітин, будесонід може накопичуватися в неактивній, але оборотної формі. Ліпофільні кон'югати будесоніду утворюються в легенях в тих же пропорціях, що і в трахеї, що вказує на відсутність неідентифікованих метаболітів. Кон'югати будесоніду не визначаються в плазмі і в периферичних тканинах.

Кон'югованих будесонид гидролизируется внутрішньоклітинними ліпазами, поступово вивільняючи фармакологічно активний будесонід, що може подовжити сатурацию рецептора і пролонгувати глюкокортикоидную активність препарату.

Якщо будесонид приблизно в 6-8 разів менше ліпофілен, ніж ФП, і, відповідно, в 40 разів менше ліпофілен в порівнянні з БДП, то липофильность кон'югатів будесоніду з жирними кислотами в десятки разів перевищує ліпофільність інтактного будесоніду (табл. 3), чим і пояснюється тривалість його перебування в тканинах дихальних шляхів.

Дослідження показали, що естеріфікація жирними кислотами будесоніду призводить до пролонгації його протизапальної активності. При пульсуючому призначенні будесоніду було відзначено подовження ГКС-ефекту, на відміну від ФП. У той же час в дослідженні in vitro при постійній присутності ФП виявився в 6 разів ефективніше будесоніду. Можливо, це пояснюється тим, що ФП легше і швидше вилучають із клітин, ніж більш кон'югований будесонид, в результаті чого приблизно в 50 разів знижується концентрація ФП і, відповідно, його активність).

Таким чином, після інгаляції будесоніду в дихальних шляхах і легенях утворюється «депо» неактивного препарату у вигляді оборотних кон'югатів з жирними кислотами, що може подовжити його протизапальну активність. Це, безсумнівно, має велике значення для лікування хворих на бронхіальну астму. Що стосується БДП, більш ліпофільного, ніж ФП (табл. 4), то час його затримки в тканинах дихальних шляхів коротше, ніж у ФП, і збігається з цим показником у дексаметазону, що є, мабуть, результатом гідролізу БДП до 17- БМП і беклометазона, липофильность останнього і дексаметазону однакові. Більш того, в дослідженні in vitro тривалість перебування Ra-мітки в трахеї після інгаляції БДП була більше, ніж після його перфузії, що пов'язано з дуже повільним розчиненням кристалів БДП, відкладаються в респіраторних просвітах під час інгаляції.

Тривале фармакологічне і терапевтичну дію ІГКС пояснюється зв'язком ГКС з рецептором і утворенням комплексу ГКС + ГКР. Спочатку будесонид зв'язується з ГКР повільніше, ніж ФП, але швидше, ніж дексаметазон, проте через 4 ч різниця в загальній кількості зв'язку з ГКР між будесонід і ФП не виявляється, в той час як у дексаметазону вона становила лише 1/3 від пов'язаної фракції ФП і будесоніду.

Дисоціація рецептора з комплексу ГКС + ГКР відрізнялася у будесоніду і ФП, будесонід у порівнянні ФП діссоціруется швидше з комплексу. Тривалість комплексу будесонід + рецептор in vitro становить 5-6 год, цей показник нижче в порівнянні з ФП (10 год) і 17-БМП (8 год), але більш високий у порівнянні з дексаметазоном. З цього випливає, що відмінності в місцевій тканинної зв'язку будесоніду, ФП, БДП не визначаються на рівні рецепторів, а переважний вплив на різницю показників надають відмінності в ступені неспецифічної зв'язку ГКС з клітинними і субклітинному мембранами.

Як було показано вище (), найбільшу спорідненість до ГКР має ФП (приблизно в 20 разів вище, ніж у дексаметазону, в 1,5 рази вище, ніж у 17-БМП, і в 2 рази вище, ніж у будесоніду). На спорідненість ІГКС до ГКС-рецептора може вплинути і конфігурація молекули ГКС. Наприклад, у будесоніду його право- і левовращающіе ізомери (22R і 22S) мають не тільки різне спорідненість до ГКР, а й різну протизапальну активність (табл. 4).

Спорідненість 22R до ГКР більш ніж в 2 рази перевершує спорідненість 22S, а будесонид (22R22S) займає в цій градації проміжне положення, його спорідненість до рецептора одно 7,8, а сила придушення набряку - 9,3 (параметри дексаметазону прийняті за 1,0 ) (табл. 4).

метаболізм

БДП швидко, протягом 10 хв, метаболізується в печінці з утворенням одного активного метаболіту - 17-БМП і двох неактивних - беклометазону 21-монопропіоната (21-БМН) і беклометазону.

У легких через низьку розчинність БДП, що є визначальним фактором в ступеня освіти 17-БМП з БДП, може бути загальмовано освіту активногометаболіту. Метаболізм 17-БМП в печінці відбувається в 2-3 рази повільніше, ніж, наприклад, метаболізм будесоніду, що може бути лімітуючим фактором переходу БДП в 17-БМП.

ТАА метаболізується з утворенням 3 неактивних метаболітів: 6β-тріоксітріамцінолона ацетоніда, 21-карбоксітріамцінолона ацетоніда і 21-карбокси-6β-гідроксітріамцінолона ацетоніда.

Флунізолід утворює головний метаболіт - 6β-гідроксіфлунізолід, фармакологічна активність якого в 3 рази перевершує активність гідрокортизону і має Т1 / 2 дорівнює 4 ч.

ФП швидко і повністю інактивується в печінці з утворенням одного частково активного (1% активності ФП) метаболіти - 17β-карбоксильної кислоти.

Будесонід швидко і повністю метаболізується в печінці за участю цитохрому р450 3А (CYP3A) з утворенням 2 головних метаболітів: 6β-гідроксибудесонід (утворює обидва ізомери) і 16β-гідроксипреднізолон (утворює тільки 22R). Обидва метаболіти мають слабку фармакологічну активність.

Мометазону фуроат (фармакокінетичніпараметри препарату вивчалися у 6 добровольців після інгаляції 1000 мкг - 5 інгаляцій сухий пудри з радіоміткою): 11% радіопозначки в плазмі визначалося через 2,5 год, цей показник збільшувався до 29% через 48 год. Екскреція радіопозначки з жовчю склала 74% і з сечею 8%, загальна кількість сягала 88% через 168 ч.

Кетоконазол і циметидин можуть збільшити рівень будесоніду в плазмі після перорально прийнятої дози в результаті блокади CYP3A.

Кліренс і період напіввиведення

ІГКС мають швидкий кліренс (CL), його величина приблизно збігається з величиною печінкового кровотоку, і це є однією з причин мінімальних проявів системних НЕ. З іншого боку, швидкий кліренс забезпечує ІГКС високий терапевтичний індекс. Кліренс ІГКС коливається в межах від 0,7 л / хв (ТАА) до 0,9-1,4 л / хв (ФП і будесонід, в останньому випадку має місце залежність від прийнятої дози). Системний кліренс для 22R становить 1,4 л / хв і для 22S - 1,0 л / хв. Найбільш швидкий кліренс, що перевищує швидкість печінкового кровотоку, виявлений у БДП (150 л / год, а за іншими даними - 3,8 л / хв, або 230 л / ч) (), що дає підставу припускати наявність внепеченочного метаболізму БДП, в даному випадку в легких, що призводить до утворення активного метаболіту 17-БМП. Кліренс 17-БМП дорівнює 120 л / год.

Період напіввиведення (Т1 / 2) з плазми крові залежить від обсягу розподілу і величини системного кліренсу і вказує на зміну концентрації препарату з плином часу. У ІГКС Т1 / 2 з плазми крові коливається в широких межах - від 10 хв (БДП) до 8-14 год (ФП) (). Т1 / 2 інших ІГКС досить короткий - від 1,5 до 2,8 год (ТАА, флунізолід і будесонід) і 2,7 год у 17-БМП. У флютиказона Т1 / 2 після внутрішньовенного введення становить 7-8 год, в той час як після інгаляції з периферичної камери цей показник дорівнює 10 год. Є й інші дані, наприклад, якщо Т1 / 2 з плазми крові після внутрішньовенного введення дорівнював 2,7 (1,4-5,4) ч, то Т1 / 2 з периферичної камери, розрахований за трьохфазову моделі, становив у середньому 14 , 4 ч (12,5-16,7 год), що пов'язано з відносно швидкою абсорбцією препарату з легких - Т1 / 2 + 2 (1,6-2,5) ч в порівнянні з його повільної системної елімінацією. Остання може привести до акумуляції препарату при тривалому його застосуванні, що було показано після семиденного призначення ФП через діскахалер в дозі 1000 мкг 2 рази на день 12 здоровим добровольцям, у яких концентрація ФП в плазмі крові збільшувалася в 1,7 рази в порівнянні з концентрацією після одноразової дози 1000 мкг. Акумуляція супроводжувалася збільшенням придушення рівня кортизолу в плазмі крові (95% проти 47%).

висновок

Біодоступність інгаляційних ГКС залежить від молекули препарату, від системи доставки препарату в дихальні шляхи, від техніки інгаляції та ін. При місцевому призначенні ІГКС відбувається значно краще захоплення препаратів з дихальних шляхів, вони довше утримуються в тканинах дихальних шляхів, забезпечується висока селективність препаратів, особливо флютиказона пропионата і будесоніду, краще співвідношення ефект / ризик і високий терапевтичний індекс препаратів. Внутрішньоклітинна естеріфікація будесоніду жирними кислотами в тканинах дихальних шляхів призводить до місцевої затримці і формування «депо» неактивного, але повільно регенеруючого вільного будесоніду. Більш того, великий внутрішньоклітинний запас кон'югованого будесоніду і поступове виділення вільного будесоніду з кон'югованої форми може подовжити сатурацию рецептора і протизапальну активність будесоніду, незважаючи на його меншу, в порівнянні з флютиказоном пропионатом і беклометазоном монопропіонат, спорідненість до ГКС-рецептора. На сьогоднішній день існують поодинокі відомості про фармакокінетичні дослідження вельми перспективного і високоефективного препарату мометазона фуроата, у якого при відсутності біодоступності при інгаляційному введенні виявляються висока протизапальна активність у хворих на астму.

Тривала експозиція і уповільнена провітрювання рецептора забезпечують подовження протизапальної активності будесоніду і флютиказону в дихальних шляхах, що може служити підставою для одноразового призначення препаратів.

З питань літератури звертайтеся до редакції

література

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Bioavailability and Metabolism of Mometasone Furoate following Administration by Metered-Dose and Dry-Powder Inhalers in Healthy Human Volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Inhaled glucocorticoids: new developments relevant to updating the asthma management guidelines // Respir. Med. 1996; 9: 379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids // Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157: 51- 53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Inhalation drug delivery from seven different spacer devices Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. What factors determine antiinflammatory activity and selectivity of inhaled steroids // Eur. Respir. Rev. 1997; 7: 356-361.
7. Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. et al. Beclomethasone dipropionat: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in men // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Distribution of inhaled fluticason propionate between human lung tissue and serum in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10: 1496-1499.
10. Guidelines for the Diagnosis and Management of asthma. Expert panel report, № 2. National institutes of health, Bethesda, MD. (NIP Publication № 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetics of receptor binding of inhaled glucocorticoids // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Suppl. 17): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Binding kinetics of fluticason propionate to the human glucocorticoid receptor. Steroids 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Receptor affinity, protein expression and clinical efficacy of inhaled glucocorticoids // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: A 336.
14. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy in asthma scientific and Practical Review. Oxford, 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Immunoassay of beclomethasone 17-, 21-dipropionate and metabolites. In: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanalysis of drugs and metabolites, New York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Reduction in lung deposition of budesonide pressurized aerosol resulting from static chanjge? In plastic spacer devices // Drug delivery to the lungs. 1996; 7: 17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. et al. Prolonged release from the airway tissue of glucocorticods budesonile and fluticasone propionate as compared to beclomethasone dipropionate and hydrocortisone (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: A 466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue // Drug. metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. High-dose is more effective than low-dose inhaled corticosteroids when starting medication in patients with moderately severe asthma (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: A 349.
21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S et al. Pharmacokinetics and systemic effects of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Lung deposition of budesonide from Turbuhaler is twice that from a pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Adrenal suppression in asthmatic children treated with high-dose fluticason propionate (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155. № 4 (part 2 of 2 parts): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastroinstestinal absorbtion of inhaled budesonide and beclomethasone: has it any significant systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (№ 4 part 2): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an anti-asthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes // Drug. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relationship between lung tissue and blood plasma concentrations of inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Pharmacological importance of the reversible fatty acid conjugation of budesonide stadied in a rat cell line in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipophility and receptor affinity of glucocorticoids // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
29. Dietzel K. et al. Ciclesonide: an On-Site-Activate Steroid // Prog. Respir. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.

Для цитування:Суточнікова О.А. Інгаляційні глюкокортикоїди - НАЙБІЛЬШ ЕФЕКТИВНІ І БЕЗПЕЧНІ протизапальні препарати для лікування астми // РМЗ. 1997. №17. С. 5

В оглядовій формі наводиться аналіз інгаляційних кортикостероїдів - найбільш ефективних протизапальних препаратів лікування бронхіальної астми.

Показані мeханізми терапевтичної дії і можливі місцеві ускладнення в залежності від дозування, комбінації препаратів і способів їх введення.

The paper analyzes inhaled glycocorticosteroids, the most effective antiinflammatory drugs in the treatment of asthma, shows the mechanisms of therapeutical action and possible local complications resulting from the dosage, combinations of drugs and routes of their administration.

О. А. Суточнікова
НДІ пульмонології МОЗ РФ, Москва
O. A. Sutochnikova
Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Вступ

Бронхіальна астма (БА) в даний час є одним з найбільш поширених захворювань людини. Епідеміологічні дослідження останніх двадцяти п'яти років свідчать про те, що захворюваність астмою досягла рівня 5% серед дорослого населення, а серед дітей - 10%, представляючи собою серйозну соціальну, епідеміологічну та медичну проблему, залучаючи пильну увагу лікарських товариств. Інтернаціональний консенсус (1995 г.) сформулював робоче визначення БА, грунтуючись на патологічних змінах і функціональних розладах як наслідки запалення дихальних шляхів.
Основною метою лікування при БА є поліпшення якості життя хворого за рахунок запобігання загострень, забезпечення нормальної функції легень, підтримання нормального рівня фізичної активності, виключення побічної дії лікарських засобів, що застосовуються при лікуванні (National Hеart, Lung & Blood Institute, National Institutes of Health. International Consensus Report on diagnosis and management of asthma // Eur Respir J. - 1992). Виходячи з провідної ролі запалення в патогенезі БА, лікування передбачає використання протизапальних засобів, найбільш ефективними з яких є кортикостероїди, що зменшують судинну проникність, що запобігають набряк бронхіальної стінки, що знижують вихід ефекторних клітин запалення в бронхоальвеолярному простір і блокують вироблення медіаторів запалення з ефекторних клітин (А. П. Чучалин, 1994; Bergner, 1994; Fuller і співавт., 1984).
Ще в кінці 40-х років для лікування БА лікарі стали використовувати системні кортикостероїди (Carryer і співавт., 1950; Gelfand ML, 1951), які зіграли значну роль в терапії цього захворювання. Механізм дії кортикостероїдів обумовлений їх здатністю зв'язуватися зі специфічними глюкокортикоїдними рецепторами в цитоплазмі клітини. Однак тривалий прийом системних кортикостероїдів призводить до виникнення небажаних системних ефектів: синдром Іценко - Кушинга, стероїдні діабет і остеопороз, артеріальна гіпертензія, медикаментозні виразки шлунка і кишечника, часте виникнення опортуністичної інфекції, міопатії, що обмежує їх клінічне застосування.
Фармакокінетика інгаляційних кортикостероїдів

показник	препарат
	тріамсінолона ацетонід	беклометазону дипропіонат	флунізолід	будесонид	флутиказону пропіонат
1/2 періоду знаходження в плазмі, ч
Обсяг розподілу, л / кг
Кліренс плазми, л / кг
Активність після першого проходження через печінку,%
Місцева протизапальна активність, од.
література	І. М. Кахановской, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994	J. H. Toogood, 1977	І. М. Кахановской, 1995; C. Chaplin, 1980	P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988	S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990.

У крові кортикостероїди циркулюють у вільному і зв'язаному стані. Зв'язуються кортикостероїди з альбуміном плазми і транскортином. Біологічно активними є тільки вільні кортикостероїди. На кількість вільних кортикостероїдів, тобто метаболічно активних гормонів, які надходять в клітини, впливають 3 фактори:

• ступінь зв'язування з протеїном плазми;
• швидкість їх метаболізму;
• здатність кортикостероїдів зв'язуватися зі специфічними внутрішньоклітинними рецепторами (Muller і співавт, 1991; Ellul-Micallef, 1992).

У системних кортикостероїдів тривалий період напіввиведення, в зв'язку з чим збільшується період їх біологічної дії. Тільки 60% системних кортикостероїдів зв'язується з білком плазми, а 40% циркулює вільно. Крім того, при дефіциті білка або використанні високої дози системних кортикостероїдів вільна, біологічно активна частина кортикостероїдів в крові підвищується. Це сприяє розвитку перерахованих вище системних побічних проявів (Шімбах і співавт., 1988). Роз'єднати позитивне антиастматичних дію і небажані системні прояви таблетованих стероїдів складно, а БА - це захворювання дихальних шляхів, в зв'язку з цим було висловлено припущення про можливість місцевого застосування кортикостероїдів.

Протизапальну дію інгаляційних кортикостероїдів

В кінці 60-х років були створені аерозолі водорозчинного гідрокортизону і преднізолону. Однак спроби лікувати астму цими препаратами виявилися малоефективними (Brokbank і співавт., 1956; Langlands і співавт., 1960) у зв'язку з тим, що вони надавали низьке протиастматичний і високу системну дію, яке може порівнюватися з ефектом таблетованих кортикостероїдів. На початку 70-х років була синтезована група жиророзчинних кортикостероїдів для місцевого застосування аерозольним шляхом, які на відміну від водорозчинних мали високу місцевої протизапальної активністю, характеризувалися низьким системним дією або його відсутністю в межах терапевтичної концентрації. Клінічна ефективність такої форми препаратів була показана в ряді експериментальних досліджень (Clark, 1972; Morrow-Brown і співавт., 1972). Найбільш істотним в місцевому протизапальну дію інгаляційних кортикостероїдів є (Borson і співавт., 1991; Cox і співавт., 1991; Venge і співавт., 1992):

• гальмування синтезу або зниження IgE-залежного виходу медіаторів запалення з лейкоцитів;
• зниження виживання еозинофілів і освіти колоній гранулоцитів і макрофагів;
• підвищення активності нейтральної ендопептідази - ферменту, що руйнує медіатори запалення;
• придушення опосередкованої моноцитами, еозинофільними катіонними білками цитотоксичности і зменшення їх вмісту в бронхоальвеолярному просторі;
• зниження проникності епітелію дихальних шляхів і ексудації плазми через ендотеліально-епітеліальний бар'єр;
• зниження гіперреактивності бронхів;
• гальмування М-холінергічної стимуляції за рахунок зниження кількості та ефективності цГМФ.

Протизапальний ефект інгаляційних кортикостероїдів пов'язаний з впливом на біологічні мембрани і зменшенням проникності капілярів. Інгаляційні кортикостероїди стабілізують лізосомальні мембрани, що призводить до обмеження виходу різних протеолітичних ензимів за межі лізосом і попереджає деструктивні процеси в стінці бронхіального дерева. Вони пригнічують проліферацію фібробластів і зменшують синтез колагену, що знижує темпи розвитку склеротичного процесу в стінці бронхів (Burke і співавт., 1992; Jeffery і співавт., 1992), пригнічують утворення антитіл і імунних комплексів, зменшують чутливість ефекторних тканин до алергічних реакцій, сприяють бронхиальному ціліогенезу і відновленню пошкодженого епітелію бронхів (Laitinen і співавт., 1991a, b), знижують неспецифічну бронхіальну гіперреактивність (Juniper і співавт., 1991; Sterk, 1994).
Інгаляційне введення кортикостероїдів швидко створює високу концентрацію лікарського засобу безпосередньо в трахеобронхиальном дереві і дозволяє уникнути розвитку системних побічних проявів (Agertoft і співавт., 1993). Таке застосування препаратів у пацієнтів із залежністю від системних кортикостероїдів знижує потребу в постійному їх прийомі. Встановлено, що інгаляційні кортикостероїди не роблять побічної дії на мукоциліарний кліренс (Dechatean і співавт., 1986). Тривале лікування інгаляційними кортикостероїдами в середніх і проміжних дозах (до 1,6 мг / добу) не тільки не призводить до морфологічно видимим пошкоджень епітелію і сполучної тканини бронхіальної стінки, що підтверджено на світловому та електронно-мікроскопічному рівнях, але і сприяє бронхиальному ціліогенезу і відновленню пошкодженого епітелію (Laursen і співавт., 1988; Lundgren і співавт., 1977; 1988). В експериментальних дослідженнях при аналізі бронхобіопсій у пацієнтів, які отримують інгаляційні кортикостероїди, встановлено, що співвідношення келихоподібних і реснитчатих клітин збільшується до рівня, аналогічного тому, який спостерігається у здорових добровольців (Laitinen, 1994), а при аналізі цитограми бронхоальвеолярной рідини спостерігається зникнення специфічних запальних клітин - еозинофілів (Janson-Bjerklie, 1993).

Системна дія кортикостероїдів

Глюкокортикоїди впливають на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної систему. При впливі на гіпоталамус знижуються продукція і вивільнення їм кортикотропин-рилізинг-фактора, знижуються продукція і вивільнення гіпофізом адренокортикотропного гормону (АКТГ) і, як наслідок, знижується продукція кортизолу наднирковими (Taylor і співавт., 1988).
Тривалий період лікування системними кортикостероїдами, як правило, пригнічує функцію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи. Були виявлені значні індивідуальні відмінності в гипофизарном відповіді на кортикотропин-рилізинг-фактор, при цьому величина дози одержуваного через день преднізолону не пояснювала цих відмінностей (Schurmeyer і співавт., 1985). Значення персистуючої адренокортікальной гіпофункції у пацієнтів, що мають залежність від системних кортикостероїдів, не слід недооцінювати (Ю. С. Ландишев і співавт., 1994), так як гострі важкі епізоди астми, що розвинулися на такому тлі, можуть закінчуватися летально.
Великий інтерес представляє ступінь гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової супресії при використанні інгаляційних кортикостероїдів (Broide 1995; Jennings і співавт., 1990; 1991). Інгаляційні кортикостероїди надають помірно виражене системне вплив за рахунок тієї частини препарату, яка всмоктується в бронхах, проковтує і абсорбується в кишечнику (Bisgard, і співавт., 1991; Prahl, 1991). Це пов'язано з тим, що інгаляційні кортикостероїди мають короткий період напіввиведення, швидко біотрансформуються в печінці після системної абсорбції, що значно знижує час їх біологічної дії. При використанні високих доз інгаляційних кортикостероїдів (1,6 - 1,8 мг / добу) або їх комбінації з системними кортикостероїдами виникає ризик розвитку системних побічних проявів (Selroos і співавт., 1991). Вплив інгаляційних кортикостероїдів на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної систему у хворих, які їх раніше не брали, значно менше, ніж у хворих, які використовували інгаляційні кортикостероїди раніше (Toogood і співавт., 1992). Частота і ступінь вираженості супрессии збільшуються при використанні високих доз інгаляційних кортикостероїдів у хворих, які отримують одночасно системну і ингаляционную кортикостероидную терапію, і при заміні тривалої терапії системними кортикостероїдами на інгаляційні в високих дозах (Brown і співавт., 1991; Wong і співавт., 1992) . Існуюча супрессия гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи може бути відновлена, проте цей процес може затягуватися до трьох років і більше. До системних побічних проявів інгаляційних кортикостероїдів відносять часткову еозінопенію (Chaplin і співавт., 1980; Evans і співавт., 1991; 1993). Продовжує дискутуватися питання про розвиток остеопорозу, уповільнення росту і утворення катаракти при лікуванні інгаляційними кортикостероїдами (Nadasaka, 1994; Wolthers і співавт., 1992). Однак можливість виникнення цих ускладнень пов'язують з використанням даних препаратів у високих дозах (1,2 - 2,4 мг / добу) протягом тривалого періоду (Ali і співавт., 1991; Kewley, 1980; Toogood і співавт., 1988; 1991; 1992). З іншого боку, уповільнення росту у деяких дітей, хворих на бронхіальну астму і отримують інгаляційні кортикостероїди, частіше пов'язане з порушеннями в пубертатному періоді, але не залежить від впливу стероидной інгаляційної терапії (Balfour-Lynn, 1988; Nassif і співавт., 1981; Wolthers і співавт ., 1991). Зізнається, що великі дози інгаляційних кортикостероїдів здатні проникати через плацентарний бар'єр, надаючи тератогенное і фетотоксіческое дію. Однак клінічне використання низьких і середніх терапевтичних доз цих препаратів вагітними жінками, що страждають на бронхіальну астму, не відбивається на збільшенні частоти вроджених аномалій у новонароджених (Fitzsimons і співавт., 1986).
У імунокомпетентних хворих частота, тяжкість і тривалість вірусних або бактеріальних інфекцій не збільшуються на тлі терапії інгаляційними кортикостероїдами (Frank і співавт., 1985). У той же час через ризик виникнення опортуністичної інфекції у іммунокомпрометірованних пацієнтів інгаляційні кортикостероїди слід використовувати з великою обережністю. При поєднанні БА, леченной інгаляційними препаратами, з активним туберкульозом додаткова протитуберкульозна терапія, як правило, не потрібно (Horton і співавт., 1977; Schatz і співавт., 1976).

Місцеві побічні прояви інгаляційних кортикостероїдів

До місцевих ускладнень інгаляційної кортикостероїдної терапії відносять кандидоз та дисфонію (Toogood і співавт., 1980). Було показано, що ці ускладнення залежать від щоденної дози препарату (Toogood і співавт., 1977; 1980). Зростання дріжджоподібних грибів роду Candida в порожнині рота і глотці є результатом переважної дії інгаляційних кортикостероїдів на захисні функції нейтрофілів, макрофагів і Т-лімфоцитів на поверхні їх слизової оболонки (Toogood і співавт., 1984). Дисфонію при використанні інгаляцій кортикостероїдів пов'язують з дискінезією мускулатури, яка контролює напругу голосових зв'язок (Williams і співавт., 1983). Неспецифічне роздратування голосових зв'язок пропеллентом - фреоном, що містяться в дозованому аерозольному інгалятори в якості газу-витискувача, може також викликати дисфонію. Найбільш часта, важка дисфония спостерігається у пацієнтів, які за родом діяльності мають навантаження на голосові зв'язки - священиків, диспетчерів, вчителів, тренерів і ін. (Toogood і співавт., 1980).

Сучасні інгаляційні кортикостероїди

В даний час до основних препаратів групи інгаляційних кортикостероїдів відносять такі: беклометазону дипропіонат, бетаметазона валерат, будесонід, тріамсінолона ацетонід, флунізолід і флутиказону пропіонат, які мають широке застосування в світовій пульмонологічної практиці і володіють високою ефективністю (Harding, 1990; Svendsen, 1990; Toogood і співавт., 1992). Однак вони розрізняються по співвідношенню місцевої протизапальної активності і системній дії, про що свідчить такий показник, як терапевтичний індекс. З усіх інгаляційних кортикостероїдів будесонид має найбільш сприятливий терапевтичний індекс (Dahl і співавт., 1994; Johansson і співавт., 1982; Phillips, 1990), що пов'язано з його високою спорідненістю до глюкокортикоїдних рецепторів і прискореним метаболізмом після системної абсорбції в легенях і кишечнику ( Anderson і співавт., 1984; Brattsand і співавт. 1982; Chaplin і співавт., 1980; Clissold і співавт., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt і співавт., 1982).
Для інгаляційних кортикостероїдів (аерозольна форма) встановлено, що 10% препарату потрапляє в легені, а 70% залишається в порожнині рота і великих бронхах (І. М. Кахановской і співавт., 1995; Dahl і співавт., 1994). У пацієнтів існує різна чутливість до інгаляційних кортикостероїдів (Н. Р.Палеев і співавт., 1994; Bogaska, 1994). Відомо, що у дітей метаболізм препаратів протікає швидше, ніж у дорослих (Jennings і співавт., 1991; Pedersen і співавт., 1987; Vaz і співавт., 1982). Фармакокінетика основних препаратів групи інгаляційних кортикостероїдів представлена \u200b\u200bв таблиці.

Питання дозування і комбінації препаратів

Інгаляційні і системні кортикостероїди проявляють сумарний ефект, якщо використовуються разом (Toogood і співавт., 1978; Wya і співавт., 1978), але системна насильства активність комбінованого лікування (інгаляційні + системні кортикостероїди) в кілька разів нижче, ніж у преднізолону, що застосовується в щоденній дозі, необхідної для досягнення рівноцінного контролю над симптомами астми.
Встановлено, що ступінь тяжкості астми корелює зі ступенем чутливості до інгаляційних кортикостероїдів (Toogood і співавт., 1985). Низькі дози інгаляційних препаратів є ефективними і надійними у хворих легкої астмою, при короткому періоді захворювання і у більшості хворих помірно тяжкою хронічною астмою (Lee і співавт., 1991; Reed, 1991). Підвищена доза є необхідною для швидкого досягнення контролю над симптомами астми (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Продовжувати лікування, якщо необхідно, високими дозами інгаляційних кортикостероїдів слід до нормалізації або поліпшення показників функції зовнішнього дихання (Selroos і співавт., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), що дає можливість частині хворих припинити прийом системних кортикостероїдів або знизити їх дозу (Tarlo і співавт., 1988). При клінічної необхідності комбінованого використання інгаляційних і системних кортикостероїдів дозу кожного препарату слід вибирати мінімально ефективної для досягнення максимального симптоматичного ефекту (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood і співавт., 1978). У хворих на тяжку астму, мають залежність від системних кортикостероїдів, а також у частини хворих помірно тяжкою хронічною астмою при відсутності ефекту від застосування низьких або середніх доз інгаляційних препаратів необхідно використання їх високих доз - до 1,6 - 1,8 мг / сут. У таких хворих виправдана їх комбінація з системними кортикостероїдами. Однак при прийомі високих доз інгаляційних кортикостероїдів збільшується ризик орофарингеальним ускладнень і зниження рівня ранкового кортизолу в плазмі (Toogood і співавт., 1977). Для вибору оптимального дозування і режиму прийому інгаляційних препаратів слід використовувати показники функції зовнішнього дихання, щоденний моніторинг пікфлоуметріі. Для тривалого підтримання ремісії захворювання доза інгаляційних кортикостероїдів коливається від 0,2 до 1,8 мг на добу. У зв'язку з тим що при використанні низьких доз відсутні системні ефекти, виправдано профілактичне призначення таких доз на ранній стадії БА, що дозволяє затримати прогресування захворювання (Haahtela і співавт., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994). У хворих легкої астмою зниження гіперреактивності бронхів і стабілізація захворювання досягаються протягом 3 міс прийому інгаляційних кортикостероїдів (І. М. Кахановской і співавт., 1995).
Хворим на астму середньої тяжкості перебігу, лікованим беклометазону дипропіонату та будесонидом, в середньому потрібно 9 місяців лікування для досягнення достовірного зниження показника гіперреактивності дихальних шляхів (Woolcoch і співавт., 1988). У рідкісних спостереженнях таке зменшення досягалося тільки через 15 місяців лікування. При раптовій відміні інгаляційних кортикостероїдів у хворих на астму середньої тяжкості перебігу, які лікувалися низькими дозами інгаляційних препаратів, в 50% спостережень виникають рецидив захворювання через 10 днів і в 100% - через 50 днів (Toogood і співавт., 1990). З іншого боку, тривале і регулярне використання інгаляційних кортикостероїдів збільшує період ремісії захворювання до 10 років і більше (Boe і співавт., 1989).

Способи введення інгаляційних кортикостероїдів

Недоліком інгаляційних кортикостероїдів є сама методика введення препарату, що вимагає спеціального навчання хворого. Ефективність інгаляційного препарату пов'язана з затримкою його активних частинок в дихальних шляхах. Однак таке утримання препарату в адекватній дозі часто виявляється важким через порушення техніки інгаляції. Багато пацієнтів використовують аерозольний інгалятор неправильно, і погана інгаляційна техніка є головним чинником його вкрай низьку ефективність (Crompton, 1982). Спейсери і їм подібні насадки для аерозольних інгаляторів усувають проблему синхронізації вдиху і звільнення дози, зменшують затримку препарату в гортані, збільшують доставку в легені (Newman і співавт., 1984), знижують частоту і тяжкість орофарингеального кандидозу (Toogood і співавт., 1981; 1 984 ), гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної супрессию (Prachl і співавт., 1987), підвищують протизапальну ефективність. Використання спейсера рекомендується в разі клінічної необхідності призначення антибіотиків або додаткових системних кортикостероїдів (Moren, 1978). Однак повністю виключити місцеві побічні прояви у вигляді кандидозу ротоглотки, дисфонии, спорадичні кашлю поки не вдається. Для їх усунення рекомендуються щадний голосовий режим, зменшення добової дози кортикостероїдів (Moren, 1978).
Більш тривала затримка дихання після вдиху може знизити відкладення препарату під час видиху в ротоглотці (Newman і співавт., 1982). Полоскання порожнини рота і горла відразу після інгаляції препарату знижують до мінімуму місцеву абсорбцію. Спостереження показали, що 12-годинний інтервал між інгаляціями кортикостероида є достатнім для тимчасового відновлення нормальної захисної функції нейтрофілів, макрофагів і Т-лімфоцитів на поверхні слизової оболонки порожнини рота. У дослідженнях з беклометазону дипропіонату та будесонидом було показано, що поділ денної дози на два прийоми попереджає розвиток в ротоглотці колоній гриба роду Candida і усуває молочницю (Toogood і співавт., 1984). Пароксизмальний кашель або бронхоспазм, який може бути викликаний інгаляцією аерозоля, у хворих пов'язаний з дратівливим ефектом пропеллентов і затримкою частинок препарату в дихальних шляхах, неправильної інгаляційної технікою, загостренням супутньої інфекції дихальних шляхів або недавно перенесеним загостренням основного захворювання, після якого зберігається підвищена гіперреактивність дихальних шляхів . При цьому велика частина дози викидається з рефлекторним кашлем і виникає помилкова думка про неефективність препарату (Chim, 1987). Однак повне рішення цієї проблеми потребує більш дієвих заходів щодо усунення первинних причин: купірування супутнього інфекційного процесу, зниження гіперреактивності бронхів, поліпшення мукоциліарногокліренсу. У сукупності це дозволить інгалірованних препарату потрапити в периферичні дихальні шляхи, а не осісти в трахеї і великих бронхах, де відкладення частинок викликає рефлекторний кашель і бронхоспазм.
З огляду на перелічені побічні прояви і деякі проблеми у використанні аерозольних кортикостероїдів, були розроблені інгаляційні кортикостероїди у вигляді сухої пудри. Для інгалірованіе цієї форми препарату сконструйовані спеціальні пристосування: ротохалер, турбохалер, спінхалер, діскхалер. Ці прилади мають переваги в порівнянні з аерозольним інгалятором (Selroos і співавт., 1993a; Thorsoon і співавт., 1993), так як активізуються диханням за рахунок максимальної швидкості вдиху, що усуває проблему координації вдиху з звільненням дози препарату, при відсутності токсичного ефекту палива . Інгалятори з лікарською речовиною у вигляді сухої пудри екологічно безпечні, оскільки не містять хлорофлюорокарбону. Крім того, інгаляційні кортикостероїди у вигляді сухої пудри надають більш виражене місцеву протизапальну дію і мають переваги в клінічній ефективності (De Graaft і співавт., 1992; Lundback, 1993).

висновок

Інгаляційні кортикостероїди - в даний час найбільш ефективні протизапальні препарати для лікування БА. Дослідження показали їх ефективність, яка проявлялася в поліпшенні функції зовнішнього дихання, зниження гіперчутливості бронхів, зменшення симптомів хвороби, зменшення частоти і тяжкості загострень і поліпшення якості життя хворих.
Основним правилом кортикостероїдної терапії є застосування препаратів в мінімальній ефективній дозі протягом можливо короткого періоду часу, необхідного для досягнення максимального симптоматичного ефекту. Для лікування астми тяжкого перебігу необхідно призначення високих доз інгаляційних кортикостероїдів на тривалий період часу, що знизить потребу хворих в таблетованих кортикостероїдів. Така терапія надає значно менше системну побічну дію. Дозу препаратів слід підбирати індивідуально, так як оптимальна доза варіює в окремих хворих і може змінюватися з плином часу у одного і того ж хворого. Для вибору оптимального дозування і режиму прийому інгаляційних кортикостероїдів слід використовувати показники функції зовнішнього дихання, щоденний моніторинг пікфлоуметріі. Дозу кортикостероїдів завжди слід знижувати поступово. Постійне спостереження за хворими, які отримують кортикостероїди, має значення для виявлення побічних реакцій і забезпечення регулярності лікування. Розвиток місцевих побічних проявів інгаляційних кортикостероїдів часто можна запобігти, якщо використовувати спейсер, полоскати рот після інгаляції. Правильна інгаляційна техніка становить 50% успіху при лікуванні хворих на бронхіальну астму, що вимагає розробки і впровадження в повсякденну практику методів правильного використання інгаляційних пристроїв для досягнення максимальної ефективності дії інгаляційних препаратів. Необхідно пам'ятати, що загострення астми може свідчити про неефективність протизапальної терапії хронічно протікає захворювання і потребує перегляду проведеної підтримуючої терапії і дозувань використовуваних препаратів.

1. Кахановской І. М., Соломатін А. С. Беклометазона дипропионат, будесонід і флунізолід в лікуванні бронхіальної астми (огляд літератури та власні дослідження). Тер. арх. 1995; 3: 34-8.
2. Ландишев Ю. С., Міщук В. П. Добові ритми рівня АКТГ, кортизолу та 17-оксикортикостероїдів у хворих на бронхіальну астму. Тер. арх. 1994; 3: 12-5.
3. Чучалин А. Г. Бронхіальна астма: глобальна стратегія. Тер. арх. 1994; 3: 3-8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Importance of the inhalation device on the effect of budesonide. Arch Dis Child 1993; 69: 130-3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T, et al. High-dose inhaled steroid in asthmatics: moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Eur Respir J 1994; 7: 2179-84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Development of new glucocorticoids with a very high ratio between topical and systemic activities. Eur J Respir Dis 1982; 63 (Suppl 122): 62-73.
7. Broide J, Soferman R, Kivity S, et al. Low-dose adrenocorticotropin test impaired adrenal function in patients taking inhaled corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80 (4): 1243-6.
8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Lung function immunopathological changes after inhaled corticosteroid therapy in asthma. Eur Respir J 1992; 5: 73-9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Correlation of flunisolide plasma levels to eosinopenic response in humans. J Allergy Clin Immunol 1980; 65: 445-53.
10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C, et al. Promotion of eosinophil survival by human bronchial epithelial cells and its modulation by steroids. Am J Respir Cell Mol Biol 1991; 4: 525-31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. A double blind clinical comparison of budesonide and beclomethasone dipropionate (BDP) given as dry powder formulations in asthma. Eur Respir J 1992; 5 (Suppl 15): 359s.
12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Effect of inhaled corticosteroids on peripherial blood eosinophil counts and density profiles in asthma. J Allergy Clin Immunol 1993; 91 (2): 643-50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Dexamethasone inhibits the production of thromboxane B-2 and leukotriene B-4 by human alveolar and peritoneal macrophages in culture. Clin Sci 1984; 67: 653-6.
14. Global Initiative for Asthma. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. Publ. 95-3659. Bethesda. 1 995.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Effect of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med 1994; 331 (11): 700-5.
16. Harding SM. The human pharmacology of fluticasone propionate. Respir Med 1990; 84 (Suppl A): 25-9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Disappearance of eosinophils from bronchoalveolar lavage fluid after patient education and high-dose inhaled corticosteroids: a case report. Heart Lung 1993; 22 (3): 235-8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 890-9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eosinophilic airway inflammation during exacerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroid. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 423-7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Treatment of eosinophilic airway inflammation with inhaled corticosteroid, budesonide, in newly diagnosed asthmatic patients (abstract). Eur Respir J 1991; 4 (Suppl.14): 342S.
21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Evaluation of fluticasone propionate (500 micrograms day-1) administered either as dry powder via a Diskhaler inhaler or pressurized inhaler and compared with beclomethasone dipropionate (1000 micrograms day-1) administered by pressurized inhaler. Respir Med 1993; 87 (8): 609-20.
22. Selroos O, Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic and metered dose inhaler and dry powder inhaler. Thorax 1991; 46: 891-4.
23. Toogood JH. Complications of topical steroid therapy for asthma. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 89-96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM, et al. Minimum dose requirements of steroid-dependent asthmatic patients for aerosol beclomethasone and oral prednisolone. J Allergy Clin Immunol 1978; 61: 355-64.
25. Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Effect of therapy on bronchial hyperresponsiveness in the long-term management of asthma. Clin Allergy 1988; 18: 65.

Повний список використаної літератури є в редакції

Згідно оглядовим даними, за оцінками лікарів, вважається, що приблизно 7% американців страждають на бронхіальну астму,, хвороба вражає людей всіх рас і етнічних груп у всьому світі, від дитинства до старості, з невеликим переважанням серед хлопчиків а, після статевої зрілості, серед жінок . Трагічне збільшення поширеності атопії і астми, відбулося за останні кілька десятиліть в Західних країнах, а пізніше в країнах, що розвиваються, припускають, що в усьому світі астмою страждають близько 300 мільйонів чоловік

У 1970-их і 1980-их, в Сполучених Штатах, різко підвищилася кількість важких загострень астми (що відображено зростанням відвідуваності відділень екстреної допомоги і госпіталізацій з приводу астми) і пов'язана з астмою смертність. Все ж не дивлячись на постійно високу поширеність хвороби, самі останні доступні дані вказують на поліпшення показників, і зменшення кількості щорічних госпіталізацій з приводу астматичних нападів, і пов'язаних з астмою смертельних випадків. Одне з можливих пояснень цих сприятливих тенденцій - більш широке поширення профілактичного використання інгаляційних кортикостероїдів і впровадження за останні 10 - 15 років нових, дуже ефективних препаратів і поліпшених протоколів лікування астми.

Обструкція дихальних шляхів при астмі і наступні симптоми у вигляді кашлю, задишки, утруднення в грудях, і хрипів викликані декількома факторами: спазмом гладкої мускулатури дихальних шляхів і запаленням бронхів. Спазм може бути важким і приводити до небезпечного для життя звуження і закриття дихальних шляхів, навіть за відсутності слизового компонента. Цьому може сприяти як ненормальне Гладком'язові скорочення, так і збільшення гладком'язової маси. Запалення дихальних шляхів при астмі включає слизовий, підслизовий і інтерстиціальний набряк; клітинну інфільтрацію, особливо еозинофілами (і в деяких випадках, нейтрофілами) і активованими лімфоцитами T-хелперами, а так само мастоцитами, які (на відміну від мастоцитов при інших еозинофільних хворобах дихальних шляхів) инфильтрируют гладеньких пучки; збільшення секреції в дихальних шляхах, включаючи секретувати мокроту, епітелію, і внутрілюмінальние еозинофіли; застій в капілярах; гіперплазія гладких м'язів; і осідання надлишкового колагену, особливо безпосередньо під базальноїмембраною епітелію,

Традиційно, препарати, що використовуються для лікування астми, були класифіковані за категоріями відповідно до їх переважному ефекту - розслаблення гладких м'язів дихальних шляхів (бронходилататори) і придушення запалення дихальних шляхів (протизапальні препарати). Більш нові ліки (наприклад, модифікатори лейкотрієну) і поєднання ліків (наприклад, інгаляційні кортикостероїди, комбіновані з b-агоністами пролонгованої дії), мають подвійний ефект, на противагу такій традиційній дихотомії. Тепер, ліки від астми класифіковані згідно з їх ролями в цілісному контролі над астмою (короткого і пролонгованої дії), ця модель особливо корисна, при обговоренні з пацієнтами їх ліків від астми.

У всіх пацієнтів з астмою повинен бути доступний бронходилататор короткої дії для використання в разі потреби. Загальноприйнято, що, коли швидко діючі бронходилататори необхідні для полегшення симптомів більше ніж 2 рази на тиждень (або більше ніж двічі місяць при нічних пробудженнях викликаних астматичними симптомами), повинні бути призначені контролюючі препарати. ,

Препарати короткої дії.

b-агоністи короткої дії, що застосовуються інгаляційно, є найефективнішою терапією для швидкого купірування обструкції дихальних шляхів і полегшення астматичних проявів. Найбільш широко використовуються препарати короткої дії, b2-селективні адреномиметики: альбутерол (зазвичай відомий як поза Сполученими Штатами), левальбутерол, і пірбутерол). Метапротеренол, що поставляється в ДАІ (дозований аерозольний інгалятор (eng. Metered-dose inhaler (MDI)), був недавно знятий з виробництва.

Табл. 1. b - Адреноміметики короткої дії.

Все швидкодіючі b-агоністи, починають діяти через 5 хвилин або менше, з піковим ефектом через 30 - 60 хвилин, тривалість дії 4 - 6 годин. При регулярному використанні бронходилататорів (чотири і більше разів щодня), потенційна ефективність (яка вимірюється збільшенням максимального видихається потоку) не зменшується, але тривалість дії дещо скорочується,. Оскільки регулярний графік прийому чотири рази на день не покращує результати, в порівнянні з прийомом за потребою (і у пацієнтів з певним генотипів варіантом b-рецепторів, може мати шкідливий ефект),, b-агоністи короткої дії рекомендуються для використання тільки при необхідності для полегшення симптомів (або перед очікуваним впливом відомих астмогенним факторів). Практика введення b-агоністів короткої дії перед тим, як використовувати інгаляційні кортикостероїди, щоб поліпшити доставку кортикостероида до більш низьким дихальним шляхам була відбраковані як неспроможна. Точно так само немає ніякої необхідності пацієнту чекати більше ніж 10 - 15 секунд між інгаляціями, коли необхідна доза в дві і більше інгаляції

У пацієнтів з помірною та важкою обструкцією дихальних шляхів, на лог-лінійної кривої залежності «доза-відповідь», можна продемонструвати, необхідність великих доз, для бронходилатації b-агоністами короткої дії (до 4000 μg альбутерола з ДАІ). Доводиться часто стикатися з дозозалежними побічними ефектами симпатомиметиков, такими як тремор, неспокій, серцебиття, і тахікардія (без гіпертензії), також може бути виявлено невелике залежне від дози зменшення рівня калію і магнію в сироватці крові. Однак, при звичайній дозі (дві інгаляції за один раз), неприємні побічні ефекти зустрічаються рідко. Але і їх ефективність може бути знижена, в тих випадках, коли пацієнти одночасно приймають бета-блокатори. ,

Рішення, про те, який з b-агоністів короткої дії використовувати базується в значній мірі на вартості і перевазі пацієнта і лікаря. Пірбутерол доступний в активується вдихом дозованому аерозольному інгалятори (ДАЇ-АВ) - пристрої створеному для оптимізації доставки препарату, шляхом вприскування препарату тільки в момент ініціалізації вдиху. Левальбутерол, очищений D-обертає ізомер альбутерола, був створений з метою усунення побічних ефектів, які, за деякими даними, властиві тільки S-обертає ізомерів. Однак, при використанні левальбутерола в ДАІ профіль ефективність і побічні ефекти, не відрізняється від такого у рацемической суміші молекул в Альбутерол. Зараз альбутерол став доступний в ДАІ, і не містить хлорофторокарбон (CFCs), а CFC-містять альбутерол інгалятори були зняті з виробництва 31 грудня, 2008. Як і CFC, альтернативний пропілент, гідрофтороалкан (HFA), інертний в дихальних шляхах людини, але в відміну від CFC не сприяє виснаження стратосферного озонового шару. Інгалятори HFA - еквівалентні з CFC-містять ингаляторами, і можуть використовуватися з спейсерами у пацієнтів з поганою технікою інгаляції. Вони забезпечують бронходилатацию, яку можна порівняти з альбутеролом в небулайзере, якщо необхідне число вдихів регламентовано, і техніка інгаляцій досить хороша.

b-агоністи короткої дії для перорального прийому в таблетках або в рідкій формі небажані, незважаючи на їх удавану зручність (особливо для маленьких дітей). Вони починають діяти пізніше, є слабшими, і частіше, ніж інгаляційні форми, викликають побічні ефекти. Точно так же, антихолінергічні бронходилататори, такі як ипратропиум не рекомендовані (і не схвалені Управлінням з контролю за продуктами і ліками) для швидкого купірування симптомів астми. Вони пізніше (через 20 - 30 хвилин) починають діяти і викликають більш слабку бронходилатацию, ніж інгаляційні b - бронходилататори Антихолинергические бронходилататори повинні використовуватися тільки в рідкісних випадках у пацієнтів з непереносимістю до всіх b - миметики, або для лікування важкого астматичного нападу, або астматичних нападів , викликаних бета-блокаторами.

Новий підхід до лікування астми, ще не прийнятий в Сполучених Штатах, пропонує комбінувати b - агоністи з інгаляційними кортикостероїдами в одному флаконі, для купірування симптомів у міру необхідності. Використання такої комбінації приводило до більш сприятливих наслідків у пацієнтів з помірною астмою, в порівнянні з використанням монотерапії альбутеролом за потребою. Точно так же пролонгований b-агоніст з швидким початком дії () використовується в комбінації з інгаляційним кортикостероїдом в одному інгалятори для підтримуючої і екстреної терапії одночасно, безпеку цього підходу в широкій і різнорідної групи населення чекає свого докази.

Довгостроковий Контроль.

Досягнення хорошого довгострокового контролю над астмою (нечасті астматичні симптоми, необмежений рівень діяльності, нормальна або майже нормальна функція легенів, і рідкісні астматичні напади, що вимагають невідкладної допомоги), Вимагає багатогранного підходу: обмеження екологічних факторів, які можуть викликати бронхоконстрикцию, і гостре або хронічне запалення дихальних шляхів; контроль змін в активності хвороби; в деяких випадках, імунотерапія; і медикаментозне лікування. Використання контролюючих препаратів повинно бути розширено, поки не буде досягнутий хороший контроль над астмою, включаючи скорочення числа астматичних нападів, які потребують системних кортикостероїдів до одного в рік максимум. Інгаляційні кортикостероїди складають клас найбільш ефективних препаратів, що дозволяють пацієнтам досягти хорошого рівня контролю над астмою.

Інгаляційні кортикостероїди.

Кортикостероїди виявилися ефективними при лікуванні астми, оскільки вони ефективні при багатьох інших запальних хворобах, через різноманітного протизапальної дії, включаючи множинний ефект на транскрипцію (як посилення, так і ослаблення) багатьох генів,. В біоптатах дихальних шляхів астматиків, у яких проводилася тривала терапія інгаляційними кортикостероїдами, гістологічні відхилення, типові для астми, виявилися менш виражені. Зміни включають зменшення кількості мастоцитів, еозинофілів, T-лімфоцитів, і дендритних клітин в слизовому і підслизовому шарах; зменшення гіперплазії келихоподібних клітин і пошкодження епітеліальних клітин; зменшення васкуляризації.

Поряд з придушенням запалення дихальних шляхів, неспецифічна бронхіальна гіперреактивність зазвичай зменшується. Позитивні клінічні результати включають зменшення астматичних симптомів, збільшення функції легенів, поліпшення астма - специфічного якості життя, і скорочення астматичних нападів, включаючи важкі, що призводять до госпіталізації або смерті. Поряд з оптимістичними прогнозами, надійних свідчень вказують на можливість запобігти, при довгостроковому застосуванні інгаляційних кортикостероїдів, прогресивне зниження функції легень, що спостерігається у деяких пацієнтів з астмою, здебільшого бракує,. Інгаляційні стероїди пригнічують, але не виліковують астматичні запалення: в фазі стабілізації хвороби, маркери запалення дихальних шляхів (наприклад, концентрація видихається оксиду азоту і еозинофілів в мокроті), і бронхіальна гіперреактивність повертаються до вихідного рівня через приблизно 2 тижні після того, як використання інгаляційних кортикостероїдів було припинено. ,

Не всім пацієнтам однаково допомагають інгаляційні кортикостероїди. Наприклад, курці, менш імовірно, одержать той же самий антиастматичних ефект, що і некурящі. Нейтрофільні запалення дихальних шляхів менш ймовірно відповість на лікування так само, як еозинофільні запалення. Генетичні відмінності у людей з астмою можуть також стати причиною несприйнятливості до кортикостероїдів.

Більшість доступних нині інгаляційних кортикостероїдів, після проковтування і системного всмоктування в шлунково-кишковому трактаті, піддається великій первинної метаболічної інактивації в печінці перш, ніж досягне системного кровотоку. До того ж, через те, що менше 20% надійшла дози зберігається в дихальних шляхах, тільки невелика кількість може всмоктуватися через слизову оболонку дихальних шляхів. З використанням змін в гіпоталамічної-гіпофізарно-надниркової функції як випробовування, системний ефект може бути відзначений при введенні інгаляційного кортикостероїду в таких дозах як 88 μg флутікозона в день. Однак, фактично ніякі клінічно важливі, довгострокові несприятливі системні ефекти не спостерігається серед дорослих, які приймають низькі і середні дози цих препаратів. При великих дозах (зазвичай\u003e 1000 μg беклометазону або його еквівалента в день), ризик ураження шкіри, катаракти, підвищення внутрішньоочного тиску, І прискорення втрати кісткової маси збільшується. У дітей відзначається уповільнення зростання. Очікувана затримка росту в середньому приблизно на 1 см за перший рік після призначення дитині інгаляційних кортикостероїдів,,, але дані досліджень у дітей в препубертатном і шкільному віці свідчать, що, навіть коли ці діти продовжують тривалий час отримувати інгаляційні кортикостероїди, вони в кінцевому рахунку досягають свого нормального передбачуваного зростання,.

Глоткові і гортанні побічні ефекти інгаляційних кортикостероїдів включають виразка гортані, кашель при інгаляції препаратів, слабкий або хрипкий голос, і кандидоз. Полоскання рота після кожного застосування препарату і використання спейсера з ДАІ - це методи, які допомагають мінімізувати ризик розвитку кандидозу в порожнині рота. (Використання спейсера з ДАІ також зменшує кількість препарату, який може всмоктатися в ротоглотці.) Кашель зазвичай можна подолати, змінивши кортикостероид або ингаляционную систему. Дисфонія, взагалі нестійкий симптом, як вважають, виникає через набряк гортані і потовщення слизової оболонки або, можливо, міопатії 57. Це зазвичай проходить з тимчасовим припиненням лікування або після зміни покоління аерозолю і зразка доставки (наприклад, перемикаючись від інгалятора сухого порошку до ДАЇ з спейсерів).

Коли для лікування астми в середині 1970-их, був вперше представлений, інгаляційний кортикостероїд, він призначався чотири рази на день, і кожен вдих препарату з ДАІ, проданого в Сполучених Штатах, містив тільки 42 μg гормону. З тих пір, стали доступні і інші кортикостероїди, включаючи більш потужні, що доставляють велику дозу за інгаляцію, і призначаються один - два рази на день, що сприяло поліпшенню ефективності і зручності).

Табл. 2. Інгаляційні кортикостероїди.

У кожного з інгаляційних кортикостероїдів є свої особливості,. Здебільшого, вибір заснований на зручність прийому (один - два рази на день) і методі доставки (ДАЇ, інгалятор сухого порошку, або розчин для небулайзера), стартової дози і гнучкості в контролі дози, вартості препарату, і наявних побічних ефектів. Однак в терапевтичному дії були знайдені лише незначні відмінності.

Використання інгаляційних кортикостероїдів у великих дозах виявилося ефективним в лікуванні тяжкої персистуючої астми. Однак, крива "доза - відповідь» (на основі потоку видиху), для інгалірованних кортикостероїдів є відносно похилою, тоді як крива системного поглинання дози, виявилася, більш лінійної. В результаті, більш прийнятними виявилися стратегії, при яких можна досягти контролю над астмою, не використовуючи великі дози інгаляційних кортикостероїдів, і скорочуючи їх дози у пацієнтів з добре керованою астмою (так зване "зниження" терапії) може часто бути досягнуто, без зменшення контролю над астмою.

Інгаляційні b-адреноміметики пролонгованої дії.

Інгаляційні b-адреноміметики пролонгованої дії, сальметерол і формотерол (і), в значній мірі замінили більш ранні бронходилататори тривалої дії - пероральні, повільно вивільняються альбутерол і теофілін. b-Адреноміметики пролонгованої дії - потужні бронходилататори (з бронходілатірующим ефектом як у b-агоністів короткої дії), зберігають активність більше 12 годин, і через їхню високу b-2 адреноселектівності, мають малою кількістю побічних ефектів (в основному м'які симпатомиметические ефекти, такі як поодинокі миоклонии і тахікардія). . Вони не взаємодіють з їжею та іншими препаратами, на відміну від теофіліну, що ускладнює його використання, і токсичність при передозуванні препарату надзвичайно рідкісна, на відміну від такої у теофіліну.

Табл. 3.Інгаляційні b-адреноміметики пролонгованої дії.

Як у b-агоністів з коротким дією, регулярне використання b-адреноміметиків пролонгованої дії - проявляється тільки в помірній тахифилаксии і максимальному Бронходілатірующій ефекті з більш тривалим збереженням активності цих препаратів. Навпаки, бронхопротектівное ефект при використанні b-адреноміметиків пролонгованої дії (тобто, запобігання бронхоконстрикции викликаної фізичним навантаженням) швидко зменшується при регулярному використанні,, протилежний фармакологічний ефект, який не був повністю пояснений. За рідкісним винятком швидке купірування нападів, що забезпечується b-адреноміметиками з коротким дією не гальмувати у b-адреноміметиків тривалої дії при регулярному їх використанні. Варіації структури b - адренергічних рецепторів, обумовлені генетичним поліморфізмом, які поширені в американському населенні (15 - 20%), може знизити ефективність b - агоністів тривалої дії у деяких пацієнтів.

Факт, що b-адреноміметики пролонгованої дії можуть забезпечити поліпшення функції легень, може змусити клініцистів використовувати їх в якості довгострокового лікування без спільного використання інгаляційного кортикостероїду з протизапальною дією. Однак ця стратегія призводить до персистированию запалення дихальних шляхів і неприйнятно високою частотою астматичних нападів. Інгаляційні b-адреноміметики пролонгованої дії не повинні використовуватися без відповідної протизапальної терапії для лікування астми.

Як додаткова або комбінована терапія з інгаляційними кортикостероїдами, b-адреноміметики пролонгованої дії виявилися ефективними для скорочення денних і особливо нічних симптомів, поліпшення функції легень, скорочення ризику нападів, і зменшення необхідної дози інгаляційних кортикостероїдів. Порівняння використання інгаляційних кортикостероїдів в комбінації з b-адреноміметиками пролонгованої дії і використання більш високих доз одних тільки інгаляційних кортикостероїдів показує, що комбінована терапія дає більш сприятливі результати (на тлі меншої дози кортикостероїдів). , Фармакологічні дані підбивають теоретичну основу для сприятливого взаємодії між цими двома класами препаратів: лабораторні дослідження показали, що кортикостероїди поліпшують b - рецептор - опосередковану передачу сигналів в легких, і b-агоністи збільшують транскрипцію генів під впливом кортикостероїдів. Комбінована терапія (b-адреноміметики пролонгованої дії, поєднані з кортикостероїдом в одному інгалятори) () гарантує спільне використання протизапального препарату і оптимізує комплаєнтність через більшої зручності. Її головна незручність - в тому, що, регулюючи дозу інгаляційних кортикостероїдів, не змінюючи дозу b - миметиков (наприклад, збільшення дози кортикостероїду під час астматичного нападу) вимагає зміни пристрою або наявності окремого інгаляційного кортикостероїду.

Життєво важлива вигода, яку багато пацієнтів з помірною або важкою персистуючою астмою відчули при використанні b-адреномиметика пролонгованої дії разом з інгаляційним кортикостероїдом, повинна бути протиставлена \u200b\u200bрезультатами мультицентрового дослідження застосування сальметеролу при астмі (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial - SMART), за результатами якого додавання b-адреномиметика пролонгованої дії до "звичайної терапії" може викликати збільшення ризику фатальних або майже фатальних астматичних нападів, в порівнянні з "звичайною терапією". Було показано, що в більшості випадків при SMART не використали інгаляційні кортикостероїди, а серед пацієнтів, що приймають b-адреноміметики пролонгованої дії і інгаляційні кортикостероїди, ні про яке збільшення пов'язаної з астмою смертності жодного разу не повідомлялося. Проте, механізм, завдяки якому сальметерол викликав збільшення числа пов'язаних з астмою смертельних випадків, як серед чорних, так і білих досліджуваних, залишається неясним, і тому всюди в анотаціях і на коробках всіх препаратів що містять сальметерол або формотерол міститься попередження. Крім того, національні та міжнародні експертні групи, рекомендували використання b-адреноміметиків пролонгованої дії тільки у пацієнтів, у яких інгаляційні кортикостероїди самі по собі або не дозволяють досягти хорошого контролю над астмою, або для початкової терапії, якщо не очікується, що вона дасть хороший результат . Майбутні керівні принципи в лікуванні астми повинні взяти на озброєння відповідний висновок по недавнім спостереженнями, що прийом b-адреноміметиків пролонгованої дії в комбінації з інгаляційним кортикостероїдом один раз в день, забезпечує хороший контроль у пацієнтів з легкою персистуючою астмою.

Обидва b-адреномиметика пролонгованої дії відрізняються властивостями, як в практичному, так і теоретичному плані, початок дії формотеролу через 5 хвилин, також, як у b-агоністів короткої дії, тоді як у сальметеролу початок дії більш повільне (15 - 20 хвилин). Тому в деяких країнах, крім Сполучених Штатів, комбінація формотерол - інгаляційний кортикостероїд в одному інгалятори рекомендується і для швидкого купірування нападу і, для регулярного використання, при довгостроковому контролі. Формотерол - повний агоніст b - адреноблокатори, тоді як сальметерол - частковий агоніст (і частковий антагоніст). Значення цього фармакологічного відмінності, особливо щодо ризику фатальних астматичних нападів, сумнівно.

Модифікатори лейкотрієну.

Антагоністи рецепторів цистеїн лейкотрієнів:, і пранлукаст (останній, не доступний в Сполучених Штатах)), блокують дію лейкотрієну C4, D4, і E4 в рецепторах цистеїн лейкотриена 1 типу. Бронходилатація відбувається протягом декількох годин після першої дози, а максимальний ефект проявляється протягом перших кількох днів після початку застосування,. Рівень циркулюючих в крові еозинофілів при лікуванні антагоністами рецепторів лейкотрієнів зменшується,. . Однак, при використанні непрямих показників запалення дихальних шляхів (наприклад, кількість еозинофілів в мокроті і рівень видихається оксиду азоту) для визначення результатів, ефект антагоністів рецепторів лейкотрієнів на запалення дихальних шляхів, в порівнянні з плацебо, виявився варіабельності,,.

Табл. 4.Модифікатори лейкотрієну.

Антагоністи рецепторів лейкотрієнів можна приймати в таблетках одноразово (в разі монтелукаста) або двічі (в разі зафірлукаста) в день. Монтелукаст доступний в жувальних таблетках і пероральних гранулах (для підмішування в їжу) для маленьких дітей. Рекомендація приймати монтелукаст один раз в день ввечері була заснована на виборі часу його застосування в оригінальних випробуваннях, представлених FDA під час заявки на схвалення препарату. Однак ніякі дані не вказують на велику вигоду при прийомі ввечері, в порівнянні з прийомом в будь-який інший час дня.

Зілеутон гальмує продукцію цистеїн лейкотрієнів (і лейкотрієну B4, потужного Хемокіни для нейтрофілів), так як є антогонистом 5-ліпооксигенази. Зараз широко поширена думка, що приймати його потрібно два рази в день. Чи не проводилося клінічних випробувань, безпосередньо які порівнюють ефективність зилеутон в порівнянні з антагоністами лейкотрієнових рецепторів або ефективності їх спільного використання. Деякі клініцисти знаходять зилеутон кращим, ніж антагоністи лейкотрієнових рецепторів при астматичної тріаді (астма, непереносимість аспірину, і носової поліпоз), і для контролю астми і з точки зору скорочення носових поліпів.

Зілеутон викликає зворотній токсичний гепатит в 2 - 4% випадків. Функція печінки повинна контролюватися щомісяця протягом перших 3 місяців терапії, кожні 3 місяці до кінця першого року, і періодично після того. Повідомлення про появу синдрому Чарга-Стросса (еозинофільний васкуліт і грануломатоз ускладнює перебіг астми) у пацієнтів недавно почали антагоністи лейкотрієнових рецепторів (часто з супутнім зменшенням оральних кортикостероїдів),, може відображати посилення вже існуючого раніше синдрому- Чарга-Стросса,, хоча можливість причинного зв'язку залишається спірною. Взагалі, антагоністи лейкотрієнових рецепторів вважали фактично вільними від побічних ефектів, а один (монтелукаст) був навіть схвалений для застосування при астмі у дітей до року. У недавніх постмаркетингових повідомленнях описані кілька випадків, коли монтелукаст викликав у дітей депресію і суїцидальні нахили. Але ніякого тому підтвердження встановлено не було, і при перегляді всіх доступних даних плацебо-контрольованих клінічних випробувань, FDA не знайшов збільшення ризику суїцидальних нахилів або самогубства у будь-якого з лейкотрієнових модифікаторів. Можливість змін настрою і поведінки під дією цих препаратів вивчається.

Через усвідомлення їх безпеки і зручності, антагоністи лейкотрієнових рецепторів в значній мірі замінили кромоглікату (кромолін і недокромил) як некортікостероідние препарати вибору, особливо у маленьких дітей, у яких лікування аерозолем часто утруднено. Кромолин вимагає чотирьох разового застосування щодня за допомогою ДАІ або небулайзера, забезпечуючи досить обмежений довгостроковий контроль за астмою і, на відміну від антагоністів лейкотрієнових рецепторів, додаткової вигоди від його використання в комбінації з інгаляційними кортикостероїдами помічено не було.

Короткострокові, подвійні сліпі, плацебо контрольовані дослідження виявили поліпшення функції легенів, поліпшення, в анкетних опитуваннях, пов'язаного з астмою якості життя, і зменшення астматичних нападів у пацієнтів приймають модифікатори лейкотрієну. ,,, Особливо вигідним лікування лейкотріеновий модифікаторами може бути у людей з ожирінням, курців, і при підвищеній чутливості до аспірину,,. В майбутньому ідентифікація певних індивідуальних особливостей генів кодують ферменти метаболічного шляху лейкотриена може виявитися клінічно корисною для передбачення ефективності лікування у конкретного пацієнта. В даний час, часто використовується терапевтичне випробування; якщо має місце поліпшення симптоматики і об'єктивних даних, то зазвичай це спостерігається протягом першого місяця після початку терапії.

В цілому, інгаляційні кортикостероїди забезпечують кращий контроль над астмою ніж лейкотріеновий модифікатори,,,,. В результаті, інгаляційні кортикостероїди рекомендуються як препарати першого вибору в лікуванні пацієнтів з персистуючою астмою, включаючи дітей будь-якого віку. Антагоністи лейкотрієнових рецепторів є альтернативою в лікуванні легкої персистуючої астми. Пацієнтам будь-якого віку, які не досягли хороший контроль над астмою від використання лейкотрієнових модифікаторів, показаний перехід до інгаляційних кортикостероїдів. У пацієнтів з більш важкої астмою додавання антагоніста лейкотрієнових рецепторів до низьких доз інгаляційного кортикостероїду може поліпшити контроль над астмою,, але інші терапевтичні комбінації (а саме, інгаляційні кортикостероїди плюс b - агоністи тривалої дії) більш ефективні,

Терапія Anti-IgE.

Anti-IgE моноклональні антитіла, омалізумаб, є першими біологічними імунорегулюючих агентами, доступними, для лікування астми. Вони пов'язують ту частину IgE, до якої мають високу спорідненість рецептори (Fc R1) на поверхні огрядних клітин і базофілів. При внутрішньовенному введенні, омалізумаб зменшує рівень циркулюючого IgE на 95%, а рівень вільного IgE, може привести до 10 IU на мілілітр або менше, цільова ідея - клінічно значиме гальмування алергічних реакцій в дихальних шляхах. Його використання також призводить до зниження експресії рецепторів (Fc R1) на поверхні мастоцитів і інших імунорегулюючих клітин (базофіли, моноцити, і дендритні клітини). На відміну від гипосенсибилизирующей імунотерапії, лікування Омалізумаб не обмежується дією на якийсь певний алерген або групу алергенів.

Омалізумаб призначається підшкірно кожні 2 або 4 тижні, залежно від дози. Доза розраховується залежно від ваги пацієнта і рівня IgE в крові. Місцеві алергічні реакції (за типом кропив'янки), зустрічаються рідко, а системні алергічні реакції (тобто, анафілаксія) можливі у 1 - 2 пацієнтів з 1000. Більшість, але не всі, системні реакції відзначаються протягом 2 годин після введення перших кількох доз. Пацієнтів просять залишитися під медичним наглядом протягом 2 годин після кожної з них перших трьох ін'єкцій і протягом 30 хвилин після кожної наступної ін'єкції і протягом наступних 24 годин, носити з собою попередньо заповнений адреналін - містить автоінжекторів для самопрімененія при необхідності.

Омалізумаб показаний для лікування помірної і важкої персистуючої астми, якщо інгаляційні кортикостероїди, b-агоністи тривалої дії і лейкотріеновий модифікатори не забезпечили адекватний контроль, або не можуть використовуватися через нестерпні побічні ефекти. В даний час схвалюваний діапазон дозування для омалізумабу обмежений застосуванням у пацієнтів з рівнем IgE в крові від 30 до 700 IU на мілілітр; зареєстроване підвищення чутливості до постійного аероаллергенам (наприклад, пил, лупа тварин, цвіль, таргани) є додатковим критерієм вибору.

Омалізумаб був схвалений для використання у дорослих і дітей старше 12 років. Для пацієнтів в цьому віковому діапазоні препарат, як виявилося, не змінює хвороби, в тому сенсі, що не запобігає віддалені зміни в функції легенів і не призводить до ремісії захворювання (що означає призупинення без повторення астматичних симптомів). Лікування Омалізумаб, як з'ясувалося, зменшувало частоту астматичних нападів, навіть серед пацієнтів, які вже приймають багато інших препаратів. У пацієнтів, що приймають тільки інгаляційний кортикостероїд, додавання омалізумабу, в порівнянні з плацебо, дозволяло значно знизити дозу кортикостероїду, зі збереженням або деяким поліпшенням легеневої функції і зменшенням потреби в рятувальному бронходилататор,.

Один з найбільших недоліків, для більш широкого розповсюдження використання омалізумабу це вартість, приблизно від 10 000 $ до 30 000 $ щорічно тільки за один препарат. Фармакогенетичні маркери, які прогнозують сприятливу дію препарату, були б дуже бажані, враховуючи велику вартість терапевтичного випробування, що триває 4 - 6 місяців. Спостереження до теперішнього часу показують, що традиційні клінічні дані у вихідній точці не можуть достовірно передбачити, в яких пацієнтів буде відповідь на anti-IgE терапію.

Висновок.

якщо бронхіальна астма проявляється нечастими, короткочасними і легкими симптомами, Епізодичне застосування швидко чинного бронходилататора, щоб зняти спазм гладкої мускулатури дихальних шляхів, є цілком прийнятним підходом. Однак коли симптоми стають більш частими і більш важкими, акцент робиться на запобігання симптомів (і астматичних нападів)). Для придушення запалення дихальних шляхів, призначаються інгаляційні кортикостероїди, використовувані один або два рази на день, і зменшують частоту епізодів бронхоконстрикции і ризик астматичних нападів. У низьких і середніх дозах інгаляційні кортикостероїди, безпечні при довгостроковому використанні, навіть у маленьких дітей. Альтернатива кортикостероидам при легкій астмі - антагоністи лейкотрієнових рецепторів, які спрямовані на блокування специфічного для астми запального медіатора. Протигрипозна, і можливо, протівопневмококковой вакцини показані пацієнтам, на тлі регулярного антиастматичних терапії. ,

Малюнок 1.Ступінчастий підхід до терапії астми.

Цей спрощений ступінчастий підхід до лікування астми, розроблений на основі центральної ролі інгаляційних кортикостероїдів. Для кожної з накласти ступенів доза інгаляційного кортикостероїду може бути підігнана до необхідної для досягнення доброго врядування на астму, на фоні мінімізації довгострокових ризиків, пов'язаних з великими дозами. LABA означає b-агоніст тривалої дії (long-acting b-agonist), LTM - лейкотріеновий модифікатор, LTRA - антагоніст лейкотрієнових рецепторів, і SABA - b-агоністи короткої дії (short-acting b-agonist).

Коли симптоми зберігаються, незважаючи на лікування, комплаентность і хорошу техніку інгаляції, використання b-агоністів тривалої дії в комбінації з інгаляційними кортикостероїдами, показало себе найефективнішим наступним кроком, оскільки впливає на обидва аспекти звуження дихальних шляхів при астмі: бронхоконстрикцию і запалення дихальних шляхів. Нова можливість для пацієнтів з рефрактерною алергічною астмою - терапія моноклональними anti-IgE антитілами.

Контроль за астмою може часто досягатися при збільшенні дози інгаляційних кортикостероїдів. Однак при великих дозах і довгостроковому впливі зростає потенційний ризик побічних ефектів. Таким чином, як тільки контроль за астмою був досягнутий на період від 3 до 6 місяців, повинні бути зроблені зусилля, щоб зменшити дозу інгаляційних кортикостероїдів до середньої або низької. Використання b-агоністів тривалої дії, лейкотрієнових модифікаторів, і anti-IgE терапія може полегшити зниження дози інгаляційних кортикостероїдів, на тлі належного контролю над астмою.

References

1. The state of asthma in America: Asthma in America survey. (Accessed February 9, 2009)

1. Expert panel report 3: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, August 2007. (NIH publication no. 07-4051.) (Accessed February 9, 2009)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Trends in asthma prevalence and population changes in South Australia, 1990-2003. Med J Aust 2006; 184: 226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, et al. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax 2007; 62: 758-766.

1. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report. In: Global Initiative for Asthma (GINA). 2004. (Accessed February 9, 2009)

1. Epidemiology and Statistics Unit. Trends in asthma morbidity and mortality. New York: American Lung Association, August 2007. (Accessed February 9, 2009)

1. Shore SA. Airway smooth muscle in asthma - not just more of the same. N Engl J Med 2004; 351: 531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. Airway smooth muscle cell proliferation is increased in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, et al. Identification of activated T lymphocytes and eosinophils in bronchial biopsies in stable atopic asthma. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002; 346: 1699-1705.

1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Airway remodeling in asthma. J Clin Invest 1999; 104: 1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Clinical relevance of airway remodelling in airway diseases. Eur Respir J 2007; 30: 134-155.

1. Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma (GINA), 2007. (Accessed February 9, 2009)

1. Nelson HS. b-Adrenergic bronchodilators. N Engl J Med 1995; 333: 499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Tachyphylaxis to systemic but not to airway responses during prolonged therapy with high dose inhaled salbutamol in asthmatics. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, et al. Assessment of tachyphylaxis following prolonged therapy of asthma with inhaled albuterol aerosol. Chest 1984; 85: 34-38.

1. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma. N Engl J Med 1996; 335: 841-847.

1. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. The effect of polymorphisms of the beta (2) -adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 75-80.

1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial. Lancet 2004; 364: 1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. How important is the sequence of administration of inhaled beclomethasone dipropionate and salbutamol in asthma? Br J Dis Chest 1981; 75: 273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Pressurized aerosol inhaler technique: how important are inhalation from residual volume, inspiratory flow rate and the time interval between puffs? Br J Dis Chest 1983; 77: 276-281.

1. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002; 137: 715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, atenolol and propranolol: a comparison of pulmonary effects in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8: Suppl 4: S105-S108.

1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Differential effects of (S) - and (R) -enantiomers of albuterol in a mouse asthma model. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, et al. Evaluation of levalbuterol metered dose inhaler in pediatric patients with asthma: a double-blind, randomized, placebo- and active-controlled trial. Curr Med Res Opin 2006; 22: 1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Withdrawal of albuterol inhalers containing chlorofluorocarbon propellants. N Engl J Med 2007; 356: 1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Cumulative dose response study comparing HFA-134a albuterol sulfate and conventional CFC albuterol in patients with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 593-599.

1. Newman SP. Spacer devices for metered dose inhalers. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulizers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD000052-CD000052.

1. Nathan RA. Beta 2 agonist therapy: oral versus inhaled delivery. J Asthma 1992; 29: 49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. Nebulized anticholinergic and sympathomimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in the emergency room. Am J Med 1987; 82: 59-64.

1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinergics in the treatment of children and adults with acute asthma: a systematic review with meta-analysis. Thorax 2005; 60: 740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med 2007; 356: 2040-2052.

1. O "Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Budesonide / formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006; 368: 744-753.

1. Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006; 148: 245-254.

1. van der Velden VH. Glucocorticoids: mechanisms of action and anti-inflammatory potential in asthma. Mediators Inflamm 1998; 7: 229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Effects of inhaled corticosteroids on pathology in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Morphological studies of bronchial mucosal biopsies from asthmatics before and after ten years of treatment with inhaled steroids. Eur Respir J 1988; 1: 883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Effects of inhaled fluticasone on angiogenesis and vascular endothelial growth factor in asthma. Thorax 2007; 62: 314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Comparison of a b 2 -agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med 1991; 325: 388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Inhaled steroids and the risk of hospitalization for asthma. JAMA 1997; 277: 887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000; 343: 332-336.

1. O "Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009 року; 179: 19-24.

1. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ, et al. Sustained reduction in bronchial hyperresponsiveness with inhaled fluticasone propionate within three days in mild asthma: time course after onset and cessation of treatment. Thorax 2003; 58: 500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol Genet 2004; 13: 1353-1359.

1. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med 1995; 332: 868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risks of cataracts. N Engl J Med 1997; 337: 8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticoids and the risk of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997; 277: 722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. N Engl J Med 2001; 345: 941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. The effect of inhaled steroids on the linear growth of children with asthma: a meta-analysis. Pediatrics 2000; 106: e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064-1069.

1. DelGaudio JM. Steroid inhaler laryngitis: dysphonia caused by inhaled fluticasone therapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 128: 677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. A randomized study comparing ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderate persistent asthma. Respir Med 2007; 101: 1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Assessment of the long-term safety of inhaled ciclesonide on growth in children with asthma. Pediatrics 2008; 121: e1-e14.

1. Hodges IG, Netherway TA. Once-daily fluticasone propionate is as effective as twice-daily treatment in stable, mild-to-moderate childhood asthma. Clin Drug Investig 2005; 25: 13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Low-dose inhaled budesonide once or twice daily for 27 months in children with mild asthma. Allergy 2000; 55: 740-748.

1. Barnes NC. The properties of inhaled corticosteroids: similarities and differences. Prim Care Respir J 2007; 16: 149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006; 28: 1042-1050.

1. Adams N, Bestall J, Jones PW. Budesonide at different doses for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2001; 4: CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N Engl J Med 1992; 327: 1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerance to the bronchoprotective effect of salmeterol in adolescents with exercise-induced asthma using concurrent inhaled glucocorticoid treatment. Pediatrics 1997; 99: 655-659.

1. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Effect of long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma. N Engl J Med 1998; 339: 141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Life-threatening asthma during treatment with salmeterol. N Engl J Med 2006; 355: 852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Interaction and dose equivalence of salbutamol and salmeterol in patients with asthma. BMJ 1993; 306: 543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. b-Adrenergic receptor polymorphism and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Differential effects of maintenance long-acting beta-agonist and inhaled corticosteroid on asthma control and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. A Holy Grail of asthma management: toward understanding how long-acting b 2 -adrenoceptor agonists enhance the clinical efficacy of inhaled corticosteroids. Br J Pharmacol 2008; 153: 1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129: 15-26.

1. Nelson HS. Is there a problem with inhaled long-acting beta-adrenergic agonists? J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta-analysis: effects of adding salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events. Ann Intern Med 2008; 149: 33-42.

1. The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Randomized comparison of strategies for reducing treatment in mild persistent asthma. N Engl J Med 2007; 356: 2027-2039.

1. Lötvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med 2001; 95: Suppl B: S7-S11.

1. Drazen JM, Israel E, O "Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999; 340: 197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Arch Intern Med 1998; 158: 1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast for chronic asthma in 6 to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. JAMA 1998; 279: 1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Respir J 1999; 14: 12-18.