Хвороба ріхтера що це таке. Хронічний лімфолейкоз. Чому він виникає і як протікає Трансформація у гострий лейкоз

Лімфопроліферативні захворювання, особливо В-клітинні лейкози – в'ялоплинні. Частіше за них використовується тактика «спостерігай і чекай». У деяких пацієнтів ця патологія може ускладнитися синдромом Ріхтера. З будь-яких причин паралельно наявному лімфолейкозу у пацієнтів розвивається друга дифузна великоклітинна пухлина. Виявляється патологія погіршенням загального стану, появою симптомів розвитку великоклітинної пухлини. У більшості випадків синдром Ріхтера погіршує прогноз для життя пацієнта навіть при використанні адекватної хіміотерапії.

Причини розвитку синдрому Ріхтера

Один із факторів, що схиляють до розвитку синдрому Ріхтера - інфікування організму вірусом Епштейна-Барр.

Вперше випадок виникнення великоклітинної дифузної пухлини у пацієнта з хронічним був описаний Ріхтером ще 1928 року. До цих пір достовірно не відомо, чи є пухлина, що виникла, клоном первинної, або ж це дві незалежно виникли злоякісні утворення. За даними імунологічних та генетичних досліджень, в 1/3 випадків дифузна великоклітинна пухлина розвивається з клональних клітин зрілоклітинної лімфоми, а в 2/3 випадків їх взаємозв'язок не доведено. Відповідно і точної причини, чому в деяких пацієнтів розвивається друга пухлина, достовірно невідомо. Вважається, що сприятливими факторами є:

1. Вірус. При дослідженні великоклітинних лімфом у пацієнтів із синдромом Ріхтера було виявлено ДНК, що є сприятливим фактором розвитку та інших типів лімфом.
2. Імуносупресія через інтенсивну хімеотерапію. Частота розвитку синдрому Ріхтера у хворих на хронічний лімфолейкоз збільшується при прийомі флударабіну. При прийомі пуринових аналогів така закономірність виявлено.
3. Прогресування лімфопроліферативного захворювання. Деякі дослідники вважають, що синдром Ріхтера є наслідком розвитку хронічного лімфолейкозу. Виникає у пацієнтів із індивідуальною схильністю до такого ускладнення.

Щоб підтвердити чи спростувати ці причини розвитку синдрому Ріхтера, проведених досліджень недостатньо.

До того ж, зустрічається синдром Ріхтера вкрай рідко. Він розвивається у 3-10% пацієнтів із зрілоклітинними лімфопроліферативними патологіями. Поява великоклітинної лімфоми погіршує стан пацієнта та супроводжується певними ознаками.

Симптоми патології

Найчастіше синдром Ріхтера розвивається на пізніх стадіях та значно ускладнює перебіг хронічного лімфолейкозу. Він проявляється:

• масивною лімфаденопатією;
• швидким збільшенням лімфовузла.

У деяких пацієнтів у міру розвитку великоклітинної дифузної лімфоми зникає основна ознака лімфолейкозу – збільшена кількість лімфоцитів у крові. А в інших навпаки, лімфоцитоз значно зростає.

Крім цього, у хворих виявляються симптоми пухлинної інтоксикації та ознаки ослаблення гуморального імунітету. Пацієнти скаржаться:

• на багато вночі;
• інтенсивне безпричинне;
• підвищену температурутіла;
• часті;
• постійно виникаючі;
• шкірні рани, що довго гояться.

Біль виникає там, де розташовані уражені лімфовузли.

Ускладнюється перебіг захворювання, якщо до патологічного процесу залучається кістковий мозок та інші органи кровотворення. Нерідко при синдромі Ріхтера лікар виявляє. І тоді пацієнти скаржаться на біль, що давить відчуття в черевній порожнині.

Щоб поставити точний діагноз, необхідні біопсія лімфовузла. Для гістологічного дослідження матеріал беруть із найбільш підозрілих ділянок. Забір біоптату проводять з різних місць.

Прогноз при синдромі Ріхтера

Подальше прогресування хвороби залежить від тактики лікування та індивідуальних особливостей пацієнтів. Частина пацієнтів після появи великоклітинної лімфосаркоми помирають протягом півроку, навіть якщо використовувати адекватні для агресивних лімфом комбіновані методи терапії.

Не завжди синдром Ріхтера призводить до швидкого смерті. Особливо, якщо самопочуття не змінюється. І тут тривалість життя при синдромі Ріхтера значно варіює. Пацієнт може жити від 3,5 місяців до 9 років.

При синдромі Ріхтера пацієнти потребують:

• у паліативному лікуванні;
• спленектомії (при значно збільшеній селезінці);
• комбіноване лікування.

При виборі схеми хімеотерапії враховують тип лімфом. Нерідко цитостатики, цитотоксини доповнюють протизапальними препаратами.

Пацієнтам з лімфомами, особливо при розвитку синдрому Ріхтера, слід уникати інфекційних захворювань. Часто причиною смерті стає не сама пухлина, а нездатність імунітету протистояти хвороботворним мікроорганізмам.

До якого лікаря звернутися

Хворим синдромом Ріхтера важливо запобігати розвитку інфекційних захворювань, оскільки причиною смерті при такому діагнозі нерідко стають саме вони.

Синдром Ріхтера розвивається у пацієнтів із лімфопроліферативними захворюваннями. Такі хворі перебувають під наглядом лікарів-гематологів, онкогематологів. Слід періодично проходити необхідні дослідження, а при погіршенні самопочуття обов'язково звернутися до лікаря, щоб вчасно виявити синдром Ріхтера і змінити тактику лікування.

2477 0

На основі клініко-лабораторної картини хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ)можна виділити два основні клінічні синдроми та три основні лабораторні зміни в клінічному аналізі крові, доступних виконанню в будь-якому лікувальному закладі.

Клінічні синдроми це:

1) генералізована лімфаденопатія: лімфовузли м'яко-або щільноеластичної консистенції, безболісні, не спаяні з навколишніми тканинами (за винятком випадків злоякісної трансформації), можуть утворювати пакети, шкіра над ними не змінена, нориці не утворюють;

2) гепато-і спленомегалія. Зміни у клінічному аналізі крові: лейкоцитоз, абсолютний лімфоцитоз, клітини лейколізу (тіні Боткіна-Гумпрехта).

У багатьох пацієнтів довгі роки може спостерігатися лише лімфоцитоз - 40-50%, хоча загальна кількість лейкоцитів коливається біля верхньої межі норми. Лімфатичні вузли можуть бути майже нормальних розмірів, але вони збільшуються при різних інфекціях (наприклад при ангіні), а після ліквідації запального процесу скорочуються до вихідної величини.

Лімфатичні вузли збільшуються поступово, зазвичай насамперед на шиї, в пахвових западинах, потім процес поширюється на середостіння, черевну порожнину, пахвинну область. Виникають загальні всім лейкозів неспецифічні явища: повішена стомлюваність, слабкість, пітливість. На ранніх етапах хвороби в більшості випадків анемії та тромбоцитопенії немає.

Відмінною ознакою ХЛЛ є збільшення кількості лейкоцитів периферичної крові зі значною кількістю малих зрілих лімфоцитів – понад 5х109/л (достовірним діагностичною ознакоює їх кількість більше 10х10 9 /л), виявлення «тіней Боткіна-Гумпрехта» (клітин лейколізу) - зруйнованих при приготуванні мазка лімфоцитів та наявність характерного імунофенотипу лімфоїдних клітин - CD5+, CD19+, Cd20+, CD22+, CD7+ -, CD10-, циклін D1-.

Лімфоцитоз у крові поступово наростає: 80-90% лімфоцитів, як правило, спостерігається при майже тотальному заміщенні кісткового мозку. Поширення лімфатичної тканини у кістковому мозку може роками не пригнічувати продукцію нормальних клітин. Навіть при досягненні високих цифр лейкоцитів у крові 100 000 в 1 мкл і більше - анемії часто немає, кількість тромбоцитів нормальна або незначна знижена.

Пунктат кісткового мозку показує збільшення відсотка лімфоцитів у мієлограмі – зазвичай більше 30. Ця ознака надійна для діагностики хронічного лімфолейкозу, якщо пунктат значно не розбавлений периферичною кров'ю. У трепанобіоптаті відзначаються характерні розростання лімфоїдних клітин, найчастіше дифузні.

Морфологія лімфоцитів при хронічному лімфолейкозі не має стабільних та типових ознак. Вона може змінюватись у перебігу хвороби під впливом вірусних інфекцій. У крові більшість клітин складають зрілі В-лімфоцити, що нічим не відрізняється від нормальних.

Поряд з такими клітинами можуть бути лімфоцитарні елементи з гомогеннішим ядром, які не мають ще грубої глибинності хроматину зрілого лімфоциту, з широким обідком цитоплазми, яка іноді, як при інфекційному мононуклеозі, має перинуклеарне просвітлення. Ядра клітин можуть мати своєрідну скрученість хроматинових петель або правильно круглими; зустрічаються і бобоподібні ядра; цитоплазма буває з уривчастими контурами, іноді з елементами «волосатості», але без гістохімічних особливостей волосатоклітинного лейкозу.

Характерна ознака хронічного лімфолейкозу – напівзруйновані ядра лімфоцитів – тіні Боткіна-Гумпрехта. Їхня кількість не є показником тяжкості процесу. Клітини лейколізу є артефактом: у рідкій крові їх немає, вони утворюються в процесі приготування мазка.

На початку хвороби пролімфоцитів у лейкоцитарній формулі зазвичай немає. Проте трапляються випадки хронічного лімфолейкозу, які від початку супроводжуються різким переважанням у крові пролімфоцитів - клітин з гомогенним ядерним хроматином, але з чіткою нуклеолою. На цій підставі виділяють пролімфоцитарну форму хронічного лімфолейкозу (Воробйов А.І. та співавт., 1985-2000). Іноді такий лейкоз може протікати з секрецією моноклонального імуноглобуліну (втім, це не становить великої рідкості і при звичайному хронічному зрілоклітинному лімфолейкозі).

У міру розвитку хвороби в крові починають зустрічатися поодинокі пролімфоцити та рідше лімфобласти. Їхня велика кількість з'являється лише в термінальній стадії хвороби.

початкова стадія

Початок доброякісного та прогресуючого варіантів типової форми ХЛЛ практично однаково. У початковому періоді хворі звичайно пред'являють значних скарг, загальний стан задовільний. Однак деякі пацієнти навіть у цьому періоді можуть скаржитися на невелику слабкість, пітливість, часті застудні захворювання.

Як правило, гемобластоз виявляється випадково (при профілактичних оглядах, при зверненні до лікаря щодо будь-якого іншого захворювання). Основними клінічними ознаками ХЛЛ є на цій стадії збільшення лімфатичних вузлів, лейкоцитоз та лімфоцитоз.

Найчастіше у цій стадії відзначається невелике збільшення лімфатичних вузлів, як правило, у певній послідовності. Зазвичай насамперед збільшуються шийні, потім пахвові, а значно пізніше (найчастіше в розгорнутій фазі захворювання) – інші групи лімфатичних вузлів. Збільшені лімфовузли при хронічному лімфолейкозі м'яко-еластичної тестуватої консистенції.

Слід наголосити, що щільність лімфовузлів не характерна для цієї стадії хронічного лімфолейкозу. Розміри збільшених лімфатичних вузлів різні: від невеликого до значного збільшення. Як правило, лімфатичні вузли безболісні, не спаяні зі шкірою і між собою, не покриваються виразками і не нагноюються.

Другий характерна ознакахронічного лейкозу в початковому періоді – лейкоцитоз (зазвичай 10-30х109/л) та збільшення кількості лімфоцитів до 60-80%. А.І. Воробйов та співавт. (2003) вказує, що кількість лейкоцитів у початковій стадіїможе підвищуватися до 50х109/л.

Основними критеріями початкового періоду хронічного лімфолейкозу є:

Незначне або помірне збільшення кількох лімфатичних вузлів однієї чи кількох груп;
лейкоцитоз, що не перевищує 50х109/л;
відсутність тенденції до значного збільшення лейкоцитозу;
задовільний стан хворого, відсутність порушення функції інших органів та систем (стан компенсації).

При доброякісному перебігу захворювання початковий період може тривати кілька років. Наростання лейкоцитозу повільне (протягом 2-3 років). При розвитку інфекційно-запальних процесів кількість лейкоцитів та лімфоцитів у крові може значно зростати, але після усунення інфекції лейкоцитоз та лімфоцитоз повертаються до колишніх цифр. Лімфовузли та селезінка нормальних розмірів або трохи збільшені, консистенція вузлів еластична, розміри їх не змінюються.

При прогресуючому перебігу хронічного лімфолейкозу початковий етап захворювання триває недовго, кількість лейкоцитів та лімфоцитів неухильно наростає з місяця на місяць, погіршується загальний стан, відзначається значне збільшення лімфатичних вузлів. Першими зазвичай збільшуються шийні, надключичні лімфовузли, потім пахвові, консистенція їх тестувата. Селезінка спочатку не пальпується або трохи збільшена, надалі розміри її значно збільшуються.

Період виражених клінічних проявів (розгорнута стадія)

У цьому вся періоді має місце розгорнута клінічна картина хронічного лімфолейкозу. Хворі скаржаться на виражену загальну слабкість, зниження працездатності, значну пітливість, особливо вночі, схуднення, підвищення температури тіла, збільшення лімфатичних вузлів.

При огляді привертає увагу генералізована лімфаденопатія. У цьому періоді захворювання зазвичай збільшені практично всі групи периферичних лімфовузлів: підщелепні, задні та передні шийні, надключичні, пахвові, пахові та ін. Ступінь збільшення лімфовузлів різна – від величини горошини до курячого яйця.

Консистенція лімфовузлів, як і раніше, залишається еластично-тестуватим, вони не спаяні між собою і шкірою. Однак при значному збільшенні лімфовузлів однієї групи вони можуть мати вигляд конгломерату. За допомогою спеціальних методів дослідження ( ультразвукове дослідження (УЗД),Комп'ютерна томографія (КТ), рентгенографія) виявляється також збільшення внутрішньогрудних, внутрішньочеревних та заочеревинних лімфатичних вузлів, проте при типовій (класичній) формі ХЛЛ ознак компресії внутрішніх органівне спостерігається на відміну пухлиноподібної форми. У крові відзначається різного ступеня вираженості лейкоцитоз та абсолютний лімфоцитоз.

Академік А.І. Воробйов та співавт. (1985-2000) на підставі морфологічних та клінічних ознак, що включають у тому числі і відповідь на терапію, виділяють такі клініко-лабораторні форми ХЛЛ:

1) Доброякісна;
2) Прогресуюча (класична);
3) Пухлинна;
4) Спленомегалічна (селезінкова);
5) Абдомінальна;
6) пролімфоцитарна;
7) Кістномозкова.

Доброякісна форма

За даними А.І Воробйова та співавт. (1985-2003), при доброякісній формі ХЛЛ «відзначається дуже повільне, помітне протягом років, але з місяців, наростання лімфоцитозу у крові паралельно зі зростанням числа лейкоцитів». Лейкоцитоз при цій формі ХЛЛ не високий, як правило, менше 30х109/л, у ряді випадків може досягати 50х109/л. Відсоток лімфоцитів у крові становить 60-70.

Лейкоцитоз стабільно зберігається нижче за цей рівень не менше 3 років від першого аналізу крові з лейкоцитозом. Лімфатичні вузли або збільшені, або шийні збільшені дуже незначно (трохи більше 2 див). Дуже повільне наростання лейкоцитозу та лімфоцитозу до помітного збільшення лімфатичних вузлів може тривати і роки, і десятиліття.

Весь цей час хворі перебувають під диспансерним спостереженням, вони цілком працездатні, їм лише забороняють підвищену інсоляцію (загоряти не можна, але можна купатися та відпочивати на півдні, крім липня та серпня). Дослідження крові з підрахунком тромбоцитів та ретикулоцитів роблять кожні 1-3 місяці.

При доброякісній формі до того моменту, коли погіршення стану може вимагати терапії, у багатьох випадках не роблять діагностичної пункції, трепанобіопсії і біопсії лімфатичного вузла. Ці дослідження суттєво травмують психіку хворого, якому часто до кінця днів не знадобиться цитостатичних препаратів, але не можуть нічого додати до діагностики цієї форми хвороби. Щоправда, приймати такі рішення може лише досвідчений фахівець.

За цієї форми, яку І.А. Касирський називав «застиглою» тривалість життя взагалі може не залежати від наявності хронічного лімфолейкозу, і пацієнти похилого віку гинуть від супутньої патології за відсутності ознак прогресії гемобластозу.

У доброякісній формі захворювання протікає у 20-30% хворих (Воробйов А.І. та співавт., 2003). Тривалість життя таких пацієнтів така сама, як і в популяції.

Прогресуюча (класична) форма

Починається так, як і доброякісна, але кількість лейкоцитів наростає від місяця до місяця, як і величина лімфатичних вузлів. Провідним проявом цієї форми ХЛЛ є значне збільшення кількості лейкоцитів. Лейкоцитоз може досягати 500-1000х109/л і більше.

Одночасно в лейкоцитарній формулі збільшується кількість лімфоцитів (до 90-99%). Переважають зрілі форми, але, як правило, виявляється 5-10% пролімфоцитів. Вміст еритроцитів, гемоглобіну та тромбоцитів спочатку нормальний, а при високому лейкоцитозі та значному лімфоцитозі зазвичай знижені за рахунок витіснення здорових паростків патологічними лімфоцитами або у зв'язку з приєднанням аутоімунних ускладнень.

Одночасно зростають і розміри лімфатичних вузлів. Консистенція вузлів може бути тестуватою, м'якою або злегка еластичною. "Дерев'яної" щільності зазвичай не буває, а якщо такі вузли з'являються, то їх слід біопсувати для виключення злоякісної трансформації. У більшості випадків незначне збільшення лімфатичних вузлів можна виявити навіть за нерізко виражених змін у крові. Іноді першим симптомом їх збільшення є реакція на інфекцію: при гострих респіраторних захворюваннях збільшуються лімфовузли, а потім знову зменшуються в розмірах.

Збільшення селезінки у таких пацієнтів здебільшого з'являється пізніше, ніж збільшення лімфатичних вузлів і рідко досягає значних розмірів. Ще пізніше зазвичай збільшується печінка. Не відзначається високої кореляції між ступенем лімфоїдної інфільтрації кісткового мозку, висоти лейкоцитозу та розмірів лімфатичних вузлів, селезінки та печінки.

Іноді в момент гострого респіраторного захворювання у пацієнта відзначається зниження слуху та «почуття закладеності» у вухах. При огляді виявляється розростання лімфоїдної тканини у гирлах євстахієвих труб, набряклість її в період приєднання інфекції викликає закриття просвіту труб.

У ряді випадків ХЛЛ клінічні прояви захворювання (збільшення лімфатичних вузлів, селезінки, печінки) відсутні у хворих навіть із дуже високим лейкоцитозом та лімфоцитозом. У подібних спостереженнях дослідження кістковомозкового пунктату зазвичай виявляє майже тотальне витіснення гранулоцитарних та еритроїдних елементів кісткового мозку лімфоцитами.

Термін «класична форма» означає, що у такій формі протікає більшість випадків ХЛЛ – 45-50% (Воробйов А.І. та співавт., 2003). Цитостатична терапія цим хворим зазвичай призначається при помітному наростанні всіх проявів хвороби, лейкоцитозу (як правило, більше 100-150х109/л) та розмірів лімфатичних вузлів у першу чергу. Медіана виживання становить 96 місяців (Нікітін Є.А., Лоріє Ю.Ю., Мелікян А.Л., 2003).

Пухлинна форма

Особливістю цієї форми, що визначила її назву, є значне збільшення та щільна консистенція лімфатичних вузлів при невисокому лейкоцитозі. Мигдалики збільшені, часто вони майже стуляються один з одним. Збільшення селезінки зазвичай помірне, але буває значним.

У лейкоцитарній формулі зберігається достатній – 20 і більше – відсоток нейтрофілів. У кістковому мозку зазвичай трохи більше 20-40% лімфоцитів, хоча буває і тотальне поразка. Незважаючи на значну гіперплазію лімфатичної тканини, інтоксикація довго мало виражена на відміну від генералізованої лімфоми, з якою іноді ототожнюють цю форму хронічного лімфолейкозу.

Підсумовуючи всі клінічні, лабораторні та інструментальні дані можна виділити такі особливості цієї форми ХЛЛ:

Виражене збільшення лімфатичних вузлів, вони безболісні, щільноеластичній консистенції, зливаються між собою, утворюють конгломерати. Спочатку різко збільшуються шийні, потім пахвові та пахвинні лімфовузли. Збільшення лімфовузлів можна діагностувати як пальпаторно, конгломерати ліфовузлів чітко візуалізуються. Часто першою скаргою таких пацієнтів є "неможливість застебнути комір сорочки", за словами пацієнтів "шия стає товстою", т.зв. «Борцівська шия». Поряд із збільшенням периферичних лімфовузлів можливе збільшення паратрахеальних лімфатичних вузлів зі стисненням трахеї та великих бронхів. У деяких хворих збільшуються внутрішньочеревні лімфатичні вузли зі здавленням ворітної вени та жовчовивідних шляхів, що призводить до розвитку синдрому портальної гіпертензії та механічної жовтяниці. Можливе збільшення ретроперитонеальних лімфовузлів зі здавленням сечоводів та порушенням відтоку сечі.

Наявність у біптатах лімфовузлів дифузної проліферації однорідних лімфоїдних клітин із світлими ядрами; на відміну від лімфоми, відсутні ознаки атипізму та поліморфізму. У відбитках лімфовузла виявляються зрілі лімфоцити та пролімфоцити;

Тотальна дифузна лімфоцитарна інфільтрація кісткового мозку при трепанобіопсії крила клубової кістки, у стернальному пунктаті виражена проліферація зрілих лімфоцитів (близько 20-40%);

Помірний лейкоцитоз у периферичній крові – близько 20000-50000 в 1 мкл; у лейкоцитарній формулі близько 60-80% лімфоцитів та помірна нейтропенія (кількість нейтрофілів становить до 20% і більше).

Ця форма хронічного лімфолейкозу носить швидкопрогресуючу течію, медіана виживання становить 36 місяців (Нікітін Є.А., Лоріє Ю.Ю., Мелікян А.Л., 2003). Діагностика пухлинної форми ХЛЛ відразу є підставою призначення цитостатичної терапії.

Спленомегалічна (селезінкова) форма

Спленомегалическая форма по суті була виділена вже при визначенні стадії хронічного лімфолейкозу по Rai, коли виявилося, що стадія процесу, що тече тільки з лімфоцитозом і збільшенням селезінки - II стадія, прогностично більш сприятлива, ніж решта, крім нульової, що проявляється тільки лімфоцитозом кістковому мозку.

I. Dighiero із співавт. (1979) запропонували виділити селезінкову форму хронічного лімфолейкозу з переважним збільшенням селезінки при помірному збільшенні лімфатичних вузлів та різним рівнем лейкоцитів. Селезінка у таких пацієнтів може займати більшу частину черевної порожнини та при прогресуванні захворювання викликати компресійний та больовий синдроми.

Від лімфоцитоми селезінки ця форма відрізняється дифузним зростанням лімфатичних елементів у кістковому мозку (трепанобіоптат), лімфатичних вузлах, селезінці. Нерідко збільшується (не дуже значно) та печінка. Кількість лейкоцитів у периферичній крові може бути різною, але зазвичай лейкоцитоз наростає протягом місяців. Часто спостерігається гемолітична анемія.

Медіана виживання таких пацієнтів становить 62 місяці (Нікітін Є.А., Лоріє Ю.Ю., Мелікян А.Л., 2003).

Абдомінальна форма

Якщо протягом місяців і років зростання пухлини обмежене майже виключно лімфатичними вузлами черевної порожнини, така форма ХЛЛ називається абдомінальною. Для виявлення збільшених внутрішньочеревних лімфовузлів використовують УЗД та КТ.

Пролімфоцитарна форма

Пролімфоцитарна форма відрізняється, насамперед, морфологією лімфоцитів, які у мазках (крові та кісткового мозку), відбитках мають велику чітку нуклеолу. Конденсація хроматину в ядрі, як показує електронна мікроскопія, виражена помірно і переважно по периферії. У гістологічних препаратах лімфатичних вузлів та селезінки при цій формі лейкозу лімфоцити також містять нуклеоли. Імунологічна характеристика виявляє В-(80%), і Т-клітинну (20%) природу пролімфоцитарного лімфолейкозу.

На відміну від В-лімфоцитів типового хронічного лімфолейкозу при даній формі на поверхні лейкозних лімфоцитів виявляється велика кількість імуноглобулінів, частіше за М - або D-типу; крім того, ці лімфоцити утворюють мало розеток із еритроцитами миші. За висловом А.І Воробйова та співавт. (2003), «за характеристикою імунологічних маркерів пролімфоцитарна форма старша за звичайний злоякісний лімфолейкоз». При цій формі ХЛЛ часто визначають хромосомні аномалії.

Основними клініко-лабораторними особливостями пролімфоцитарної форми є:

Вік хворих на 50% випадків старше 70 років;
виражена слабкість, схуднення, схильність до геморагії;
значна спленомегалія
не виражене збільшення лімфатичних вузлів;
інфільтрація лейкемічними клітинами шкіри в області тулуба, обличчя, рук, поява папульозного висипу, що незудить (приблизно у 1/3 хворих з Т-пролімфоцитарним лейкозом;

Зміни в аналізі периферичної крові: у 70-80% хворих кількість лімфоцитів перевищує 100000 в 1 мкл (100х109/л), при цьому 30-50% усіх лімфоцитів представлені пролімфоцитами; характерні анемія та тромбоцитопенія;
позитивна цитохімічна реакція лімфоїдних клітин на активність кислої фосфотази (у формі гранул, що іноді формують блок, повністю пригнічується тартратом); близько половини клітин містить а-нафтілестеразу; у лімфоїдних клітинах виявляється глікоген у вигляді дрібних гранул; реакція на мієлопероксидазу негативна;
виражена проліферація пролімфоцитів у кістковому мозку (за даними мієлограми);
швидке прогресування захворювання та низька ефективність цитостатичної терапії.

Середня тривалістьжиття пацієнтів із пролімфоцитарною формою ХЛЛ близько 3 років.

Костномозкова форма

Вперше була описана 1937 р. Storti під назвою limfadenia ossium. Для цієї форми характерні швидко прогресуюча панцитопенія, тотальне чи часткове заміщення кісткового мозку дифузно зрілими лімфоцитами. Лімфатичні вузли не збільшені, селезінка за дуже рідкісним винятком також не збільшена, печінка нормальних розмірів.

Морфологічно відзначається гомогенність структури ядерного хроматину, іноді його пікнотичність, рідше є елементи структурності, що віддалено нагадують бластну; цитоплазма з вираженою базофілією, вузька, часто уривчаста. Прогноз – вкрай несприятливий.

Як приклад наводимо два випадки, типового класичного перебігу хронічного лімфолейкозу та рідкісної форми цього захворювання.

Клінічні приклади

Хворий А., 1933 р.н. Діагноз "Хронічний лімфолейкоз" був вперше виставлений у 1991р. При первинної діагностикимала місце стадія А з класифікації Binet. Периферичні лімфовузли трохи більше 2см у діаметрі. На шкірі та видимих ​​слизових геморагічного синдромуні. У легенях везикулярне дихання, хрипів немає. Тони серця ясні, правильний ритм. Живіт м'який, безболісний при пальпації. Печінка на краю реберної дуги. Селезінка не збільшена.

Клінічний аналіз крові: гемоглобін - 140 г/л, еритроцити - 4,5 х 10 12 /л, лейкоцити - 27х10 9 /л, тромбоцити - 180х10 9 /л, сегментоядерні - 12%, моноцити - 2%, 8

З 1991 по 1996 р. за хворим велося динамічний нагляд за умов поліклініки. У 1996 р. відзначено збільшення лімфатичних вузлів до 2 см у діаметрі. Нижній полюс селезінки почав пальпуватися у лівому підреберії. Було призначено первинно-стримуючу терапію хлорамбуцилом. З 1996 до 2005 р. на тлі первинно-стримуючої терапії прогресії захворювання не відзначалося.

З 2005 р. у зв'язку зі значним збільшенням селезінки (нижній полюс пальпувався на рівні тазових кісток) та печінки (нижній край пальпувався на 12 см нижче краю реберної дуги), генералізованої лімфаденопатією (лімфатичні вузли збільшені до 4-5 см, плотно в конгломерати), стали проводити курсову цитостатичну терапію (монотерапія циклофосфаном, курси поліхіміотерапії за протоколами СР, СОР, СНОР).

З 2008 року розпочато терапію з протиколу FCR, проведено 8 курсів (2008-2009 рр.). Перед початком терапії протоколом FCR розміри периферичних лімфатичних вузлів всіх груп до 3-4 см, спаяні в конгломерати. За даними КТ, збільшені медіастинальні, внутрішньоочеревинні та заочеревинні лімфовузли, спаяні в конгломерати. Печінка – нижній край пальпувався на 10 см нижче краю ребернгою дуги.

Нижній полюс селезінки пальпувався на рівні пупка. Клінічний аналіз крові: гемоглобін – 65 г/л, еритроцити – 2,5х109/л, лейкоцити – 120х109/л, тромбоцити – 80х109/л, сегментоядерні – 2%, лімфоцити 98%. Після проведення 8 курсів RFC було досягнуто повної ремісії ХЛЛ. Лімфовузли всіх груп у межах норми. Геморагічного синдрому на шкірі та видимих ​​слизових оболонок немає. У легенях везикулярне дихання, хрипів немає. Живіт м'який, безболісний при пальпації. Печінка на краю реберної дуги. Селезінка пальпаторно не визначалася.

Ремісія зберігалася з 2009 по 2014 роки. У листопаді 2014 р. – рецидив. Периферичні лімфовузли всіх груп збільшені до 3-4 см, спаяні в конгломерати, кам'янисту щільність. Нижній полюс селезінки пальпується лише на рівні тазових кісток. За даними КТ збільшені медіастинальні, внутрішньоочеревинні та заочеревинні лімфовузли.

Клінічний аналіз крові: гемоглобін – 95 г/л, еритроцити – 3,0х10 12 /л, лейкоцити – 17х10 9 /л, тромбоцити – 100х10 9 /л, сегментоядерні – 5%, лімфоцити 95%. За даними гістологічного дослідження лімфовузла діагностовано трансформацію у великоклітинну лімфому (синдром Ріхтера).

Хворий К., 32 роки, вперше вступив до гематологічного відділення Амурської обласної клінічної лікарні у листопаді 2010р. При проходженні мед. огляду в гемограмі виявлено зміни – лейкоцитоз, лімфоцитоз, клінічно – спленомегалія. Хворий направлений на консультацію гематолога в Амурську обласну консультативну поліклініку. Пацієнт госпіталізований до гематологічного відділення з метою обстеження та визначення подальшої тактики ведення.

При надходженні: стан стабільний, скарги на незначну слабкість. Шкіряний покривчистий, звичайного забарвлення, геморагічного синдрому немає. Периферичні лімфовузли не збільшені У легенях дихання везикулярне, ослаблене у верхніх відділах зліва, поодинокі сухі хрипи, частота ударів (ЧД) 18 хв. Тони серця ритмічні, приглушені, частота серцевих скорочень (ЧСС) 78 хв, артеріальний тиск(АТ) 120/80 мм.рт.ст. Живіт м'який безболісний, печінка по краю реберної дуги, селезінка - займала більшу частину живота: нижній полюс пальпувався на рівні тазових кісток, права межа - від пупка вправо на 10 см. Стілець та діурез у нормі.

У клінічному аналізі крові при первинному надходженні від 23.11.10г.: гемоглобін – 112г/л; еритроцити – 3,54х10 12 /л; лейкоцити – 156,6х10 10 /л; тромбоцити – 90х10 9 /л; швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ)- 50 мм/год, пролімоцити – 77%, сегментоядерні – 3%, лімфоцити – 20%.

Б/г аналіз крові від 23.11.10: глюкоза – 6,1 ммоль/л; білірубін - 16,6-13,2-3,4 мкмоль/л; сечовина – 4,7 ммоль/л; білок - 70г/л, АСТ - 64МЕ/л, аланінамінотрансфераза (АЛТ)- 34МЕ/л, тимолова проба-2,0, фібриноген-3,0 г/л, протромбіновий індекс (ПТІ)- 55%.

Імуноферментний аналіз(ІФА)на гепатити від 23.11.10: негативний. Кров на RW від 23.11.10: негативний. Кров ВІЛ від 23.11.10: негативний.

Мієлограма від 23.11.10 №80: отримано гіперклітинний кістковий мозок, регенерація мегакаріоцитарного паростка, збільшення лімфоїдних елементів – 34,6% (18,6% пролімфоцити)

Імунофенотипування від 25.11.10: CD3-15,3%; CD3CD4-49,6%; CD5-27,0%; CD8-41,1%; CD4/CD8-1,2%; CD10-33,8%; CD19-62,0%; CD20-69,7%; CD22-43,7%; CD23-4,0%; CD25-48,3%; CD38-18,9%; HLA-DR-60,9.

УЗД внутрішніх органів від 27.11.10: Гепатоспленомегалія (печінка - ПД 160мм, ЛД 95 мм, портальна вена - 12 мм; селезінка - близько 300х128 мм, селезінкова вена - 11 мм), селезінка гігантських розмірів. Ущільнення під час портальних трактів печінки. Дифузні змінипаренхіми підшлункової залози

Трепанобіопсія здухвинної кістки від 25.11.10 №21421: серед кісткових балок ділянки кісткового мозку, у яких співвідношення кровотворного кісткового мозку та жирової тканини 95:5. Дифузна інфільтрація зрілими лімфоцитами. Мегакаріоцити поодинокі.

Враховуючи дані проведеного дослідження, пацієнту виставили діагноз: Лімфома селезінки з лейкемізацією.

6.12.2010р виконано спленектомію. Переніс задовільно. Гістологічні препарати (блоки) були направлені до РОНЦ ім.Блохіна. Гістологія 1639/11 (РОНЦ ім. Блохіна): у гістологічних препаратах, виготовлених з наданих блоків, у зрізах тканини селезінки гістоархітектоніка порушена за рахунок масивного дифузного інфільтрату з мономорфних невеликих лімфоїдних клітин з округлими ядрами, в яких візу.

У судинах капілярного та синусоїдного типу – дрібні лімфоїдні клітини з вищеописаною морфологією. На зрізах із парафінового блоку проведено імуногістохімію (ІГХ)- дослідження з використанням антитіл. Клітини дифузного пухлинного інфільтрату мономорфно експресують СД20, Jg M. З іншими маркерами в клітинах пухлинних реакції негативні. Серед пухлинного субстрату видно скупчення Т-клітин СД2+, СД3+, СД4+, СД5+, СД8+ (лімфоїдні, літторіальні клітини). Висновок: З урахуванням клініко-лабораторних даних, морфологічних особливостей та імунофенотипу у тканині селезінки ураження субстратом В-клітинного пролімфоцитарного лейкозу.

За отриманими результатами імуногістохімічного дослідження пацієнту виставлено діагноз: В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз. Пацієнту проведено 6 курсів поліхіміотерапії (ПХТ)за протоколом "FCR". Останній курс у серпні 2011р. Досягнуто повну ремісію захворювання, яка зберігається до теперішнього часу.

Нині (квітень 2015 р.) стан задовільний. Периферичні лімфовузли всіх груп трохи більше 1 див. в діаметрі. За даними КТ лімфовузли середостіння, заочеревинні та внутрішньочеревні не збільшені. У легенях везикулярне дихання, хрипів немає. Тони серця ясні, правильний ритм. Живіт м'який, безболісний при пальпації. Печінка не збільшена. Клінічний аналіз крові від квітня 2015 р.: гемоглобін – 151 г/л; еритроцити - 5,02х1012; лейкоцити - 8,5х10 12 ; тромбоцити - 365х109; ШОЕ – 4мм/год, сегментоядерні – 43%, еозинофіли – 8%, моноцити – 8%, лімфоцити – 41%.

Термінальна стадія

Термінальна стадія ХЛЛ характеризується різким прогресуючим погіршенням загального стану хворих, виснаженням, вираженою інтоксикацією, зникненням апетиту, високою температуроютіла. Гіпертермія може бути обумовлена ​​не лише самим ХЛЛ, нерідко вона пов'язана з розвитком туберкульозу легень або приєднанням тяжкої бактеріальної пневмонії.

Для термінальної стадії характерний розвиток важких ускладнень. Насамперед це інфекційно-запальні процеси з локалізацією в різних органах та системах. Тяжка генералізована інфекція часто є причиною смерті хворих на ХЛЛ.

Перебіг хронічного лімфолейкозу можуть ускладнювати пневмококова, стрептококова пневмонія, герпетична інфекція та ін. Можливі інфекційні ураження не тільки легень, але й сечовивідних шляхів, шкіри. Розвитку інфекційно-запальних процесів при ХЛЛ сприяють порушення імунної системи, гіпогаммаглобулінемія.

Герпетична інфекція може ускладнити перебіг ХЛЛ на будь-якій стадії, але особливо у термінальній фазі захворювання. Найчастіше це оперізуючий лишай, у багатьох хворих вірус герпесу може викликати генералізоване ураження шкіри, слизових оболонок ротової порожнини, ШКТ, сечостатевої системи.

Однією з грізних клінічних ознак термінальної фази ХЛЛ є тяжка ниркова недостатність. Вона обумовлена ​​інфільтрацією ниркової тканини лейкозними клітинами та проявляється розвитком олігоанурії зі значним підвищенням у крові вмісту сечовини, креатиніну, залишкового азоту. Тяжка ниркова недостатність може спричинити смерть хворих на ХЛЛ.

У термінальній фазі хронічного лімфолейкозу можливий розвиток нейролейкемії у зв'язку з інтенсивною інфільтрацією мозкових оболонок молодими лімфоцитами. Клінічна картина нейролейкемії при ХЛЛ відповідає такій при гострому лейкозі та проявляється сильними головними болями, блюванням, розвитком менінгеального синдрому, парезів черепномозкових нервів, периферичними паралічами. Лейкозна інфільтрація корінців спинномозкових нервів супроводжується інтенсивними «корінцевими» болями.

У термінальній фазі у зв'язку з лімфоїдною інфільтрацією можуть розвиватися важка кардіопатія, що призводить до недостатності кровообігу, ураження легень із симптоматикою вираженої дихальної недостатності, ексудативний плеврит (його необхідно диференціювати з ексудативним плевритом туберкульозного генезу).

Характерною ознакою термінальної стадії ХЛ є виражена анемія. Вона обумовлена ​​скороченням червоного кровотворного паростка у зв'язку з лімфоїдною інфільтрацією кісткового мозку, інтоксикацією та аутоімунними механізмами. Характерні також тромбоцитопенія та посилення явищ геморагічного діатезу.

У деяких хворих у термінальній стадії розвивається бластний криз, але найчастіше спостерігається трансформація в інші лімфопроліферативні захворювання. У термінальному періоді ХЛЛ відзначається значне прогресуюче збільшення лімфатичних вузлів та селезінки. Зазвичай це свідчить про трансформацію ХЛЛ у злоякісні лімфопроліферативні захворювання. Відомо, що хронічний лімфолейкоз може трансформуватися в синдром Ріхтера, пролімфоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, плазмаклітинний лейкоз, мієломну хворобу.

Синдром Ріхтера

Синдром (трансформація) Ріхтера - це перехід ХЛЛ у дифузну, агресивну великоклітинну імунобласну лімфому, що складається з великих В-лімфоцитів. Описано 1928 р. Спостерігається у 3-10% хворих із прогресуючою формою ХЛЛ. У розвитку цього синдрому велику роль належить мутації гена р53.

Основними клінічними ознаками синдрому Ріхтера є (Robertson та співавт., 1993; Османов Д.Ш., 2007):

Прогресуюче збільшення лімфатичних вузлів, вони набувають кам'янистої щільності, інфільтрують і здавлюють сусідні тканини, у тому числі і лімфатичні шляхи, що спричиняє появу болю та набряку; у багатьох хворих розвивається ретроперитонеальна лімфаденопатія;

підвищення температури тіла;

Зменшення маси тіла;

Збільшення ступеня гепатомегалії;

Розвиток масивної спленомегалії;

Поява неврологічної симптоматики внаслідок залучення до патологічного процесу ЦНС;

Клінічні ознаки вираженої інфільтрації пухлинними клітинами інших органів. шлунково-кишкового тракту(ЖКТ), легень, нирок;

Високий рівень у сироватці крові лактатдегідрогенази та моноклонова гаммапатія (виявляється при електрофорезі білків).

Діагноз рихтерівської трансформації уточнюється біопсією лімфатичних вузлів. Характерною є наявність у біоптатах великих імунобластних клітин, які мають виражену базофільну цитоплазму та ядро ​​неправильної форми з нуклеолами. У кістковому мозку виявляється інфільтрація цими незрілими клітинами, які можуть викликати осередки остеолізу.

Тривалість життя хворих із синдромом Ріхтера становить близько 6-12 місяців (Османов Д.Ш., 2007).

Трансформація у пролімфоцитарний лейкоз

Приблизно у 15% хворих на К-хронічний лімфолейкоз у процесі пухлинної прогресії крім малих лімфоцитів у периферичній крові можуть з'являтися пролімфоцити, кількість яких може досягати від 10 до 90 %. Це свідчить про трансформацію ХЛЛ у пролімфоцитарний лейкоз.

Клінічна картина при цьому відповідає клінічній картиніХЛЛ, але характерною ознакою є прогресуюча, дуже виражена спленомегалія. У деяких хворих виявляється транслокація t(6; 12). Хворі на хронічний лімфолейкоз з трансформацією в пролімфоцитарний лейкоз значно гірше реагують на хіміотерапію, що проводиться, у них скорочується тривалість життя. За даними Chani та співавт. (1986), після трансформації тривалість життя хворих на ХЛЛ становить 9 місяців.

Трансформація у гострий лейкоз

Дуже рідко, приблизно у 2% випадків, настає трансформація ХЛЛ у гострий лімфобластний лейкоз. Встановлено, що при цьому лейкозний клон походить з того ж клону В-клітинної спрямованості, що при ХЛЛ. Бласна трансформація асоціюється зі збільшенням експресії гена с-MYC та генів, які відповідають за синтез імуноглобулінів.

Лейкемічні бластні клітини експресують термінальну дезоксинуклеотидтрансферазу (TdT), високий рівень поверхневого імуноглобуліну та головного комплексу гістосумісності (HLA-DR). Клінічні прояви захворювання відповідають клініці гострого лімфобластного лейкозу.

У поодиноких випадках спостерігається трансформація ХЛЛ у множинну мієлому. У цьому передбачається існування окремого патологічного клону плазматичних клітин у кістковому мозку.

В.В. Войцехівський, Т.В. Заболотських, С.С. Цілуйко, Ю.С. Ландишев, А.А. Григоренко

Лейкоз – це рак білих кров'яних клітин. Хронічний лімфолейкоз (С.91 МКХ 10) на відміну від такого захворювання, як гострий лімфолейкоз(С. 91.0 МКБ 10) має тенденцію до повільного прогресування і вражає в основному зрілі клітини, які здатні виконувати свої функції.

Інша його назва – хронічна лімфоцитарна лейкемія. Найчастіше зустрічається в-клітинний лімфолейкоз із поразкою в-лімфоцитів. На частку т-клітинного припадає лише 10%.

Хронічний лейкоз класифікується відповідно до типу клітин, порушених раком.

Симптоми захворювання

Рання стадія хронічного лімфоцитарного лейкозу, зазвичай, не характеризуються ніякими помітними симптомами, і якість життя змінюється. Історія хвороби показує, що аналіз крові не змінено. Коли розвивається лейкоз, виявляються такі ознаки:

• повторні інфекції, що відбуваються протягом короткого проміжку часу;
• втома через нестачу еритроцитів (анемія);
• незвичайні кровотечі та синці;
• озноб чи лихоманка;
• пітливість, особливо ночами;
• біль у кістках;
• швидка втрата маси тіла;
• спленомегалія;
• збільшення лімфатичних залоз.

Що відбувається при хронічній лейкемії

Кістковий мозок - губчаста речовина, що знаходиться всередині кісток, містить спеціалізовані клітини, так звані, стовбурові. Ці стовбурові клітини перетворюються на будь-який із трьох типів клітин крові: еритроцити, лейкоцити та тромбоцити.

Лейкоз призводить до того, що стовбурові клітини починають виробляти надмірну кількість недорозвинених лейкоцитів. При хронічній лімфоцитарній лейкемії цими клітинами є лімфоцити.

Це надвиробництво лімфоцитів за рахунок інших клітин крові веде до того, що стає мало червоних кров'яних клітин і тромбоцитів, що може викликати симптоми анемії, такі як втома, а також підвищує ймовірність рясної кровотечі.

У деяких людей з хронічною лімфоцитарною лейкемією імунна система організму може почати виробництво клітин червоної крові та викликати інший тип анемії, який називається гемолітичною анемією. Це може вимагати тривалого лікуванняпротягом всього життя.

Білі кров'яні клітини також не формуються належним чином. Ці незрілі лімфоцити є набагато менш ефективними у боротьбі з бактеріями та вірусами, роблячи вас більш уразливими до інфекції.

Причини хронічного лімфоцитарного лейкозу

У більшості випадків невідомо, що викликає лейкемію. Однак існують деякі фактори ризику, які можуть збільшити шанси розвитку хронічного лейкозу.

Відомі фактори ризику для хронічних лейкозів включають:

• спадкову схильність чи історія сім'ї;
• етнічний фактор;
• часті інфекції: пневмонії, синусити, оперізуючий лишай;
• Лейкоз вражає найчастіше осіб чоловічої статі.

Спадковість

Найчастіше хронічний лімфоцитарний лейкоз передається у спадок. При успадкуванні мутаційного гена зростає схильність до розвитку захворювання. Це означає, що родичі можуть бути носіями певних генів у вашій родині. Саме це буде ґрунтом для розвитку хронічної лімфоцитарної лейкемії.

Вплив сім'ї

Дослідження показали, що на розвиток лейкозу впливає історія сім'ї, тобто люди, які мають батьків або брата, або сестру з хронічною лімфоцитарною лейкемією більш схильні до ризику захворіти на лімфоцитарний лейкоз.

Етнічна приналежність

Хронічна лімфоцитарна лейкемія найчастіше вражає людей європейського, американського та австралійського походження. Досі не з'ясовано, чому захворювання проявляється у людей певних національностей.

Інші медичні умови

Дослідження показали, що певних умов значно збільшує ризик розвитку цієї хвороби. Це переважно інфекції, аутоімунна гемолітична анемія, хронічні артрози, простатити.

Доведено, що крім того, що на ґрунті цих захворювань розвивається хронічний лімфоцитарний лейкоз, самі перелічені хвороби можуть виникнути на тлі лейкозу через зниження імунітету. Це у випадку, коли є рання стадія хвороби.

Хронічний лімфолейкоз виникає за наявності таких захворювань, як ВІЛ чи СНІД, або якщо людина приймає ліки після трансплантації органів. Все це також може збільшити ризик розвитку захворювання та зменшити тривалість життя.

Радіаційне опромінення

Вплив випромінювання, як відомо, підвищує ймовірність виникнення інших видів лейкозу, але це не застосовується саме до того, що з'являється хронічний лімфолейкоз.

Вік та статева приналежність

З незрозумілих причин у чоловіків приблизно вдвічі частіше розвивається захворювання, ніж у жінок. Ризик розвитку лейкемії збільшується із віком.

Основні симптоми

Здебільшого у крові визначається лімфоцитоз лише до 40-50%, хоча загальна кількість білих кров'яних клітин перебувають у межах норми. Лімфатичні вузли не збільшені, але їх зростання помітне при різних бактеріальних і вірусних інфекцій. З ліквідацією патологічного вогнища відбувається зменшення до звичайних розмірів.

Зростання або збільшення лімфатичних вузлів відбувається поступово і починається з області шиї, і згодом уражається середостіння, пахвові западини, деякі області черевної порожнини та пахвинні складки. При цьому хворі скаржаться на розбитий стан, нічну пітливість. Слід зазначити, що у дослідженнях крові не виявляються ні анемія, ні тромбоцитопенія.

З часом відбувається значне збільшення лімфоцитів – їх відсоток сягає 80-90%. Але при цьому може не страждати на продукцію інших клітин крові.

Не спостерігається стабільності у розвитку змін, якщо зробити аналіз крові. При дослідженні визначаються і В-лімфоцити і Т-лімфоцити, причому вони зрілі, без патологічних форм.

При детальному дослідженні є неспецифічні, видозмінені клітини. Але основною ознакою хронічного лімфолейкозу є знаходження у крові деформованих ядер лімфоцитів, так званих тіней Гумпрехта. Чим більше, тим більше виражений процес.

При прогресуванні захворювання аналіз крові показує наявність пролімфоцитів та лімфобластів. Запущена стадія хвороби характеризується тим, що їх налічується досить багато.

Діагностика

Звичайний аналіз крові може допомогти поставити діагноз хронічний чи гострий лімфолейкоз. Однак обов'язково потрібно відвідувати лікаря, якщо ви запідозрили у себе ознаки або симптоми лейкемії. У цьому випадку лікар уважно збирає анамнез для з'ясування впливу генів, що мутували.

Терапевт також проведе фізичний огляд, щоб перевірити набрякання залоз, значне збільшення селезінки та будь-яких ознак аномальної кровотечі.

Якщо ваш лікар підозрює лейкоз, вони направляє вас до лікаря-гематолога, який спеціалізується на захворюваннях крові, кров'яних клітин та кровотворних органів. Ви також повинні пройти деякі інші дослідження, такі як рентген, щоб виключити інші можливі причиниваші симптоми, ультразвукове сканування або комп'ютерну томографію для перевірки ваших органів.

Хронічний лімфолейкоз діагностується після ретельного підрахунку лімфоцитів, проведення імунофенотипування. Цей тест передбачає вивчення лімфоцитів більш детально, щоб відрізнити хронічний лейкоз лімфоцитарний від інших хвороб, які також можуть викликати високий рівень лімфоцитів.

Біопсія кісткового мозку

Найчастіше потрібно дослідження кісткового мозку. Для цього проводиться біопсія з ділянки на задньої поверхнітазової кістки під місцевою анестезією Зразок кісткового мозку розглядатиметься на ракові клітини. Їхня наявність свідчить про захворювання. Це дослідження допомагає у діагностиці захворювань: гострий лімфолейкоз та хронічний лімфолейкоз (за МКХ 10). Використовуються такі дослідження:

• цитогенетичний аналіз;
• проточна цитометрія (використовується для імунофенотипування).

Лікування лейкозів залежить від форми та стадії ураження.

Лікування хронічної лімфоцитарної лейкемії

Рання стадія хвороби хронічний лімфолейкоз не потребує лікування. Деякі люди можуть жити протягом багатьох років чи десятиліть із хронічною лімфоцитарною лейкемією без розвитку симптомів. Історія хвороби в онкологічному або гематологічному центрах найчастіше заводиться для пацієнтів, які мають термінальну стадію.

Це відбувається тому, що більшість програм лікування включають хіміо- або цитостатичну терапію, яка має побічні ефекти. У таких випадках рекомендується політика «пильного очікування», що передбачає регулярні візити до лікаря та аналізи крові з метою суворого контролю за загальним станом. Якщо потрібно лікування, то зазвичай рекомендується хіміотерапія.

Променева терапія може також знадобитися для поліпшення якості функції лімфатичних вузлів. Лікування його будь-які методи не можуть допомогти вилікувати хронічний лімфоцитарний лейкоз повністю, але це може уповільнити його розвиток і призвести до ремісії (періоди, коли немає жодних ознак або симптомів).

Довгий час існували дві протилежні концепції на природу синдрому Ріхтера. Згідно з однією з них, синдром Ріхтера є поєднанням двох генетично не пов'язаних один з одним захворювань. У клінічній практиці ця гіпотеза знаходить пряме підтвердження лише у тих виняткових випадках, коли протягом В-клітинної лімфатичної пухлини ускладнюється приєднанням великоклітинної лімфоми з іншим (Т-клітинним) імунологічним фенотипом.

Складніше трактування спостереженьколи обидві хвороби мають однакову, рідше Т-, а частіше В-лінійну, приналежність.

У тих випадках, коли на мембраніклітин лімфоцитарної та великоклітинної пухлин виявляють імуноглобуліни, ідентичні за типом Н-і L-ланцюгів, здається очевидним, що обидві хвороби розвиваються з одного вихідного клону. Іноді експресія ідентичних типу L-ланцюгів може поєднуватися з різними ізотипами (класами) імуноглобулінів. Такі знахідки теж швидше підтверджують, ніж спростовують, ідею про клональну прогресію при синдромі Ріхтера, оскільки на відміну від лімфоцитарної лімфоми/хронічного лімфолейкозу на пухлинних елементах великоклітинної лімфоми виявлялися ізотипи, властиві пізнішим етапам > G => А (феномен перемикання ізотипів Н-ланцюгів).

Якщо на мембрані лімфоцитіві великих пухлинних елементів визначаються імуноглобуліни одного класу, але з різним типом L-ланцюгів, наприклад, Igrvk-IgMA або IgMh-IgMk, припускають, що захворювання походять з різних клонів пухлинних клітин.

Встановлено, що кожен поліпептидний ланцюг імуноглобулінукодується кількома генетичними елементами, які у зародковій конфігурації просторово роз'єднані. У попередниках В-лімфоцитів ці елементи в результаті рекомбінації ДНК повинні розташуватися поряд, щоб утворився єдиний активний генний комплекс, здатний кодувати синтез важких (VHD-JH + SH) або легень (VLJL + CL) поліпептидних ланцюгів.

Іншими словами, в результаті соматичної перебудови молекули ДНКвідбувається об'єднання розосереджених (V1=>n - variable, D1-5 - diversity, J1-4 - joining, Cu,q,y,a,e - constat) генних сегментів, і з безлічі варіантів проводиться складання одного, унікального для даної популяції клітин клонального маркера. Цей процес, що позначається як реаранжування генів імуноглобулінів, призводить до утворення фрагмента ДНК, що відрізняється від конфігурації зародка.

Зразок перебудови(Реаранжування) генів важких і до або X легких ланцюгів є унікальним у кожній конкретній В-клітинної пухлини. У пухлини при цьому є множинні ідентичні копії V(D).1-об'єднань, що відображають приналежність клітин до одного клону. При синдромі Ріхтера аналіз реаранжування генів імуноглобулінів методом блотингу за Саузерном використовується як важливий додатковий молекулярно-біологічний спосіб вивчення клонального зв'язку між двома різними за своїми морфологічними характеристиками популяціями пухлинних клітин.

Метод блот-гібридизаціїдозволяє не тільки виявити рестрикційні фрагменти ДНК, що відображають генні об'єднання V(D)J у лімфоцитах крові/кісткового мозку та клітинах екстрамедулярної пухлинної тканини, а й порівнювати їх. Виявлення однакових клональних смуг реаранжування генів Н- та/або L-ланцюгів дає підставу вважати, що синдром Ріхтера найчастіше є моноклоновим злоякісним процесом. Зазвичай в таких випадках обидві популяції пухлинних клітин експресують на своїй поверхні тільки один тип L-ланцюгів - або до, або X. У тих випадках, коли в лімфоцитах та великих пухлинних елементах гени імуноглобулінів перебудовані по-різному, стверджується, що захворювання при синдромі Ріхтера немає клонального зв'язку друг з одним. У цих випадках пухлини, як правило, відрізняються за типом L-ланцюгів, що синтезуються.

Складними для інтерпретації видаються ситуації, при яких із двох типів перебудови генів імуноглобулінів, присутніх в пухлини, тільки один збігається із зразком реаранжування у В-лімфоцитах крові/кісткового мозку. Серйозні труднощі в трактуванні можуть виникати, якщо результати генних досліджень суперечать даними, отриманими при імунологічному фенотипуванні пухлинних клітин. Подібна ситуація описана К. Miyamura і співавт.

У публікації мова йдепро пацієнта 71 року з лімфоцитозом крові/кісткового мозку, шийною лімфаденопатією, гепато- та спленомегалією та симптомами загальної інтоксикації. Морфологічно в препаратах лімфатичного вузла виявлено картину дифузної великоклітинної лімфоми.

У представленому спостереженні клітини лімфоцитарної та великоклітинної пухлин, з одного боку, мали ідентичний імунофенотип (CD5+CD19+CD20+HLA-DR+) та однакові реаранжування генів IgH, з іншого - вони відрізнялися за типом експресованих L-ланцюгів - X і відповідно. Остання обставина не завадила авторам зробити висновок про те, що обидві хвороби, найімовірніше, мали загальне клональне походження, принаймні на початкових етапахмалігнізації.

Для теоретичного обґрунтування такого підходузапропоновано дві гіпотетичні погляди. Згідно з однією з них, онкогенна подія у даного хворого могла статися дуже рано в ряді В-клітинного диференціювання: після перебудови генів Н-ланцюгів, але до реаранжування генів L-ланцюгів імуноглобулінів. Інше пояснення єдиного походження двох захворювань у тому, що вихідний (лімфоцитарний) пухлинний клон мав мембранний IgMk. Після клональної еволюції у великоклітинну лімфому делеція к-генів та реаранжування h-генів відбулися лише у популяції пухлинних лімфоцитів. Нам є можливим і інше пояснення цього спостереження: можливо, початкові клітини лімфоцитарної пухлини не делетировали к-гени і персистували протягом хвороби в «мінорних», не уловлюваних методом Саузерна кількостях.
Надалі, ймовірно, саме цей клон найбільш ефективно трансформувався у великоклітинну лімфому.

Тривалий час було неясно, наскільки лімфоцитилімфоцитарної лімфоми/хронічного лімфолейкозу є функціонально активними та здатними до подальшого диференціювання. Вирішенню цієї проблеми певною мірою сприяла робота L. F. Bertoli та співавт., в якій, крім того, продемонстровано інший підхід до вивчення клональних взаємин при синдромі Ріхтера. Автори отримали моноклональні антитіла до ідіотипічної (антигенної) детермінанти молекул Ig(M+D) Х-типу, експресованих на лімфоцитах хворої на хронічний лімфолейкоз.

У двоколірній імунофлюоресценції В-клітини з мембранним Ig(M+D)A. ідентифікувалися за допомогою антиідіотипічних антитіл як переважна клітинна популяція в лейкемічному клоні. Водночас було показано, що у певній частині IgG та IgA В-клітин, а також у більшості IgG плазмоцитів кісткового мозку та крові виявлялася ідіотипічна детермінанта, аналогічна такій у лейкемічних В-лімфоцитах. Отже, лейкозні лімфоцити або принаймні їхня частина здатні до сприйняття антигенних стимулів, ізотипічного перемикання та диференціювання в плазматичні клітини.

Через 6 років після встановлення діагнозуХронічного лімфолейкозу хвора померла при явищах дихальної недостатності, що зумовлена ​​пухлинною інфільтрацією легеневої тканини. На розтині виявлено дифузну великоклітинну лімфому, клітини якої експресували на своїй поверхні IgMh з таким же ідіотипом, як і лімфоцити вихідного клону. Крім того, при блоттингу по Саузерну в лейкемічних клітинах крові та тканини лімфоми було отримано ідентичні клональні смуги перебудови генів Н-ланцюгів імуноглобулінів.

Таким чином, у цьому спостереженні загальне клональне походження хронічного лімфолейкозута дифузної великоклітинної лімфоми було підтверджено не тільки при вивченні імунофенотипу, генних реаранжувань, а й за допомогою антиідіотипічних антитіл до молекул імуноглобулінів, експресованих на пухлинних клітинах. Внаслідок цих досліджень одночасно отримано непрямі докази здатності В-лімфоцитів хронічного лімфолейкозу до диференціювання аж до плазмоцитів протягом самої хвороби. При блоці розвитку лейкемічних клітин більш пізньому етапідиференціювання, мабуть, можлива трансформація у великоклітинну лімфому.

Подібна можливість підтверджується спостереженням Є. Cofrancescoта співавт.. У хворої з 6-річним анамнезом хронічного лімфолейкозу розвинулася великоклітинна лімфома з генералізованим ураженням лімфатичних вузлів, печінки, селезінки, кишечнику, надниркових залоз, нирок, кісток. Обидві популяції лімфоїдних клітин (дрібні та великі) мали ідентичні реаранжування генів імуноглобулінів та подібні імунофенотипові характеристики (CD5+CD19+CD20+HLA-DR+CD10). Однак великі клітини лімфоми відрізнялися від лімфоцитів (клітин лімфолейкозу) більшим ступенем імунологічного диференціювання у напрямку плазмоцитів. Це підтверджувалося появою цитоплазматичних IgM, експресією CD38, втратою мембранних IgD та зниженням розеткоутворення з мишачими еритроцитами.

При комбінованих В-клітинних пухлинахклональний зв'язок між злоякісними процесами вивчали також за допомогою структурного аналізу генів імуноглобулінів. Робота V. Cherepa-khin та співавт. була першою, в якій за послідовністю нуклеотидів ДНК показано, що клітини великоклітинної лімфоми та хронічного лімфолейкозу при синдромі Ріхтера можуть відбуватися з одного клону, незважаючи на різний імунофенотип: клітини великоклітинної пухлини у хворого були CD5-негативними.

J. Seymourі J. Campbellпроаналізували відомі досліджені сучасними методамивипадки синдрому Ріхтера. Вони встановили, що приблизно в 2/3 випадків хронічний лімфолейкоз і великоклітинна лімфома, що розвинулася, походять з одного клону, в 1/3 - з різних.

Гематологам відомо, що далеко не завжди за наявності зрілоклітинної лімфатичної пухлинирозвивається великоклітинна лімфома. Більше того, синдром Ріхтера – це рідкісний клініко-морфологічний феномен. За даними різних авторів, він зустрічається лише у 3-10% хворих на лімфоцитарну лімфому/хронічний лімфолейкоз. У такій ситуації зрозумілі спроби з'ясувати, чим основна маса лімфоцитарних пухлин відрізняється від невеликої частини, яка ускладнюється розвитком великоклітинної лімфоми. Висувається і обґрунтовується досить логічне припущення про можливе існування підгрупи В-клітинних лімфатичних пухлин, більш схильних до зовнішніх впливів та/або неконтрольованої бласттрансформації.

Підтвердженням цьому може бути виявлення в лімфоцитахпри ускладненому розвитком великоклітинної лімфоми, що заміщає мутації в D- та/або Jн-сегментах генів імуноглобулінів. Більшість випадків лімфоцитарної лімфоми/ хронічного лімфолейкозу зазвичай представлено популяцією В-лімфоцитів, що не мають таких мутацій. Результати вивчення реаранжування протоонкогенів BCL-1, BCL-2, c-MYC, деяких супресорних генів, а також ТР53 іноді становлять велику складність для інтерпретації. Наприклад, при різному реаранжуванні генів імуноглобулінів у пухлинних клітинах при лімфолейкозі та великоклітинній лімфомі можуть виявлятися ідентичні перебудови протоонкогену BCL-2.

Поки що до кінця неясні механізми розвитку великоклітинної пухлиниу тих випадках, коли вона походить з того ж клітинного клону, що й хронічний лімфолейкоз. Вивчення впливу ростових факторів (TGF-p, G-CSF), цитогенетичних змін, мутацій генів ТР53 і р16, що частіше спостерігаються при синдромі Ріхтера, ніж при ХЛЛ, c-MYC, реаранжування якого виявлено в деяких випадках синдрому Ріхтера, не зробило певності.

Багато робіт присвячено вивченню ролі вірусу Епштейна - Барр розвитку синдрому Ріхтера. Показано, що ДНК вірусу виявлено тільки при розвитку великоклітинної лімфоми з клітинами, що нагадують клітини Рід - Штернберга, та великоклітинної пухлини з Т-клітинним імунофенотипом. У всіх цих випадках доведено, що лімфоцити ХЛЛ та клітини лімфоми походять із різних клонів.

Незрозумілою залишається роль імуносупресіїзокрема, що викликається лікуванням флударабіном. У деяких повідомленнях, заснованих на невеликій кількості спостережень, показано певне збільшення частоти синдрому Ріхтера у хворих на ХЛЛ, які отримували флударабін. У великих серіях, заснованих на спостереженнях кількох сотень довго простежених хворих, збільшення синдрому Ріхтера у отримували пуринові аналоги не відзначено. Можливо, зазначене деякими авторами збільшення частоти великоклітинної лімфоми при лікуванні флударабіном пояснюється агресивнішим перебігом ХЛЛ у цих хворих, що і зажадало застосування флударабіну.

Розвиток великоклітинної лімфомиу хворих із зрілоклітинними лімфопроліферативними захворюваннями є поганою в прогностичному відношенні ознакою і, як правило, супроводжується появою низки нових клінічних симптомів. Найчастіше спостерігаються такі:
1) різке збільшення лімфатичних вузлів, особливо черевної порожнини, значне, іноді ізольоване ураження селезінки та/або поява ізольованих екстранодальних пухлинних утворень;
2) поява загальних симптомів: підвищення температури тіла до 38°С і більше без видимої інфекційної причини, зниження маси тіла, виражена пітливість;
3) підвищення рівня ЛДГ;
4) гіперкальціємія;
5) регресія лімфоцитозу крові та/або кісткового мозку, що збігається, а іноді попередня за часом появи загальних симптомів та генералізації екстрамедулярного пухлинного процесу;
6) різке погіршення стану хворого.

Тривалість життя після виявлення великоклітинної пухлинизазвичай коливається від 6 до 12 місяців, незважаючи на застосування адекватних при лімфомах високого ступеня злоякісності методів комбінованої хіміотерапії.

При синдромі Ріхтераіноді спостерігається ізольована екстранодальна локалізація вогнищ великоклітинної лімфоми. Так, описано ураження шкіри, м'яких тканин з проростанням у хребець та його деструкцією, речовини мозку, яєчок, шлунка та/або кишечника, бронхіального дерева з ендобронхіальним зростанням пухлини. Поява перелічених ознак у хворих з лімфоцитарною пухлиною має бути основою проведення діагностичної біопсії.
Надалі необхідно імуноморфологічне дослідження пухлинної тканиниз обов'язковим цитологічним вивченням відбитків для виключення синдрому Ріхтера.

Ми спостерігали 13 хворих із злоякісними лімфопроліферативними захворюваннями, що протікали з лімфоцитозом крові та кісткового мозку, у яких розвинулася великоклітинна лімфома. Ці хворі склали 3,2% від загальної кількості хворих з периферичними дрібноклітинними В-лімфомами. Серед хворих із синдромом Ріхтера було 6 жінок та 7 чоловіків віком від 40 до 77 років.

Основним клінічним проявом злоякісного процесуу 12 хворих було збільшення лімфатичних вузлів різних груп із лімфоцитозом крові та кісткового мозку. В одного пацієнта екстрамедулярний компонент лімфоцитарної пухлини характеризувався ізольованим ураженням селезінки.

У морфологічному субстратіу всіх хворих переважали малі лімфоцити. Субстрат лімфоцитарної пухлини характеризувався типовою коекспресією зрілими В-лімфоцитами маркерів CD5 та CD23. Пухлинні елементи великоклітинної В-лімфоми відрізнялися імунофенотипово від субстрату лімфоцитарної лімфоми відсутністю експресії CD5 у всіх, а CD23 - у половині досліджених випадків.

Через 8-180 міс(медіана 65 міс) протягом зрілоклітинного лімфопроліферативного процесу ускладнилося розвитком великоклітинної лімфоми з ураженням лімфатичних вузлів та/або екстранодальної локалізацією вогнищ пухлинного росту. У різних хворих спостерігалося ураження різних органів та тканин: шкіри, м'яких тканин, кісток, молочної залози, сальника, плеври з розвитком плевриту, носоглотки. Подібна "трансформація" у 8 хворих супроводжувалася погіршенням стану, причому у чотирьох відзначалися загальні симптоми. В інших пацієнтів самопочуття залишалося без змін. У період розвитку великоклітинної (імунобластної) лімфоми у 5 з 13 хворих спостерігалася мимовільна регресія лімфоцито-за крові та кісткового мозку, тобто зникнення основної ознаки лімфоцитарної пухлини. У 2 хворих, навпаки, генералізація імунобласної лім-фоми супроводжувалася зростанням лімфоцитозу крові та кісткового мозку до найвищих значень за весь період спостереження.

СІЧЕНЬ - БЕРЕЗЕНЬ 2008

КЛІНІЧНА

ОНКОгематологія

РІДКІ ТА СКЛАДНІ ГЕМАТОЛОГІЧНІ СИНДРОМИ

Синдром Ріхтера з первинним ураженням шкіри у хворого на хронічний лімфолейкоз

М. А. Волкова, М. Ю. Кічигіна, Д. Ш. Османов, А. М. Ковригіна,

Н. А. Пробатова, А. І. Павловська, М. А. Френкель,

Н.М. Тупіцин, О.М. Шолохова, А. І. Карселадзе, Є. А. Нікітін,

А.В. Пивник, В. А. Тумаков, Р. А. Махмудов

РЕФЕРАТ_________________________

Наводиться опис хворого, у якого віком 48 років діагностовано хронічний лімфолейкоз. Періодично отримував різні курси хіміотерапії, що включають алкілуючі препарати, пуринові аналоги (флударабін), антрацикліни (мітоксантрон), моноклональні антитіла (мабтера), кортикостероїдні гормони (дек-саметазон). На 4-му році захворювання у хворого з'явилися пухлинні утворення на шкірі голови, тулуба та кінцівок, слизової носа та ротоглотки. При гістологічному та імуногістохімічному дослідженнях діагностовано розвиток дифузної В-крупноклітинної лімфоми – синдром Ріхтера.

Ключові слова

хронічний лімфолейкоз, шкіра, синдром Ріхтера

Richter syndrome with primary cutaneous presentation in paciente with chronic lymphocytic leukemia

M.A.Volkova, M.Yu. Kitchigina, E.A.Osmanov, A.M. Kovrigina, N.A. Probatova, A.A. Павловськая, М.А. Frenkel, N.N. Tupitsyn, E.N. Sholokhova, A.I. Karseladse, E.A. Nikitin, A.V. Півнік ,

V.A. Tumakov, R.A. Махмудов

Це є випадок повідомлення пацієнта з хронічною лімфоцитною леукемією (CLL), який отримав додаток з алкогольними агентами, purine аналоги, антраcyclines, rituximab, glucocorticoids, і після 4 років зрошення розвиненого з розчином розроблений.

chronic lymphocytic leukemia, skin, Richter syndrome

N.N.Blokhin Cancer Research Center, Moscow; Research Hematology Center, Moscow; N.I.Pirogov National Medico-Surgical Center, Москва;

Regional Hospital, Ivanovo

Контакти: [email protected]

ВСТУП

Специфічне ураження шкіри при хронічному лімфолейкозі (ХЛЛ) трапляється рідко. L.Cerroni et al,1 мають у своєму розпорядженні, судячи з наявних публікацій, найбільшою кількістю спостережень, повідомляють про 42 хворих на ХЛЛ, досліджених з приводу специфічного ураження шкіри в дерматологічній клініці за 25 років (з 1969 по 1994 р.). K. Agnew et al2 серед 750 хворих на ХЛЛ, що спостерігалися ними за 30-річний період, відзначили різноманітні шкірні утворення у 40 пацієнтів, однак лише у трьох з них ураження шкіри мали характер лімфоїдних інфільтратів зі специфічною для ХЛЛ імуногістохімічною картиною.

Описувані різними авторами специфічні ураження шкіри різноманітні зовнішньому вигляду- це папули, плями, вузлики чи досить великі пухлинні освіти. Вони можуть бути локальними або носити генералізований характер, розташовуючись на голові та шиї, тулубі та кінцівках. Деякі автори вказують, що найбільш характерними є місця-

У старих підручниках дерматології ці області вказувалися як найбільш характерні в тих випадках, коли шкірні поразки розвивалися на самому початку ХЛЛ.

Іноді специфічні ураження шкіри з'являються на місці рубців, що залишилися після перенесеного herpes simplex або, частіше, herpes zoster.1 Виразки для уражень шкіри при ХЛЛ нехарактерні.

В окремих спостереженнях специфічні ураження шкіри з'являються на початку розвитку ХЛЛ і є першим приводом для звернення хворого до лікаря. Морфологічне та імуногістохімічне дослідження у цих випадках, як правило, виявляють мономорфні інфільтративні утворення, що складаються з малих CD5- та CD19-позитивних лімфоцитів, що експресують на поверхні імуноглобуліни з рестрикцією легкого ланцюга. У всіх досліджених випадках за допомогою полімеразної ланцюгової реакції вдалося підтвердити належність лімфоцитів, що утворюють шкірні інфільтрати, та лімфоци-

ГУ РОНЦ ім. Н.Н.Блохіна РАМН; Гематологічний науковий центр РАМН; Національний

Медико-хірургічний центр ім. Н.І.Пирогова; ОГУЗ Іванівська обласна клінічна лікарня

Синдром Ріхтера

тов кісткового мозку даного хворого до одного клону.3-5 Як правило, в інфільтратах виявляється і невелика кількість Т-лімфоцитів. Т-клітинна інфільтрація в цих випадках є поліклоновою, її можна розцінювати як реактивну, яка є відображенням місцевої імунної реакції у відповідь на пухлину.

Іноді, однак, в описаних випадках специфічне ураження шкіри при ХЛЛ мало морфологічні риси великоклітинної лімфоми. Шкіра могла бути єдиною локалізацією лімфоми або поєднуватися з ураженням великоклітинної лімфомою інших органів та тканин – лімфовузлів, селезінки, печінки.

Розвиток дифузної великоклітинної лімфоми у хворого на ХЛЛ, описаний вперше M. Richter6 в 1928 р. і згодом названий його ім'ям - синдром Ріхтера,7 є результатом ХЛЛ, за різними даними, у 2-6% хворих.8-10 Розвиток синдрому Ріхтера зазвичай характеризується появою загальних симптомів - підвищенням температури та втратою маси тіла, проливними потами, слабкістю та швидким збільшенням одного або, частіше, групи лімфовузлів, селезінки, печінки. Поява шкірних інфільтратів як прояв синдрому Ріхтера є виключно рідкісним і, наскільки нам відомо, повідомлення про це обмежуються декількома публікаціями. ХЛЛ, відзначили шкірні поразки всього у 2 із 39 хворих. L. Cerroni et al1 діагностували синдром Ріхтера у 2 із 42 хворих на ХЛЛ, які звернулися до дерматологічної клініки з приводу ураження шкіри.

Наводимо власне спостереження розвитку синдрому Ріхтера з ураженням шкіри у хворого на ХЛЛ. Воно є єдиним у нашій практиці серед сотень хворих, що спостерігалися з приводу ХЛЛ.

КЛІНІЧНИЙ ВИПАДК

Хворий П., 52 років, звернувся до РОНЦ ім. Н.Н.Блохіна у листопаді 2005 р. з приводу появи бугристих утворень на шкірі голови, тулуба та кінцівок та швидкого збільшення їх розмірів та кількості.

З анамнезу відомо, що у липні 2001 р. при зверненні до лікаря за місцем проживання з приводу гострого респіраторного захворювання у хворого було діагностовано ХЛЛ. Кількість лейкоцитів тоді становило 19х 109/л, їх лімфоцитів - 67%. У мієлограмі лімфоцити становили 682%. Оскільки рівень гемоглобіну, кількість еритроцитів та тромбоцитів були нормальними, лікування хворому не було призначено. У лютому 2002 р. кількість лейкоцитів у крові досягла 49 х 109/л, їх лімфоцитів - 86%. Вміст гемоглобіну, число еритроцитів і тромбоцитів залишалися нормальними, розміри лімфовузлів лише незначно збільшеними. Лікування не отримував.

У травні 2002 р. кількість лейкоцитів у крові збільшилася до 62 х 109/л, їх лімфоцитів - 92%. Хворий консультований у Гематологічному науковому центрі РАМН. Рекомендовано лікування за схемою СОР з подальшою підтримуючою терапією циклофосфаном або хлорбутином. Хворий отримав 6 курсів СОР, після чого 1-2 рази на тиждень отримував циклофосфан по 300 мг. Стан залишався задовільним до лютого 2003 р., але відзначалося поступове збільшення розмірів лімфовузлів у шийнонадключичних, пахвових та пахових областях, стала пальпуватися селезінка При імунофенотипуванні клітин крові та кістковомозкового пунктату (РОНЦ РАМН, 20.02.03) було підтверджено діагноз ХЛЛ (у крові CD19+CD5+лімфоцити становили 61,9%, CD19+Cd23+------ 47%, CD38+---- 15,1%, в кістково-

ном пунктаті CD19+ CD19+CD5+ лімфоцити становили 79,8%, CD19+ CD23+ - 45,3%, CD38+ - 15,3%).

У лютому 2003 р. хворий знову консультований у Гематологічному науковому центрі РАМН, де йому було рекомендовано лікування за схемою R-MFCD: ритуксімаб (мабтера), мітоксантрон, флу-дарабін, циклофосфан, дексаметазон. Протягом року отримав всього 6 циклів терапії вказаними препаратами: 3 з мабтерою та 3 без

Рис. 1. Картина ураження шкіри голови до лікування

Рис. 2. Та ж ділянка шкіри голови після лікування

мабтери. Після цього з грудня 2004 р. до травня 2005 р. отримував лише лікування циклофосфаном. У травні 2005 р. у зв'язку із знову зазначеним збільшенням кількості лейкоцитів та лімфоцитів у крові розпочато лікування флударабіном у поєднанні з мабтерою. Усього отримав 3 курси такої терапії, останній – у вересні 2005 р.

У червні 2005 р. хворий вперше відзначив появу на слизовій оболонці рота і на шкірі по всьому тілу різноманітних за формою, розмірами та кольором утворень. Деякі з них мали характер плям без чітких кордонів, але частіше це були різні за величиною щільні бугристі червонувато-синюшні пухлиноподібні утворення. Вони дещо зменшувалися в розмірах під час курсу терапії, але через кілька днів після закінчення лікування набували колишніх або навіть більших розмірів. У вересні з'явилося пухлиноподібне утворення в порожнині носа, що ускладнює носове дихання.

Хворий звернувся до РОНЦу та 17.11.05 був госпіталізований до відділення хіміотерапії гемобластозів.

При надходженні загальний стан задовільний, активний. Голос змінено у зв'язку з практично повною відсутністю носового дихання. На шкірі голови, тулуба та кінцівок - множинні опуклі, округлі червонувато-синюшні пухлинні утворення розмірами від горошини до великого волоського горіха (рис. 1), деякі мають нечіткі краї та діаметр до 7 - 8 см. На слизовій оболонці рота і в кутах очей є дрібні утворення такого ж виду. На передньобічній поверхні правої гомілки під шкірою пальпується щільне утворення розмірами 12 х 7 см. Шкіра над ним не змінена, температура шкіри не підвищена.

Відзначається збільшення периферичних лімфовузлів - потиличних, підщелепних, шийних, підборідних, їх розміри від 2 х 1,5 до 2х3 см. Пахвинні лімфовузли збільшені значно і утворюють конгломерати - праворуч 8 х 10 см, зліва 4 х 5 см, щільний. Печінка не пальпується, пальпується край селезінки у положенні правому боці.

При рентгенографії та комп'ютерної томографіїорганів грудної кліткивиявлено множинні збільшені лімфовузли у кореневих зонах обох легень. При ультразвуковому дослідженніпідтверджено збільшення периферичних

М.А. Волкова та співавт.

лімфовузлів та селезінки, яка має розміри 16,3 X 9,2 см, виявлено збільшені лімфовузли в черевній порожнині по ходу мезентеріальних судин діаметром до 2 X 3 см.

При ультразвуковому дослідженні м'яких тканин

правої гомілки виявлено утворення зниженої ехогенності, що поширюється практично від колінного до гомілковостопного суглобів. Навколо гомілковостопного суглоба ознаки набряку м'яких тканин. При доплерографії у виявленому утворенні визначається інтенсивний кровотік.

Аналіз крові від 18.11.05: гемоглобін – 127 г/л, ер. - 4,64 X 1012/л, л. - 8,12 X 109/л, тр. - 111 X 109/л, упав. - 6%, сегм. - 42%, еоз. – 3%, лімф. - 39%, мон. – 10%.

При біохімічному аналізі крові постійно відзначалося деяке збільшення вмісту глюкози – 6,6-6,7 ммоль/л (норма до 6,1), загального білірубіну – 23-25 ​​мкмоль/л (норма до 20), зниження рівня загального білка – 61 -62 г/л (норма 66-87) та постійно підвищений рівеньлактатдегідрогенази (ЛДГ) – від 625 до 734 од/л (норма до 450).

Мієлограма від 18.11.05. Кістковий мозок помірноклітинний, гранулоцитарний та еритроїдний паростки звужені (сума гранулоцитів – 53,6%, сума клітин еритроїдного ряду – 12,6%), лімфоцити, переважно зрілі форми, складають

31,4%. Імунофенотип характерний для В-ХЛЛ: CD19+CD23+-

45,6%, CD19+CD5+ – 49%. Звертало увагу високий вміст лімфоцитів, що експресують антиген CD38 – 62,9%.

При цитогенетичному дослідженні (метод FISH) у 52% клітин виявлено делецію 11q, у 23% клітин - делецію

При визначенні мутаційного статусу генів варіабельного регіону важких ланцюгів імуноглобулінів виявлено клональну перебудову генів VH третього сімейства. Варіабельний регіон кодується генами VH3-64, D3-3, JH6. При зіставленні наявної у хворого та гермінальної послідовності гена VH3-64 ступінь гомології склала 96,9%. Це свідчить про наявність соматичних мутацій VH генів (у разі відсутності таких мутацій ступінь гомології досліджуваного та зародкового генів становить 99-100%).

При трепанобіопсії здухвинної кістки виявлено гіперклітинний кістковий мозок за рахунок інтерстиціального розростання лімфоїдних клітин типу малих лімфоцитів та численних пролімфоцитів.

При імуноцитологічному дослідженні біоптату шкіри виявлено виражений поліморфно-клітинний лімфоїдний інфільтрат. Дрібні лімфоїдні клітини представлені Т-лімфоцитами, серед яких переважно трапляються CD8-позитивні клітини. Пухлинний інфільтрат представлений В-клітинами з імунофенотипом CD19+CD20+CD21-CD5+CD10-CD23-. Порівняно з клітинами кісткового мозку клітини пухлинного інфільтрату у шкірі відрізняються великими розмірами та відсутністю антигенів CD23 та CD21. Експресія маркера CD38 зберігається більшості клітин. В-клітинний імунофенотип пухлинних клітин, слабка експресія антигену CD20, типова для ХЛЛ, експресія антигену CD5 у поєднанні з втратою антигену CD23 дозволили розцінити зміни в дермі як прояв розвитку у хворого на ХЛЛ великоклітинної В-клітинної лімфоми.

При гістологічному дослідженні біоптату шкіри у всіх відділах дерми та гіподермі виявлено масивний інфільтрат з лімфоїдних клітин типу малих лімфоцитів та пролімфоцитів, збільшено кількість параіммунобластів, розташованих дискретно. При імуногістохімічному дослідженні виявлено експресію лімфоїдними клітинами інфільтрату антигенів CD45, CD20, IgM, Bcl2, осередкова експресія CD23, слабка експресія CD21. Ki 67 експресують 20-25% клітин. Зазначені морфологічні та імуногістохімічні дані також дозволили трактувати виявлені зміни як початкові прояви розвитку синдрому Ріхтера – великоклітинної лімфоми.

Хворому проводилося лікування за схемами DHAP (цисплатин 200 мг, високі дози цитарабіну - 8000 мг, дексаметазон 80 мг) монорежимі. Застосування кожної із зазначених схем давало лише короткочасний ефект (не більше ніж на 2-3 дні) зменшення розмірів пухлинних утворень (рис. 2).

При повторному дослідженні мієлограми 09.03.06 серед лімфоїдних елементів визначалися у невеликій кількості

(6%) великі монструозні клітини неправильних контурів. Форма ядер цих клітин складчаста, структура хроматину ніжна. У ядрах визначається по одній великій нуклеолі. Забарвлення цитоплазми цих клітин помірно чи виражено базофільна, у частині клітин є вакуолізація. Зернистість не визначається. Ці клітини були розцінені як клітини великоклітинної лімфоми.

Незважаючи на лікування, що постійно проводиться, стан хворого поступово погіршувався, приєдналися підйоми температури, проливні поти, наростала слабкість. Хворий був виписаний з клініки у березні 2006 р. і незабаром помер у лікарні за місцем проживання у момент кровотечі з одного з пухлинних утворень. Розтин не проводився на вимогу родичів.

ОБГОВОРЕННЯ

Подане спостереження стосується хворого, у якого у віці 48 років був діагностований ХЛЛ, з приводу чого він отримував багаторазові курси терапії, що включають алкілуючі препарати, аналоги пуринові, антрацикліни і моноклональні антитіла. Через 4 роки у хворого розвинувся синдром Ріхтера з ураженням шкіри. Лікування виявилося неефективним.

Як відомо, середній вік хворих на ХЛЛ, за даними різних авторів, становить 65-69 років. При загальній рідкості синдрому Ріхтера деякі автори відзначають частіший його розвиток у молодих пацієнтів.

Так, у дослідженні, що включило 1011 хворих на ХЛЛ, загальна частота синдрому Ріхтера склала 2,2%, при цьому у хворих молодше 55 років він зустрічався в 5 разів частіше, ніж у хворих старших вікових груп: 5,9 та 1,2% відповідно (р< 0,00001).15

У нашого хворого в трепанаті кісткового мозку при вступі у відділення хіміотерапії гемобластозів РОНЦ (через 4 роки від початку захворювання) виявлено велику кількість пролімфоцитів, що зазвичай не зустрічається у хворих зі сприятливим перебігом ХЛЛ та є поганою прогностичною ознакою. Оскільки до надходження до РОНЦ хворому трепанобіопсія кісткового мозку не робилася, невідомо, чи були пролімфоцити у трепанаті на початку хвороби чи з'явилися на пізнішому етапі вже як ознака зміни характеру захворювання.

Роль збільшення кількості пролімфоцитів у прогнозі ХЛЛ показана в роботі Y. Ma et al. лімфоциту в 2 рази, а іноді і розміри пролімфоцитів, що зустрічаються при ХЛЛ. Проведений аналіз показав, що у тих випадках, коли таких клітин було більше 7%, тривалість життя хворих була достовірно коротшою, ніж у інших. Проаналізувавши на великій кількості спостережень значення різних ознак для прогнозу ХЛЛ, автори зазначили, що тривалість життя 78 хворих, у яких кількість великих клітин перевищувала 7%, була такою самою, як тривалість життя 29 хворих із синдромом Ріхтера в досліджуваній групі.

У нашого хворого були хромосомні аберації, асоційовані з поганим прогнозом: делеція 11 q і делеція 17p, що обумовлює часткову втрату гена Тр53, що забезпечує стабільність клітинного геному.

З хромосомних аберацій, властивих ХЛЛ, найбільш значущими для розвитку синдрому Ріхтера, ймовірно, є трисомія хромосоми 12 (12) і делеція довгого плеча хромосоми 11 (11q-). E.Matutes et al,17 обстеживши 544 хворих на ХЛЛ, виявили трисомію 12 у 53% хворих з великими клітинами в кістковому мозку і лише у 9,7% (р< 0,001) без таких клеток. У нашего больного

Клінічна онкогематологія

Синдром Ріхтера

не було трисомії 12, але була делеція 11q-52% досліджених клітин. Значення делеції 11q23 при ХЛЛ добре відоме. Хворі з цією хромосомною аберацією часто розглядаються як хворі на «пухлинну форму ХЛЛ», оскільки для них характерне значне збільшення лімфовузлів, особливо в черевній порожнині та медіастинальних, а за нашими спостереженнями, також у підщелепних та шийнонадключичних областях. Y.Zhu et al,18 обстеживши 161 хворого на різні лімфопроліферативні захворювання, діагностували синдром Ріхтера у трьох хворих на ХЛЛ, і у всіх була виявлена ​​делеція 11q23.

Деякі автори відзначають, що делеція 11q23 зустрічається майже виключно у хворих на ХЛЛ, у яких гени IgVH не мають ознак соматичних гіпермутацій,19 але у нашого хворого дослідження мутаційного статусу цих генів виявило наявність таких мутацій.

Слід підкреслити, що наш хворий мав дві несприятливі хромосомні аномалії - делеція 11q і делеція 17p. Як відомо, одночасно різні порушення каріотипу при синдромі Ріхтера зустрічаються значно частіше, ніж при ХЛЛ.16,20 Значення комбінованих порушень каріотипу для розвитку синдрому Ріхтера підтверджується роботою Е. Matutes et al. хромосомними абераціями великі клітини з атиповою морфологією зустрічалися у 70% хворих, тоді як у хворих з трисомією 12 як єдиною хромосомною аберацією - лише 40%.

Як уже згадувалося, до розвитку синдрому Ріхтера з травня 2002 р. до червня 2005 р. наш хворий неодноразово отримував лікування комбінацією різних препаратів: 6 циклів ЦОП, після чого підтримуючу терапію циклофосфа-ном протягом 6-7 міс, потім 3 цикли, що включають мабтеру, мітоксантрон, флударабін, циклофосфан, дек-саметазон, і 3 цикли такої ж терапії без мабтери, потім протягом 2- 3 міс підтримуючу терапію цикло-фосфаном, після чого 3 курси лікування поєднанням маб-тери і флударабіну. Шкірні зміни вперше з'явилися у хворого ще під час першого курсу лікування мабтерою та флударабіном.

У деяких спостереженнях відзначається збільшення частоти синдрому Ріхтера зі збільшенням інтенсивності, числа курсів і різних режимів хіміотерапії. Так, у MD Anderson Cancer Center з 1972 по 1992 р. спостерігалися 1374 хворих на ХЛЛ. У наступні 10 років, з 1992 по 2002 р., у цьому ж центрі спостерігалися 2147 хворих на ХЛЛ, синдром Ріхтера розвинувся у 105 з них, що склало 4,9. %. Безумовно, оцінюючи роль попереднього лікування у розвитку синдрому Ріхтера, не можна не враховувати, що 2-3 і більше різних режимів терапії отримують хворі з прогресуючим і погано ХЛЛ, що піддається лікуванню, при якому взагалі частіше спостерігається розвиток синдрому Ріхтера.

Деякі дослідники останніми роками відзначають більше часте розвитоксиндрому Ріхтера у хворих, які отримували для лікування ХЛЛ пуринові аналоги Так, у публікації S. Tabuteau et al20 повідомляється, що синдром Ріхтера спостерігався у 6% (37 з 620) хворих, які отримували флуда-рабін, що було достовірно вище за частоту розвитку цього синдрому в групі хворих, лікованих комбінаціями препаратів, що не містять флударабіну. Ще більш високу частоту синдрому Ріхтера у хворих, лікованих флударабіном, відзначили P Thornton et al:21 за 10 років, з 1990 по 2000 р., лікування флударабіном або флударабіном в комбінації.

ні з іншими препаратами (найчастіше з циклофосфаном і мітоксантроном) отримав 101 хворий. Синдром Ріхтера розвинувся у 12 (12%) із них. Це одна з найвищих із відомих нам за публікаціями частота розвитку синдрому Ріхтера при ХЛЛ. Ніхто з 12 хворих не мав ураження шкіри. Потрібно відзначити, що лише один із цих хворих отримував флударабін як перший лікувальний засіб, інші - як другу чи третю лінію терапії після лікування хлорамбуцилом, преднізолоном, антрациклінами. У 6 із 12 хворих синдром Ріхтера розвинувся протягом чотирьох місяців після закінчення лікування флудара-біном. Такий же швидкий розвиток синдрому Ріхтера після лікування хворих на ХЛЛ та фолікулярну лімфому комбінацією флударабіну, циклофосфану та мабтери спостерігали

Y.Cohen et al.22

Проте роль пуринових аналогів та моноклональних антитіл у розвитку синдрому Ріхтера на підставі наведених робіт не можна визнати доведеною, оскільки є й протилежні дані. Так, L. Robertson et al8 повідомляють про розвиток синдрому Ріхтера у 22 (3,4%) з 649 хворих на ХЛЛ, які отримували пуринові аналоги, і у 17 (2,3%) з 725 хворих, лікованих тільки алкілуючі препарати, що не становить статистично достовірної різниці. Не було різниці і в інтервалі від початку лікування до розвитку синдрому Ріхтера за різних лікувальних програм. Leporrier et al23 в результаті проведеного великого рандомізованого дослідження також не відзначили різниці в частоті розвитку синдрому Ріхтера у хворих на ХЛЛ, лікованих та не лікованих пуриновими аналогами. T. Robak et al, 24 проаналізувавши частоту других пухлин і синдрому Ріхтера у 1487 хворих на ХЛЛ, з яких 251 хворий отримував тільки кладрибін, 913 - алкілуючі препарати і 323 - те й інше, не відзначили достовірної різниці в частоті, як інших опухо синдрому Ріхтера в цих групах: синдром Ріхтера розвинувся у 1% хворих, лікованих кладрибіном, у 0,9% отримували алкілуючі препарати і у 0,6% хворих, які отримували обидва режими терапії. Такі ж результати отримані B. Cheson et al,25 проаналізували частоту других пухлин і синдрому Ріхтера у 2014 хворих на ХЛЛ.

Патогенез синдрому Ріхтера не зовсім зрозумілий досі. Певне значення у його розвитку надають вірусу Епштейна-Барр (ВЕБ). Це лімфотропний вірус, яким інфіковано більше 90% населення земної кулі.26 Показано, що ВЕБ викликає проліферацію В-лімфоцитів in vitro, блокуючи шляхи апоптозу цих клітин шляхом підвищення експресії білка BCL-2.27 імунних факторів і тому можуть довше виживати.28 У хворих із синдромом Ріхтера, інфікованих ВЕБ, відзначаються особливо швидкий перебіг та резистентність до терапії.29 Підвищена проліферація клітин, інфікованих ВЕБ, сприяє виникненню в них геномних аберацій.

Відомо, що дифузна великоклітинна лімфома при синдромі Ріхтера розвивається з того ж клона, що і ХЛЛ у 2/3 хворих. Недавніми дослідженнями30 підтверджено встановлений раніше факт:31 справжня трансформація ХЛЛ у дифузну великоклітинну лімфому, тобто розвиток лімфоми з лімфоцитів того ж клону, який складає субстрат ХЛЛ, виявлена ​​у хворих, у яких IgVH гени не піддали. У тих же випадках, коли розвиток великоклітинної лімфоми відбувається у хворих з IgVH, що мутували.

www.medprint.ru

М.А. Волкова та співавт.

Генами, як це було у нашого хворого, лімфома розвивається з іншого клітинного клону, ніж ХЛЛ. У цих випадках появу великоклітинної лімфоми слід розцінювати як розвиток другої пухлини у хворого з дефектом імунної системи. Безперечно, що інтенсивне лікування, що особливо містить пуринові аналоги, що викликають тривале пригнічення Т-клітинної ланки імунітету, може сприяти розвитку других пухлин, особливо у хворих з наявністю хромосомних аберацій, що відображають нестабільність клітинного геному.

Якщо шкірні ураження розвиваються як перший прояв ХЛЛ, вони, як правило, добре піддаються лікуванню препаратами, що використовуються для терапії ХЛЛ та лімфом низького ступеня злоякісності. Е. Robak et al11 описали хворого, у якого приводом для звернення до лікаря була поява на шкірі щільних інфільтратів. Обстеження хворого показало, що у нього є ХЛЛ, а морфологічне та імунологічне дослідження встановили специфічний характер шкірних інфільтратів та належність лімфоцитів з інфільтратів та лімфоцитів кісткового мозку хворого до одного клону. Лікування кладрибіном призвело до нормалізації картини крові та зникнення шкірних інфільтратів. Описано успішне використання місцевого ультрафіолетового опромінення для терапії специфічного ураження шкіри при ХЛЛ.32

Шкірні Т-клітинні пухлини (грибоподібний мікоз, синдром Сезарі), що зрідка описуються, розвинулися у хворих з ХЛЛ, як правило, протікають і піддаються лікуванню так само, як у хворих без ХЛЛ.33-35

У той же час лікування синдрому Ріхтера залишається важкою проблемою незалежно від місця локалізації розвиненої великоклітинної лімфоми. Як правило, ремісії вдається отримати рідко, і тривалість життя хворих з розвитку синдрому Ріхтера обчислюється п'ятьма-вісьмома місяцями. L. Robertson et al,8 застосовуючи інтенсивні режими терапії (СНОР-BLEO, MACOP-B, AHAP, PFA) для лікування 39 хворих із синдромом Ріхтера, отримали ефект у 16 ​​(42%) хворих, причому у 10 хворих було досягнуто повних ремісій. . Однак медіана тривалості життя з часу розвитку синдрому Ріхтера становила лише 5 міс. Лише троє хворих прожили понад 1 рік, і у всіх синдром Ріхтера був діагностований як перший прояв хвороби, і раніше вони ніякого лікування не отримували. У спостереженнях T.Han et al36 один із трьох хворих із синдромом Ріхтера прожив більше трьох років. У нього синдром Ріхтера також став першим приводом для звернення до лікаря і раніше з приводу ХЛЛ він ніякого лікування не отримував. У спостереженнях L. Robertson et al8 найбільша тривалість життя при синдромі Ріхтера досягнута у хворих, для лікування яких був використаний флудар-бін: 17 міс у середньому, у той час як у хворих, які отримували лікування без флударабіну, - 5 міс. Враховуючи це, в MD Anderson Cancer Center була розроблена лікувальна схема, що містить флударабін, цитозин-арабінозід, циклофос-фан, цисплатин і гранулоцитарно-макрофагальний колони-

естимулюючий фактор (ГМ-КСФ). Однак ця лікувальна схема виявилася не тільки токсичною, але й малоефективною: повну ремісію досягнуто лише в одного з 16 хворих. , вінкристин, ліпосомальна форма даунорубіци-на, дексаметазон, мабтера та ГМ-КСФ Ремісії досягнуто у 43% хворих, у тому числі у 27% (8 із ​​30) - повні. Середня тривалість ремісій склала 8,5 міс, 9 хворих прожили 12 міс, але 18% хворих померли від ускладнень, пов'язаних із лікуванням.38,39

Досвід трансплантації стовбурових кровотворних клітин (СКК) при синдромі Ріхтера поки невеликий. J. Rodriguez et al40 опублікували дані про вісім хворих із синдромом Ріхтера, яким була проведена алогенна трансплантація СКК, у тому числі двом хворим - від неспорідненого донора. Середня тривалість ХЛЛ до розвитку синдрому Ріхтера становила 48 місяців. Всі хворі з приводу ХЛЛ, а потім у зв'язку з розвитком синдрому Ріхтера отримали по 2-5 різних, у тому числі і флударабін, що містять, лікувальних курсів. Протягом перших 30 днів після трансплантації 5 із 8 хворих померли від інфекційних ускладнень. На час публікації 3 хворих, у тому числі 2 отримали трансплантацію від неспорідненого донора, перебували у повній ремісії протягом 14, 47 та 67 міс. У дуже цікавому спостереженні I. Espаnоl et al41 хворому з приводу ХЛЛ було виконано алогенну трансплантацію СКК. Через 4 місяці у нього розвинувся рецидив ХЛЛ і одночасно була діагностована дифузна великоклітинна лімфома. Після повного припинення імуносупресивної терапії та проведення кількох інфузій донорських лімфоцитів досягнуто повної ремісії і ХЛЛ, і лімфоми, яка на час публікації тривала 18 міс.

ВИСНОВОК

Таким чином, синдром Ріхтера залишається захворюванням, патогенез якого з'ясований не повністю, а терапія не розроблена.

ЛІТЕРАТУРА

1. Cerroni L, Zenahlik P, Hofler G та ін. Спеціальні cutaneous infiltrates of B-cell хронічна lymphocytic leukemia: клінікопатологічне і prognostic study з 42 пацієнтів. Am J Surg Pathol. 1996; 20:1000–10.

2. Agnew KL, Ruchlemer R, Catovsky D та ін. Clinical and laboratory investigations cutaneous findings in chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2004; 150:1129-35.

3. Cerroni L, Hofler G, Back B та ін. Спеціальні cutaneous infiltrates B-cell хронічну lymphocytic leukemia (B-CLL) в місцях типові для Borrelia burgdorferi infection. J Clin Pathol. 2002; 29:142-7.

4. Artz L, Tappeiner J Atlas der Haut і Ge-schlechtkrankheiten. Wien, Urban та Schwarzen-berg; 1953.

5. Robak E, Robak T, Biernat W et al. Successful treatment of leukemia cutis with cladribine в пацієнта з B-cell хронічна lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2002; 147:775-80.

6. Richter MN. Generalized reticular-cell sarcoma з lymph nodes поєднані з lymphatic leukemia. Am J Pathol. 1928; 4:285-92.

7. Lorhalary P, Boiron M, Ripault J et al. Chronic lymphoid leukemia secondarial associated with malignant reticulopathy: Richter's syndrome. Nouv Rev Fr Hematol. 1964; 78:621-44.

8. Robertson LE, Pugh W, O'Bien S et al. Richter's syndrome: report on 39 patients. J Clin Oncol. 1993; 11:1985-9.

9. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL та ін. Transformation to Richter's syndrome or prolymphocytic

Клінічна онкогематологія

Синдром Ріхтера

leukemia (PLL): an Intergroup study (CALGB9011). Blood 1999; 94:539a.

10. Mauro FR, Foa R, Giannarelli D та ін. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood 1999; 94:448-54.

11. Robak E, Gora-Tybor J, Kordek R et al. Richter syndrome перший manifesting як cutaneous B-cell lymphoma clonally distinct from primary B-cell chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2005; 153:833-7.

12. Ratnavel R, Dunn-Walters DK, Boursier L et al. B-cell lymphoma поєднана з хронічною lymphatic leukemia: два випадку з contrasting aggressive and indolent behaviuor. Br J Dermatol. 1999; 140: 708-14.

13. Zarco C, Lahuerta-Palacios JJ, Borrego L et al. Centroblbastic transformation of chronic lymphocytic leukemia with primary skin involvement - cutaneous presentation of Richter syndrome. Clin Exp Dermatol. 1993; 18:263-7.

14. Fraitag S, Bademer C, Rousselot P et al. Cutaneous transformation chronic lymphoid leukemia в immunoblastic lymphoma. Cutaneous manifestation of Richter's syndrome. Ann Dermatol Venerol. 1995; 122:530-3.

15. Tsimberidou A-M, Keating MJ. Richter Syndrome. Біологія, incidence, і терапія стратегії. Cancer 2005; 103:216-28.

16. Ma Y, Mansour A, Bakele BN та ін. Clinical significance ladge cells in bone marrow in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2004; 100:2167-75.

17. Matutes E, Oscier D, Garcia-Marco J et al. Trisomy 12 defines group of CLL with atypical morphology: correlation між cytogenetic, клінічним і laboratory features в 544 пацієнтів. Br J Haematol. 1996; 92:382-8.

18. Zhu Y, Monni O, Franssila K et al. Вирішення на 11q23 в різних лімпомах subtypes. Haema-tologica 2000; 85:908-12.

19. Krober A, Seiler T, Benner A та ін. VH mutation status, CD38 виразний рівень, genomic aberrations, і survival в хронічній lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100:1410-6.

20. Tabuteau S, Fernandez J, Garidi R та ін. Richter's syndrome in B-CLL: report of 37 cases. Blood 1999; 94:306b.

21. Thornton PD, Bellas C, Santon A та ін. Richter's transformation of chronic lymphocytic leukemia. Можлива роль fludarabine і Ep-stein-Barr virus в його pathogenesis. Leukemia Res. 2005; 29:389-95.

22. Cohen Y, Daas N, Libster D et al. Великий-cell перетворення хронічної lymphocytic leukemia і follicular lymphoma протягом або після досліджування з fludarabine-rituximab-containing regimens: природні історії або therapy-related complication. Eur J Haematol. 2002; 68:80-3.

23. Leporrier M, Chervet S, Cazin B та ін. Зблизька порівняння з fludarabine, CAP, і CHOP в 938 році передусім untreated stage B і C хронічна lymphocytic leukemia пацієнтів. Blood 2001; 98:2319-25.

24. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J et al. Second malignancies and Richter syndrome in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with cladribine. Eur J Cancer 2004; 40:383-9.

25. Cheson BD, Vena DA, Barrett J et al. Second malignancies as consequence nucleoside analog therapy for chronic lymphoid leukemia. J Clin Oncol. 1999; 17:2454-60.

26. Gratama JW, Ernberg Y. Molecular epidemiology of Epstein-Barr virus infection. Adv Cancer Res. 1995; 67:197-255.

27. Fagard R, Mouas H, Dusanter-Fourt Y et al. Resistance to fludarabine-induced apoptosis в Ep-stein-Barr virus infected B cells. Oncogene 2002; 21; 4473-80.

28. Thompson MP, Kurzrock R. Epstein-Barr virus and cancer. Clin Cancer Res. 2004; 10:803–21.

29. Ansell SM, Li CY, Lloyd RV та ін. Epstein-Barr virus infection in Richter transformation. Am J He-Matol. 1999; 60:99-104.

30. Timar B, Fulop Z, Csermus B та ін. Відносини між mutational status of VH genes and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma in Richter;s syndrome. Leukemia 2004; 18:326–30.

31. Cherepakhin V, Bair SM, Meisenholder GW, Kipps TJ. Загальний clonal origin of chronic lymphocytic leukemia and high-grade lymphoma of Richter syndrome. Blood 1993; 82:3140-7.

32. Porter WM, Sidwell RU, Catovsky D et al. Cutaneous presentation хронічні lymphatic leukemia і відповідь на ultraviolet B phototherapy. Br J Dermatol. 2001; 144:1086-99.

33. Hull PR, Saxena A. Mycosis fungoides and chronic lumphocytic leukemia - composite T-cell і B-cell lymphomas presenting in the skin. Br J Dermatol. 2000; 143: 439-44.

34. Grange F, Avril M-F, Esteve E та ін. Coexistent cutaneous T-cell lymphoma і B-cell malignancy. J Am Acad Dermatol. 1994; 31:724-31.

35. Daenen S, van Voorst Vader PC, Blomm N та ін. Клональний хронічний lymphocytic leukemia-like B-lymphocytes в blood patients with cutaneous T-cell disorders. Br J Haematol. 1993; 85:307-12.

36. Han T, Barcos M, Gomez GA та ін. Clinical, immunological and cytogenetics studies в хронічній lymphocytic leukemia with large cell lymphoma transformation (Richter's syndrome). Proc Am Soc Clin Oncol. 1988; 7:185.

37. Dabaja BS, O'Brien SM, Kantarjian HM та ін. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, і dexametasone regimen в Richter's syndrome. Leuk Lymphoma 2001; 42:329-37.

38. Tsimberidou AM, O'Brien SM, Cortes JE et al. Phase II вивчення fludarabine, cutarabi-ne, cyclophosphamide, cisplatin і GM-CSF у пацієнтів з richter's syndrome або refractory lumphoproliferative disorders. Leuk Lymphoma 2002; 43:767-72.

39. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J et al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, і dexametasone plus rituximab і granulocyte-macrophage-colons stimulating factor (GM-CSF) alternating з methotrexate і cytarabine plus rituchab . Cancer 2003; 97:1711-20.

40. Radriguez J, Keating MJ, O'Brien S et al. Алогенний haematopoietic transplantation for Richter's syndrome. Br J Haematol. 2000; 110:897-9.

41. Espanol Y, Bichler T, Ferra C та ін. Richter's syndrome after allogenic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia успішно treated з нестримною імунопідтримкою, і донизу lumphocyte infusion. Bone Marrow Transplant 2003; 31:215-8.