6.2. В'яжучі, обволікаючі та адсорбуючі засоби

Глава 7 засоби, що стимулюють закінчення аферентних нервів

7.1. Дратівливі засоби

Глава 8 засоби, що діють на холінергічні синапси

8.1. Засоби, що стимулюють холінергічні синапси

8.1.1. Холіноміметики

8.1.2. Антихолінестеразні засоби

8.2. Засоби, що блокують холінергічні синапси

8.2.1. М-холіноблокатори

8.2.2. Гангліоблокатори

8.2.3. Засоби, що блокують нервово-м'язові синапси

8.2.4. Засоби, що зменшують виділення ацетилхоліну

Глава 9 засоби, що діють на адренергічні синапси

9.1. Засоби, що стимулюють адренергічні синапси

9.1.1. Адреноміметики

9.1.2. Симпатоміметичні засоби (симпатоміметики, адреноміметики непрямої дії)

9.2. Засоби, що блокують адренергічні синапси

9.2.1. Адреноблокатори

9.2.2. Симпатолітики

Розділ 10 засоби для наркозу (загальні анестетики)

10.1 Кошти для інгаляційного наркозу

10.2. Засоби для неінгаляційного наркозу

Розділ 11 снодійні засоби

11.1. Снодійні засоби з ненаркотичним типом дії

11.1.1. Агоністи бензодіазепінових рецепторів

11.1.2. Блокатори Н1-рецепторів

11.1.3. Агоністи мелатонінових рецепторів

11.2. Снодійні засоби з наркотичним типом дії

11.2.1. Похідні барбітурової кислоти (барбітурати)

11.2.2. Аліфатичні сполуки

Глава 12 протиепілептичні засоби

12.1. Засоби, що підвищують ефект γ-аміномасляної кислоти

12.2. Блокатори натрієвих каналів

12.3. Блокатори кальцієвих каналів т-типу

Глава 13 протипаркінсонічні засоби

13.1. Засоби, що стимулюють дофамінергічну передачу

13.2. Засоби, що пригнічують холінергічну

Глава 14 аналгетичні засоби (анальгетики)

14.1. Засоби переважно центральної дії

14.1.1. Опіоїдні (наркотичні) анальгетики

14.1.2. Неопіоїдні препарати з аналгетичною активністю

14.1.3. Аналгетики зі змішаним механізмом дії (опіоїдний та неопіоїдний компоненти)

14.2. Аналгезуючі засоби переважно периферичної дії (нестероїдні протизапальні засоби)

Глава 15 психотропні засоби

15.1. Антипсихотичні засоби

15.2. Антидепресанти

15.3. Нормотимічні засоби (солі літію)

15.4. Анксіолітичні засоби (транквілізатори)

15.5. Седативні засоби

15.6. Психостимулятори

15.7. Ноотропні засоби

Розділ 16 аналептики

Глава 17 засоби, що впливають функції органів дихання

17.1. Стимулятори дихання

17.2. Протикашльові засоби

17.3. Відхаркувальні засоби

17.4. Засоби, що застосовуються при бронхіальній

17.5. Препарати сурфактантів

Глава 18 антиаритмічні засоби

18.1. Клас I - блокатори натрієвих каналів

18.2. Клас II - β-адреноблокатори

18.3. Клас III - блокатори калієвих каналів

18.4. Клас IV - блокатори кальцієвих каналів

18.5. Інші засоби, що застосовуються при тахіаритміях та екстрасистолії

Глава 19 засоби, що застосовуються при недостатності коронарного кровообігу

19.1. Засоби, які застосовують при стенокардії (антиангінальні засоби)

19.2. Засоби, які застосовують при інфаркті міокарда

Глава 20 засоби, що застосовуються при артеріальній гіпертензії (антигіпертензивні засоби)

20.1. Антигіпертензивні засоби нейротропної дії

20.1.1. Кошти, що знижують тонус вазомоторних центрів

20.1.2. Гангліоблокатори

20.1.3. Симпатолітики

20.1.4. Засоби, що блокують адренорецептори

20.2. Засоби, що знижують активність ренін-ангіотензинової системи

20.2.1. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

20.2.2. Блокатори ангіотензинових рецепторів 1 типу

20.3. Антигіпертензивні засоби міотропної дії

20.3.1. Блокатори кальцієвих каналів

20.3.2. Активатори калієвих каналів

20.3.3. Донатори оксиду азоту

20.3.4. Різні міотропні препарати

20.4. Сечогінні засоби (діуретики)

Глава 21 засоби, що підвищують артеріальний тиск (гіпертензивні засоби)

Глава 22 засоби, що збільшують скоротливість міокарда. Засоби, що застосовуються при серцевій недостатності

22.1. Кардіотонічні засоби

22.2. Засоби, що застосовуються при серцевій недостатності

Глава 23 засоби, що застосовуються при порушенні мозкового кровообігу

23.1. Блокатори кальцієвих каналів

23.2. Похідні алкалоїдів барвінку

23.3. Похідні алкалоїдів ріжків

23.4. Похідні нікотинової кислоти

23.5. Похідні ксантину

23.6. Засоби, що застосовуються при мігрені

Глава 24 засоби, що застосовуються при атеросклерозі

24.1. Гіполіпідемічні засоби (антигіперліпопротеїнемічні засоби)

Глава 25 ангіопротектори

26.1. Засоби, що впливають на еритропоез

26.2. Засоби, що впливають на лейкопоез

Глава 27 засоби, що впливають на гемостаз та тромбоутворення

27.1. Засоби, що знижують агрегацію тромбоцитів (антиагреганти)

27.2. Засоби, що впливають на згортання крові

27.2.1. Засоби, що знижують згортання крові (антикоагулянти)

27.2.2. Засоби, що підвищують згортання крові

27.3. Засоби, що впливають на фібриноліз

27.3.1. Фібринолітичні (тромболітичні) засоби

27.3.2. Антифібринолітичні засоби

Глава 28 сечогінні засоби (діуретики)

28.1. Засоби, що впливають на функцію епітелію ниркових канальців

28.2. Антагоністи альдостерону

28.3. Осмотичні діуретики

28.4. Інші діуретики

Глава 29 засоби, що впливають на тонус та скорочувальну активність міометрію

29.1. Засоби, що підвищують тонус та скорочувальну активність міометрію.

29.2. Засоби, що знижують тонус

Глава 30 засоби, що впливають функції органів травлення

30.1. Кошти, що впливають на апетит

30.2. Блювотні та протиблювотні засоби

30.3. Антацидні засоби та засоби, що знижують секрецію травних залоз (антисекреторні засоби)

30.4. Гастроцитопротектори

30.5. Засоби, що використовуються при порушенні екскреторної функції шлунка, печінки та підшлункової залози.

30.6. Інгібітори протеолізу

30.7. Жовчогінні засоби

30.8. Гепатопротекторні засоби

30.9. Холелітолітичні засоби

30.10. Стимулятори моторики шлунково-кишкового тракту та прокінетичні засоби

30.11. Проносні засоби

30.12. Антидіарейні засоби

30.13. Кошти, що відновлюють нормальну мікрофлору кишечника

31.1. Гормональні препарати білково-пептидної

31.1.1. Препарати гормонів гіпоталамуса та гіпофіза

31.1.2. Препарати гормонів епіфіза

31.1.3. Препарати гормонів, що регулюють обмін кальцію

31.1.4. Тиреоїдні гормони та антитиреоїдні засоби

31.1.5. Препарати гормонів підшлункової залози

31.1.6. Синтетичні протидіабетичні засоби для прийому внутрішньо

31.2. Гормональні засоби стероїдної структури

31.2.1. Препарати гормонів кори надниркових залоз, їх синтетичні замінники та антагоністи.

31.2.2. Препарати статевих гормонів, їх синтетичних замінників та антагоністів.

31.2.2.1. Препарати жіночих статевих гормонів

31.2.2.2. Препарати чоловічих статевих гормонів (андрогенні препарати)

17-Алкіландрогени

31.2.2.3. Анаболічні стероїди

31.2.2.4. Антиандрогенні препарати

Розділ 32 вітаміни

32.1. Препарати жиророзчинних вітамінів

32.2. Препарати водорозчинних вітамінів

32.3. Вітаміноподібні речовини

32.4. Рослинні вітамінні препарати

32.5. Вітамінні препарати тваринного походження

32.6. Полівітамінні препарати

32.7. Цитаміни

33.1. Стероїдні протизапальні засоби

33.2. Нестероїдні протизапальні

33.3. Повільно діючі протиревматоїдні засоби

Глава 34 засоби, що застосовуються при подагрі (протиподагричні засоби)

Глава 35 засоби, що регулюють імунні процеси (імунотропні засоби)

35.1. Імуностимулюючі засоби (імуностимулятори)

35.2. Протиалергічні засоби

Глава 36 антисептичні та дезінфікуючі засоби

Глава 37 антибактеріальні хіміотерапевтичні засоби

37.1. Антибіотики

37.2. Синтетичні антибактеріальні засоби

37.3. Протисифілітичні засоби

37.4. Протитуберкульозні засоби

10 Мг). Розділ 38 протигрибкові засоби

Глава 39 противірусні засоби

Розділ 40 засоби для лікування протозойних інфекцій

40.1. Протималярійні засоби

40.2. Препарати для лікування трихомоніазу, лейшманіозу, амебіазу та інших протозойних інфекцій

Глава 41 протиглистові (антигельмінтні) засоби

41.1. Протинематодозні препарати

41.2. Протицестодозні препарати

41.3. Препарати, які застосовують при позакишкових гельмінтозах

42.1. Цитотоксичні засоби

42.2. Гормональні та антигормональні засоби

42.3. Цитокіни

42.4. Ферментні препарати

Розділ 43 загальні принципи лікування отруєнь

Глава 44 плазмозамінні та дезінтоксикаційні засоби

Глава 45 різні засоби аптечного асортименту

45.1. Гомеопатичні засоби

45.2. Біологічно активні добавки до їжі

45.3. Коректори метаболізму кісткової та хрящової тканини

IV. Комбіновані препарати

ІІ. Стимулятори синтезу глікозаміногліканів матриксу хрящової тканини:

Глава 46 основні лікарські форми

1.4. Біотрансформація лікарських речовин

Біотрансформація (метаболізм)- Зміна хімічної структури та фізико-хімічних властивостей ЛВ під дією ферментів організму. Основна спрямованість цього процесу - видалення чужорідних сполук, у тому числі ЛХ, з організму шляхом перетворення неполярних ліпофільнихречовин у полярні гідрофільніз'єднання. Оскільки полярні гідрофільні речовини на відміну ліпофільних не реабсорбуються в ниркових канальцях, вони швидко виводяться нирками, а деякі з них виводяться з жовчю в просвіт кишечника.

Біотрансформація ліпофільних ЛХ переважно відбувається під дією ферментів печінки, локалізованих у мембрані ендо-плазматичного ретикулуму гепатоцитів. Ці ферменти називаються мікросомальними, оскільки вони виявляються пов'язаними з дрібними субклітинними фрагментами гладкого ендоплазматичного ретикулуму. (мікросомами),які утворюються при гомогенізації печінкової тканини або тканин інших органів і можуть бути виділені центрифугуванням (облягаються у так званій «мікросомальній» фракції). Основне місце локалізації мікросомальних ферментів - гепатоцити, але виявлено вони також і в інших органах (кишковику, нирках, легенях, головному мозку).

У плазмі крові, а також у печінці, стінці кишечника, нирках, легенях, шкірі, слизових оболонках та інших тканинах є німці - росомальні ферменти, локалізовані в цитозолі або мітохондріях.

Розрізняють два основні види метаболізму ЛВ:

несинтетичні реакції (метаболічна трансформація);

біосинтетичні реакції (кон'югація).

Більшість ЛВ спочатку метаболізується за участю реакцій метаболічної трансформації з утворенням реакційно-посібних метаболітів, потім вступають у реакції кон'югації.

При кон'югації до ЛХ або їх метаболітів приєднуються залишки ендогенних сполук (глюкуронової кислоти та ін.) або хімічні угруповання (ацетильні, метильні), тому реакції кон'югації позначають терміном "Біосинтетична трансформація".

Метаболічна трансформація

Реакції метаболічної трансформації включають окиснення, відновлення, гідроліз.

Окислення.Багато ліпофільних сполук піддаються окисленню в печінці під дією мікросомальної системи ферментів, відомих як оксидази змішаних функцій (або монооксигенази), основним компонентом якої є цитохром Р-450 (гемопротеїн, що зв'язує ЛВ та кисень у своєму активному центрі). Реакція протікає за участю цитохрому Р-450 редуктази та НАДФН, який є донором електронів. В результаті після відновлення молекулярного кисню відбувається приєднання одного атома кисню до субстрату (ЛВ) з утворенням окисленого метаболіту та включення іншого атома кисню до молекули води.

RH + O 2 + НАДФН + H + → ROH + H 2 O + НАДФ + ,

де RH – лікарська речовина, а ROH – метаболіт.

Кисень може бути включений у молекулу субстрату у складі гідроксильної групи (реакція гідроксилювання),епоксидної групи (реакція епоксидації),може заміщати аміногрупу (реакція дезамінування)чи атом сірки. у реакціях дезалкілюванняметаболіти утворюються при включенні кисню в алкільну групу, що відокремлюється від молекули субстрату. Приклади реакцій мікросомального окислення наведені в табл. 1-1.

Реакції біотрансформації Лікарські речовини
Мікросомальне окиснення
	Фенобарбітал, фенітоїн, пропранолол, варфарин
Аліфатичне гідроксилювання	Толбутамід, ібупрофен, дигітоксин, барбітурати
N-окислення	Морфін, хінідин, парацетамол
S-окислення	Хлорпромазин, циметидин
Дезамінування	Діазепам, амфетамін, ефедрин
Дезалкілювання	Морфін, кодеїн, кофеїн, теофілін
Немікросомальне окиснення
Окисне дезамінування	Норепінефрін, серотонін
Ароматичне гідроксилювання	Алопуринол
Декарбоксилювання	Леводопа
Відновлення
Нітрогрупи	Хлорамфенікол, нітразепам
карбонільної групи	Налоксон
Дегалогенування
Гідроліз
Складних ефірів	Прокаїн, ацетилсаліцилова кислота, еналаприл, суксаметонія бромід
Амідів Прокаїнамід, індометацин
Біосинтетичні реакції
Кон'югація із залишком глюкуронової кислоти(Утворення ефірів, тіоефірів або амідів глюкуронової кислоти)	Парацетамол, хлорамфенікол, діазепам, морфін, дигоксин, саліцилова кислота
Кон'югація із залишком сірчаної кислоти(Утворення сульфатів)	Парацетамол, стероїди
Кон'югація з гліцином	Саліцилова кислота
Кон'югація з глутатіоном	Етакринова кислота, доксорубіцин
Ацетилювання	Сульфаніламіди, ізоніазид
Метилювання	Катехоламіни, каптоприл

го складу, об'єднані в сімейства та позначаються арабськими цифрами (CYP1, CYP2, CYP3 тощо). Підродини, що позначаються латинськими літерами, поєднують ізоформи з ідентичністю амінокислотного

складу більше 55% (CYP2D, CYP3A і т.д.) Окремі ізоферменти позначають арабськими цифрами, що йдуть за латинськими літерами (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). ЛВ можуть бути субстратами двох і більше ізоферментів, причому різні ізоферменти здатні метаболізувати одну речовину в різних ділянках його молекули. У табл. 1-2 наведено основні ізоферменти цитохрому Р-450 печінки людини, що беруть участь у метаболізмі ЛЗ, та приклади ЛХ, які є субстратами цих ізоферментів. Найбільше ЛВ метаболізується за участю CYP3A4.

Окислення деяких ЛХ відбувається за участю немікросомальнихферментів, локалізованих у цитозолі, мітохондріях, лізосомах та цитоплазматичних мембранах клітин. Для цих ферментів характерна субстратна специфічність. Так, моноаміноксидаза типу А (МАО-А) здійснює окисне дезамінування катехоламінів (норадреналіну, адреналіну, серотоніну та ін), під дією алкогольдегідрогенази етанол окислюється до ацетальдегіду, під дією ксантиноксидази відбувається гідроксилювання пуринових з'єднань.

Відновленнялікарських речовин полягає в приєднанні до молекули атома водню або видаленні атома кисню. Ці реакції можуть протікати за участю мікросомальних (відновлення хлорамфеніколу) та немікросомальних (відновлення хлоралгідрату) ферментів. Деякі ЛХ (наприклад, месалазин) відновлюються в кишечнику під дією редуктаз, що продукуються кишковими бактеріями.

Гідролізбільшості ЛВ здійснюють немікросомальніферменти (естерази, амідази, фосфатази) у плазмі крові та тканинах (переважно в печінці). Внаслідок приєднання води відбувається розрив ефірних, амідних та фосфатних зв'язків у молекулах ЛВ. Гідролізу піддаються складні ефіри (суксаметоній, прокаїн, бензокаїн, ацетилсаліцилова кислота) та аміди (прокаїнамід, індометацин). Деякі ЛВ гідролізуються під дією мікросомальнихферментів, наприклад, амідаз (місцеві анестетики з групи амідів). Мікросомальний фермент епоксидгідролаза гідролізує високореактивні метаболіти, що утворюються при мікросомальному окисленні деяких ЛХ (наприклад, карбамазепіну) з утворенням неактивних сполук.

Ізоферменти	Субстрати	Індуктори	Інгібітори
	Кофеїн, теофілін, парацетамол, варфарин, тамоксифен, кломіпрамін	Фенобарбітал, омепразол, рифампіцин, речовини, що містяться в сигаретному димі та смаженій їжі (бензопірени, метилхолантрени), броколлі, брюссельська капуста	Ципрофлоксацин, циметидин, кларитроміцин, еритроміцин
	Ібупрофен, фенітоїн, толбутамід, варфарин	Рифампіцин, фенобарбітал	Диклофенак, сульфаніламіди циметидин, етанол (одноразово)
	Діазепам, напроксен, пропранолол, омепразол	Рифампіцин, фенобарбітал	Омепразол, флуоксетин
	Кодеїн, клозапін, омепразол, метопролол, тимолол, галоперидол, трициклічні антидепресанти	Не відомі	Аміодарон, галоперидол, флуоксетин, хінідин, циметидин
	Етанол, парацетамол, галотан, енфлуран	Етанол (хронічний прийом), ізоніазид	Дисульфірам, ритонавір
	Аміодарон, варфарин, верапаміл, діазепам, дилтіазем, кетоконазол, кортикостероїди, кокаїн ловастатин, лідокаїн, лозартан, макроліди, мідазолам, ніфедипін, прогестерон, ритонавір, спіронолактон, сульфометок, сульфаметон	Барбітурати, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, глюкокортикоїди, фенілбутазон, трава звіробою	Кетоконазол, метронідазол, омепразол, циметидин, хінідин, ципрофлоксацин, еритроміцин, кларитроміцин, хінідин, фуранокумарини соку грейпфрута

літи, що утворюються в результаті несинтетичних реакцій, можуть мати таку ж, а іноді і більш високу активність, ніж вихідні сполуки. Утворення активних метаболітів забезпечує тривалу дію деяких ЛЗ (наприклад, діазепаму). Прикладом ЛХ, неактивних у вихідному стані та активованих у процесі метаболізму, є попередники ліків (Проліки).Наприклад, антигіпертензивні засоби групи інгібіторів ангіотен-перетворюючого ферменту (еналаприл, фозиноприл) гідролізуються в організмі з утворенням активних сполук. За допомогою проліків можуть вирішуватись проблеми з доставкою ЛХ до місця його дії. Так, попередник дофаміну леводопа на відміну від дофаміну проникає в ЦНС, де під впливом ДОФА-декарбоксилази перетворюється на дофамін.

У деяких випадках у процесі метаболічної трансформації утворюються токсичні сполуки. Прикладом є утворення проміжного токсичного метаболіту (N-ацетил-пара-бензохіноніміну) при мікросомальному окисленні анальгетика парацетамолу. Інактивація цього метаболіту відбувається в результаті зв'язування з глутатіоном, проте при виснаженні запасів глутатіону (в основному внаслідок передозування препарату) він чинить токсичну дію на печінку.

Біосинтетична трансформація

У процесі б іо с ин т е т і ч е с к і х р е а к ц і й до функціональних угруповань (аміногруп, гідроксильних, карбоксильних груп) молекул ЛВ або їх метаболітів приєднуються залишки ендогенних сполук (глюкуронової або сірчаної кислоти) , Глутатіон, гліцину ін.) або високополярні хімічні групи (ацетильні, метильні). Ці реакції протікають за участю ферментів (переважно трансфераз) печінки, а також ферментів інших тканин (легких, нирок). Містяться ферменти в ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів (мікросомальні ферменти) або в цитозольній фракції.

Найбільш загальною реакцією є кон'югація з глюкуроновою кислотою.Приєднання залишків глюкуронової кислоти (утворення глюкуронідів) відбувається за участю мікросомального ферменту уридилдифосфат-глюкуронілтрансферази (цитохром Р-450 містить фермент), що володіє низькою субстратною специфічністю, внаслідок чого цей фермент метаболізує багато ЛВ

та їх метаболіти (а також деякі ендогенні речовини, наприклад, білірубін).

У реакцію кон'югації з глутатіономвходять деякі реакційні речовини (епоксиди, хінони), у тому числі проміжні метаболіти, що утворюються в результаті мікросомального окислення (наприклад, парацетамолу), внаслідок чого різко знижується їх токсичність.

У процесі кон'югації утворюються високополярні гідрофільні сполуки, які швидко виводяться нирками або жовчю в просвіт кишечника. Кон'югати, як правило, менш активні та токсичні, ніж вихідні ЛХ або їх метаболіти.

Чинники, що впливають на біотрансформацію лікарських речовин

Активність ферментів, що метаболізують ЛХ, а отже, швидкість їх біотрансформації залежить від статі, віку, стану організму, одночасного призначення інших ЛЗ, а також від деяких речовин, що містяться в продуктах харчування.

У чоловіків активність мікросомальних ферментів вища, ніж у жінок, оскільки синтез цих ферментів стимулюється чоловічими статевими гормонами. Такі речовини, як етанол, естрогени, бензодіазепіни, саліцилат метаболізуються швидше у чоловіків, ніж у жінок.

В ембріональному періоді відсутня більшість ферментів метаболізму ЛХ. У новонароджених у перші 2-4 тижні життя активність багатьох ферментів (зокрема, ферментів, що беруть участь в реакціях кон'югації) знижена і досягає достатнього рівня лише через 1-6 міс. Тому дітям у перші тижні життя не рекомендується призначати такі ЛХ, як хлорамфенікол, оскільки внаслідок недостатньої активності мікросомальних ферментів уповільнені процеси кон'югації його токсичного метаболіту.

У старечому віці знижується активність деяких мікросомальних ферментів, печінковий кровотік та маса печінки, внаслідок чого зменшується швидкість метаболізму багатьох ЛХ (особам старше 60 років, такі препарати призначають у менших дозах).

При захворюваннях печінки знижується активність мікросомальних ферментів та сповільнюється біотрансформація багатьох ЛХ, що призводить до посилення та подовження їх дії. Зменшення швидкості кровото-

також суттєво уповільнює метаболізм деяких ЛВ (морфіну, лідокаїну), тому при серцевій недостатності звичайні дози цих препаратів можуть викликати токсичні ефекти. Порушення функцій щитовидної залози підвищують (при гіпертиреозі) або знижують (при гіпотиреозі) біотрансформацію ЛХ. Цукровий діабет та інші порушення функції ендокринної системи також впливають на лікарський метаболізм.

Синтез мікросомальних ферментів може підвищуватись (індукція ферментів)під дією різних ЛХ, деяких речовин, які у продуктах харчування, сигаретному димі, навколишньому середовищі тощо. Індукції можуть зазнавати ферментів, що беруть участь як у несинтетичних реакціях, так і в реакціях кон'югації (в основному, з глюкуроновою кислотою).

При дії індукторів мікросомальних ферментів підвищується швидкість біотрансформації ЛХ, які метаболізуються цими ферментами (див. табл. 1-2), що призводить до послаблення їхньої терапевтичної дії. Оскільки CYP3A4 бере участь у метаболізмі багатьох ЛХ (більше 60% препаратів, що застосовуються у клінічній практиці), індукція цього ізоферменту досить часто може мати небажані наслідки. Деякі ЛХ (наприклад, фенобарбітал, рифампіцин) є універсальними індукторами, підвищуючи активність декількох ізоферментів цитохрому Р-450, у тому числі CYP3A4 і, як наслідок, послаблюють терапевтичний ефект багатьох ЛХ. Наприклад, ефективність пероральних контрацептивів може знизитися на фоні лікування рифампіцином або фенобарбіталом через прискорення метаболізму естрогенів і прогестинів, що входять до їх складу.

Якщо в процесі біотрансформації ЛВ утворюються токсичні метаболіти, індукція ферментів, що метаболізують цю речовину, призводить до підвищення ризику його токсичної дії. Так, індукція CYP2E1 при хронічному вживанні алкоголю (див. табл. 1-2) збільшує токсичність парацетамолу.

Як правило, дія індукторів синтезу мікросомальних ферментів (у тому числі фенобарбіталу) розвивається повільно (протягом кількох тижнів). Рифампіцин має швидший ефект, суттєво підвищуючи активність ферментів вже за кілька днів від початку застосування.

Препарати деяких лікарських рослин можуть прискорювати метаболізм ЛХ. Наприклад, препарати звіробою, що застосовуються в

як легкі антидепресанти, викликають індукцію ізоферменту CYP3A4 і тому послаблюють або попереджають дію ЛХ, які метаболізуються за участю цього ізоферменту.

Поліциклічні ароматичні вуглеводні (бензопірени, метилхолантрени), що містяться в тютюновому димі, деякі речовини, що застосовуються в промисловості (наприклад, поліхлоровані біфеніли) або побічні продукти хімічного синтезу (діоксин), викликають індукцію ізоферменту CYP1A2. Індукція ізоферменту CYP2E1 розвивається за хронічного вживання алкоголю (див. табл. 1-2).

У деяких випадках може збільшуватись швидкість метаболізму самого індуктора. (аутоіндукція),унаслідок чого послаблюються його фармакологічні ефекти. Аутоіндукція дуже характерна для барбітуратів (зокрема, фенобарбіталу) і є причиною розвитку толерантності за їх тривалого прийому.

Деякі ЛВ знижують активність мікросомальних ферментів, у результаті підвищується концентрація у крові речовин, що метаболізуються цими ферментами. Це може призвести до розвитку токсичних ефектів. Наприклад, циметидин, деякі макролідні антибіотики, кетоконазол, ципрофлоксацин, інгібуючи цитохром CYP3A4/3А5, уповільнюють мікросомальне окислення варфарину, що може посилити його антикоагулянтний ефект та спровокувати кровотечу. Токсична дія теофіліну, який метаболізується за участю цитохрому CYP1A2, різко посилюється за його одночасного призначення з антибактеріальним препаратом ципрофлоксацином, що інгібує цей фермент. Фуранокумарини, що містяться в грейпфрутовому соку, пригнічують CYP3A4/3А5, в результаті може посилитися дія багатьох

ЛВ (див. табл. 1-2).

На відміну від індукторів метаболізму, інгібітори ферментів діють швидше (ефект інгібування відмічений через 24 години після прийому відповідного препарату).

При одночасному застосуванні ЛЗ з індукторами або інгібіторами їх метаболізму необхідно коригувати дози цих речовин, що призначаються.

p align="justify"> Зміна активності ферментів метаболізму ЛВ можуть визначатися генетичними факторами. Такі зміни мають у своїй основі передані з покоління до покоління мутації генів, що кодують синтез цих ферментів. Цей феномен носить назву

генетичного поліморфізмуі має наслідком значні міжіндивідуальні відмінності у метаболізмі ЛХ. При цьому у певного відсотка хворих, які приймають дане ЛХ, активність метаболізуючих ферментів може бути підвищена, процес біотрансформації ЛВ пришвидшується і його дія знижується. І навпаки, активність ферментів може бути знижена (недостатність ферментів), внаслідок чого біотрансформація ЛВ відбуватиметься повільніше, і дія його посилюватиметься аж до появи токсичних ефектів. Часто спостерігається генетичний поліморфізм ізоферментів цитохрому Р-450.

Відомі випадки генетичного поліморфізму ферментів, які не мають відношення до системи цитохрому Р-450. Наприклад, при ацетилюванні протитуберкульозного препарату ізоніазиду у певного відсотка хворих у популяції виявляють недостатність ферменту N-ацетилтрансферази («повільні ацетилятори»), а в інших хворих активність цього ферменту підвищена («швидкі ацетилятори»). У "повільних ацетиляторів" концентрація ізоніазиду в плазмі крові в 4-6 разів вища, ніж у "швидких ацетиляторів", що може бути причиною токсичної дії препарату. Приклади впливу генетичної недостатності деяких ферментів на дію ЛХ наведено у табл. 1-3.

Фермент	Особливі реакції	Лікарські речовини	Поширеність
Глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа еритроцитів	Гемоліз еритроцитів внаслідок утворення хінону. Гемолітична анемія	Хінін, хінідин, сульфаніламіди, хлорамфенікол	Тропічні та субтропічні країни (до 100 млн осіб)
трансфераза	Збільшення частоти побічних ефектів.	Ізоніазид, сульфаніламіди, прокаїнамід	Європоїди (до 50% населення)
Псевдохолінестераза плазми крові	Подовження розслаблюючої дії на скелетні м'язи (6-8 год замість 5-7 хв)	Суксаметоній	Європоїди (0,04% населення), ескімоси (1% населення)

"

Взаємодія низки лікарських речовин у процесі їх розподілу в організмі можна розглядати як один із важливих фармакокінетичних етапів, який характеризує їхню біотрансформацію, що веде в більшості випадків до утворення метаболітів.

Метаболізм (біотрансформація) – процес хімічної модифікації лікарських речовин в організмі.

Метаболічні реакції поділяють на несинтетичні(коли лікарські речовини зазнають хімічних перетворень, піддаючись окисленню, відновленню та гідролітичному розщепленню або кільком з цих перетворень) - I фаза метаболізму та синтетичні(Реакція кон'югації та ін) - II фаза. Зазвичай несинтетичні реакції є лише початкові стадії біотрансформації, а продукти, що утворюються, можуть брати участь у синтетичних реакціях і потім елімінувати.

Продукти несинтетичних реакцій можуть мати фармакологічну активність. Якщо активністю володіє не сама речовина, введена в організм, а якийсь метаболіт, то його називають проліками.

Деякі лікарські речовини, продукти метаболізму яких мають важливу в терапевтичному відношенні активність
Лікарська речовина	Активний метаболіт
Алопуринол	Аллоксантін
Амітріптілін	Нортриптілін
Ацетилсаліцилова кислота*	Саліцилова кислота
Ацетогексамід	Гідроксигексамід
Глютетімід	4-гідроксиглютетімід
Діазелам	Дезметилдіазепам
Дигітоксин	Дігоксин
Іміпрамін	Дезіпрамін
Кортизон	Гідрокортизон
Лідокаїн	Дезетилідокаїн
Метилдопа	Метилнорадреналін
Преднізон*	Преднізолон
Пропранолол	4-гідроксипролранолол
Спіронолактон	Канренон
Тримеперидин	Нормеперидин
Фенацетин*	Ацетамінофен
Фенілбутазон	Оксифенбутазон
Флуразепам	Дезетилфлуразепам
Хлоралгідрат*	Трихлоретанол
Хлордіазепоксид	Дезметилхлордіазепоксид
* Проліки, терапевтичну дію надають головним чином продукти їхнього метаболізму.

Несинтетичні метаболічні реакції лікарських речовин каталізуються мікросомальними ферментними системами ендоплазматичного ретикулуму печінки або немікросомальних ферментних систем. До таких речовин належать: амфетамін, варфарин, іміпрамін, мепробамат, прокаїнамід, фенацетин, фенітоїн, фенобарбітал, хінідин.

У синтетичних реакціях (реакціях кон'югації) лікарську речовину або метаболіт – продукт несинтетичної реакції, поєднуючись з ендогенним субстратом (глюкуроновою, сірчаною кислотами, гліцином, глутаміном), утворюють кон'югати. Вони, як правило, не мають біологічної активності і, будучи високополярними сполуками, добре фільтруються, але погано реабсорбуються в нирках, що сприяє їх швидкому виведенню з організму.

Найпоширенішими реакціями кон'югації є: ацетилювання(основний шлях метаболізму сульфаніламідів, а також гідралазину, ізоніазиду та прокаїнаміду); сульфатування(реакція між речовинами з фенольними або спиртовими групами та неорганічним сульфатом. Джерелом останнього можуть бути сірковмісні кислоти, наприклад цистеїн); метилювання(Інактивуються деякі катехоламіни, ніацинамід, тіоурацил). Приклади різних типів реакцій метаболітів лікарських речовин наведено у таблиці.

Типи реакцій метаболізму лікарських речовин
Тип реакції	Лікарська речовина
I. НЕСИНТЕТИЧНІ РЕАКЦІЇ (каталізуються ферментами ендоплазматичного ретикулуму чи немікросомальними ферментами)
Окислення
Аліфатичне гідроксилювання, або окислення бічного ланцюжка молекули	Тіолентал, метогекситал, пентазоцин
Ароматичне гідроксилювання, або гідроксилювання ароматичного кільця	Амфетамін, лідокаїн, саліцилова кислота, фенацетин, фенілбутазон, хлорпромазин
O-дезалкілювання	Фенацетин, кодеїн
N-дезалкілювання	Морфін, кодеїн, атропін, іміпрамін, ізопреналін, кетамін, фентаніл
S-дезалкілювання	Похідні барбітурової кислоти
N-окислення	Аміназин, іміпрамін, морфін
S-окислення	Аміназін
Дезамінування	Фенамін, гісгамін
Десульфування	Тіобарбітурати, тіорідазин
Дегалогенізація	Галотан, метоксифлуран, енфлуран
Відновлення
Відновлення азогрупи	Сульфаніламід
Відновлення нітрогрупи	Нітразепам, хлорамфенікол
Відновлення карбонових кислот	Преднізолон
Відновлення, що каталізується алкогольдегідрогеназою	Етанол, хлоралгідрат
Ефірний гідроліз	Ацетилсаліцилова кислота, норзпінефрин, кокаїн, прокаїнамід
Амідний гідроліз	Лідокаїн, пілокарпін, ізоніазид новокаїнамід фентаніл
ІІ. СИНТЕТИЧНІ РЕАКЦІЇ
Кон'югація з глюкуроновою кислотою	Саліцилова кислота, морфін, парацетамол, налорфін, сульфаніламіди
Кон'югація з сульфатами	Ізопреналін, морфін, парацетамол, саліциламід
Кон'югація з амінокислотами:
гліцином	Саліцилова кислота, нікотинова кислота
глугатіоном	Ізонікотинова кислота
глутаміном	Парацетамол
Ацетилювання	Новокаїнамід, сульфонаміди
Метилювання	Норадреналін, гістамін, тіоурацил, нікотинова кислота

Перетворення деяких лікарських речовин, прийнятих перорально, суттєво залежить від активності ферментів, що виробляються мікрофлорою кишечника, де гідролізуються нестійкі серцеві глікозиди, що суттєво знижує їхній кардіальний ефект. Ферменти, що виробляються резистентними мікроорганізмами, каталізують реакції гідролізу та ацетилювання, внаслідок яких антимікробні засоби втрачають свою активність.

Існують приклади, коли ферментативна активність мікрофлори сприяє утворенню лікарських речовин, які виявляють свою активність. Так, фталазол (фталілсульфатіазол) поза організмом практично не виявляє протимікробної активності, але під впливом ферментів мікрофлори кишечника гідролізується з утворенням норсульфазолу та фталевої кислоти, які мають протимікробний ефект. За участю ферментів слизової оболонки кишечника гідролізуються резерпін та ацетилсаліцилова кислота.

Однак головним органом, де здійснюється біотрансформація лікарських речовин, є печінка. Після всмоктування в кишечнику вони через ворітну вену потрапляють у печінку, де і зазнають хімічних перетворень.

Через печінкову вену лікарські речовини та їх метаболіти надходять до системного кровообігу. Сукупність цих процесів називають «ефектом першого проходження», або пресистемною елімінацією, в результаті якої кількість та ефективність речовини, що надходить до загального кровообігу, може змінюватися.

Лікарські речовини, що мають «ефект першого проходження» через печінку
Алпренолол	Кортизон	Окспренолол
Альдостерон	Лабеталол	Органічні нітрати
Ацетилсаліцилова кислота	Лідокаїн	Пентазоцин
Верапаміл	Метопролол	Пролранолол
Гідралазін	Морацизін	Резерпін
Ізопреналін		Фенацетин
Іміпрамін	Метоклопамід	Фторурацил
Ізопреналін	Метилтестостерон

Слід мати на увазі, що при пероральному прийомі ліків їх біодоступність індивідуальна для кожного пацієнта і варіює для кожного препарату. Речовини, що зазнають значних метаболічних перетворень при першому проходженні в печінці, можуть не мати фармакологічного ефекту, наприклад, лідокаїн, нітрогліцерин. Крім того, метаболізм першого проходження може здійснюватися не тільки в печінці, а й в інших внутрішніх органах. Наприклад, хлорпромазин сильніше метаболізується у кишечнику, ніж у печінці.

Протягом пресистемної елімінації однієї речовини часто впливають інші лікарські речовини. Наприклад, аміназин знижує ефект першого проходження пропранололу, в результаті концентрація β-адреноблокатора в крові підвищується.

Всмоктування та пресистемна елімінація визначають біологічну доступність і, значною мірою, ефективність лікарських речовин.

Провідну роль біотрансформації лікарських речовин відіграють ферменти ендоплазматичної мережі клітин печінки, які нерідко називають мікросомальними ферментами. Відомо понад 300 лікарських речовин, здатних змінювати активність мікросомальних ферментів. Речовини, що підвищують їхню активність, отримали назву індукторів.

Індукторами ферментів печінки є: снодійні засоби(барбітурати, хлоралгідрат), транквілізатори(діазепам, хлордіазепоксид, мепробамат), нейролептики(хлорпромазин, трифлуоперазин), протисудомні(фенітоїн), протизапальні(фенілбутазон), деякі антибіотики(рифампіцин), діуретики(спіронолактон) та ін.

Активними індукторами ферментних систем печінки також вважаються харчові добавкималі дози алкоголю, кава, хлоровані інсектициди (дихлордифенілтрихлоретан (ДДТ), гексахлоран). У невеликих дозах деякі лікарські засобинаприклад, фенобарбітал, фенілбутазон, нітрати можуть стимулювати власний метаболізм (аутоіндукція).

При сумісному призначенні двох лікарських речовин, одна з яких індукує печінкові ферменти, а друга метаболізується у печінці, дозу останнього необхідно збільшити, а при відміні індуктора – знизити. Класичний приклад такої взаємодії – поєднання антикоагулянтів непрямої дії та фенобарбіталу. Спеціальними дослідженнями доведено, що у 14% випадків причиною кровотеч при лікуванні антикоагулянтами є відміна лікарських речовин, що індукують мікросомальні ферменти печінки.

Дуже великою індукуючої активністю мікросомальних ферментів печінки має антибіотик рифампіцин, дещо меншу - фенітоїн та мепробамат.

Фенобарбітал та інші індуктори ферментів печінки не рекомендується застосовувати у поєднанні з парацетамолом та іншими лікарськими речовинами, продукти біотрансформації яких токсичніші від вихідних сполук. Іноді індуктори ферментів печінки використовують для прискорення біотрансформації сполук (метаболітів), чужорідних організму. Так фенобарбітал, який сприяє утворенню глюкуронідів, можна використовувати для лікування жовтяниці з порушеною кон'югацією білірубіну з глюкуроновою кислотою.

Індукцію мікросомальних ферментів часто доводиться розглядати як небажане явище, оскільки прискорення біотрансформації ліків призводить до утворення неактивних або менш активних сполук та зменшення терапевтичного ефекту. Наприклад, рифампіцин може знизити результативність лікування глюкокортикостероїдами, що призводить до підвищення дози. гормонального препарату.

Значно рідше в результаті біотрансформації лікарської речовини утворюються більш активні сполуки, зокрема, при лікуванні фуразолідоном протягом 4-5 днів в організмі накопичується двооксіетилгідразин, який блокує моноамінооксидазу (МАО) та альдегіддегідрогеназу, що каталізує окиснення альдегідів у кислоти. Тому пацієнтам, які приймають фуразолідон, не слід вживати спиртних напоїв, оскільки концентрація в крові оцтового альдегіду, що утворюється з етилового спирту, може досягти такого рівня, при якому розвивається виражена токсична дія цього метаболіту (синдром ацетальдегіду).

Лікарські речовини, що знижують або повністю блокують активність ферментів печінки, отримали назву інгібіторів.

До лікарських речовин, що пригнічують активність ферментів печінки, відносять наркотичні анальгетики, деякі антибіотики (актиноміцин), антидепресанти, циметидин та ін. крові та ризик побічних дій. Так, антагоніст гістамінових H 2 -репепторів циметидин дозозалежно пригнічує активність ферментів печінки та уповільнює метаболізм антикоагулянтів непрямої дії, що підвищує ймовірність кровотеч, а також β-адреноблокаторів, що призводять до вираженої брадикардії та артеріальної гіпотензії. Можливе пригнічення метаболізму антикоагулянтів непрямої дії хінідином. Ті, що розвиваються при такій взаємодії побічні ефектиможуть мати важкий перебіг. Хлорамфенікол пригнічує обмін толбутаміду, дифенілгідантоїну та неодикумарину (етил біскумацетату). Описано розвиток гіпоглікемічної коми при комбінованій терапії хлорамфеніколом та толбутамідом. Відомі летальні випадки при одночасному призначенні хворим на азатіоприн або меркаптопурину та алопуринолу, що інгібує ксантиноксидазу і уповільнює метаболізм імуносупресивних препаратів.

Здатність одних речовин порушувати метаболізм інших іноді спеціально використовують у медичній практиці. Наприклад, дисульфірам застосовують при лікуванні алкоголізму. Цей препарат блокує метаболізм етилового спирту на стадії ацетальдегіду, накопичення якого спричиняє неприємні відчуття. Подібним чиномдіють також метронідазол та протидіабетичні засоби з групи похідних сульфонілсечовини.

Своєрідну блокаду активності ферменту використовують при отруєнні метиловим спиртом, токсичність якого визначається формальдегідом, що утворюється в організмі під впливом ферменту алкогольдегідрогенази. Він каталізує також перетворення етилового спирту на оцтовий альдегід, причому спорідненість ферменту до етилового спирту вище, ніж до метилового. Тому, якщо в середовищі знаходяться обидва спирти, фермент каталізує головним чином біотрансформацію етанолу, і формальдегід, що має значно більшу токсичність, ніж оцтовий альдегід, утворюється в меншій кількості. Таким чином, етиловий спирт можна використовувати як протиотруту (антидот) при отруєнні метиловим спиртом.

Етиловий спирт змінює біотрансформацію багатьох лікарських речовин. Одноразове застосування блокує інактивацію різних лікарських речовин і може посилювати їх дію. У початковій стадіїалкоголізму активність мікросомальних ферментів печінки може збільшуватися, що веде до ослаблення дії лікарських речовин унаслідок прискорення їхньої біотрансформації. Навпаки, на пізніших стадіях алкоголізму, коли багато функцій печінки порушено, слід враховувати, що дія лікарських речовин, біотрансформація яких у печінці порушена, може помітно посилитися.

Взаємодія лікарських речовин на рівні метаболізму може реалізовуватись через зміну печінкового кровотоку. Відомо, що фактори, що лімітують метаболізм препаратів з вираженим ефектом первинної елімінації (пропранолол, верапаміл та ін.) - це величина печінкового кровотоку і значно меншою мірою активність гепатоцитів. У зв'язку з цим будь-які лікарські речовини, що зменшують регіонарний печінковий кровообіг, знижують інтенсивність метаболізму цієї групи препаратів та підвищують їх вміст у плазмі.

Мікросомальне окислення – це послідовність реакцій за участю оксигеназі НАДФН, що призводять до впровадження атома кисню до складу неполярної молекули і появі у неї гідрофільності і підвищує її реакційну здатність.

Реакції мікросомального окисненняздійснюються кількома ферментами, розташованими на мембранах ендоплазматичного ретикулуму (у разі in vitroвони називаються мікросомальні мембрани). Ферменти організують короткі ланцюги, які закінчуються цитохромом P 450 .

Реакції мікросомального окиснення відносяться до реакцій фази 1і призначені для надання гідрофобної молекули полярних властивостей та/або підвищення її гідрофільності, посилення реакційної здатності молекул для участі в реакціях 2 фази. У реакціях окислення відбувається утворення або вивільнення гідроксильних, карбоксильних, тіолових та аміногруп, які є гідрофільними.

Ферменти мікросомального окислення розташовуються в гладкому ендоплазматичному ретикулумі і є оксидазами зі змішаною функцією(Монооксигеназ).

Цитохром P450

Основним білком мікросомального окиснення є гемопротеїн - цитохром Р 450 .У природі існує до 150 ізоформ цього білка, що окислюють близько 3000 різних субстратів. Співвідношення різних ізоформ цитохрому Р450 відрізняється з генетичних особливостей. Вважається, що одні ізоформи беруть участь у біотрансформації ксенобіотиків, інші – метаболізують ендогенні сполуки (стероїдні гормони, простагландини, жирні кислоти та ін.).

Цитохром Р450взаємодіє з молекулярним киснем і включає один атом кисню в молекулу субстрату, сприяючи появі (посилення) у неї гідрофільності, а інший – молекулу води. Основними його реакціями є:

• окисне деалкілування, що супроводжується окисленням алкільної групи (при атомах N, O або S) до альдегідної та її відщепленням,
• окислення (гідроксилювання) неполярних сполук з аліфатичними або ароматичними кільцями,
• окиснення спиртів до відповідних альдегідів.

Робота цитохрому Р 450 забезпечується двома ферментами:

• НАДН-цитохром b 5 -оксидоредуктаза, містить ФАД,
• НАДФН-цитохром Р 450-оксидоредуктаза, містить ФМНі ФАД.

Схема взаєморозташування ферментів мікросомального окиснення та їх функції

Обидві оксидоредуктази одержують електрони від відповідних відновлених еквівалентів і передають на цитохром Р 450 . Цей білок, попередньо приєднавши молекулу відновленого субстрату, зв'язується із молекулою кисню. Отримавши ще один електрон, цитохром P 450 здійснює включення до складу гідрофобного субстрату першого атома кисню (окислення субстрату). Одночасно відбувається відновлення другого атома кисню до води.

Послідовність реакцій гідроксилювання субстратів за участю цитохрому Р450

Істотною особливістю мікросомального окислення є здатність до індукції чи інгібування, тобто. до зміни потужності процесу.

Індукторами є речовини, що активують синтез цитохрому Р 450 та транскрипцію відповідних мРНК. Вони бувають

1. Широкого спектрудії, які мають здатність стимулювати синтез цитохрому Р 450 , НАДФН-цитохром Р 450 -оксидоредуктази та глюкуронілтрансферази. Класичним представником є ​​похідні барбітурової кислоти. барбітурати,також до цієї групи входять діазепам, карбамазепін, рифампіцинта ін.

2. Вузький спектра події, тобто. стимулюють одну з форм цитохрому Р 450 – ароматичні поліциклічні вуглеводні ( метилхолантрен, спіронолактон), етанол.

Наприклад, етанолстимулює синтез ізоформи Р 450 2Е1 (алкогольоксидаза) яка бере участь у метаболізмі, етанолі, нітрозамінах, парацетамолу та ін.
Глюкокортикоїдиіндукують ізоформу Р 450 3А.

Інгібітори мікросомального окиснення зв'язуються з білковою частиною цитохрому або із залізом гему. Вони поділяються на:

1. Оборотні

• прямогодії – чадний газ (СО), антиоксиданти,
• непрямогодії, тобто. впливають через проміжні продукти свого метаболізму, які утворюють комплекси із цитохромом Р 450 – еритроміцин.

2. Необоротніінгібітори – алопурінол, аміназин, прогестерон, оральні контрацептиви, тетурам, фторурацил,

Оцінка реакцій 1-ї фази

Оцінку мікросомального окиснення можна проводити такими способами:

• визначення активності мікросомальних ферментів після біопсії,
• з фармакокінетики препаратів,
• за допомогою метаболічних маркерів ( антипіринова проба).

Антипіринова проба

Обстежуваний приймає вранці натще. амідопіриніз розрахунку 6 мг/кг ваги. Збирається 4 порції сечі в інтервалі відповідно від 1 до 6 годин, 6-12, 12-24 та 45-48 годин. Об'єм сечі вимірюється. Не пізніше ніж через 24 години сеча центрифугується або фільтрується. Далі досліджується концентрація 4-аміноантипірину та його метаболіту N-ацетил-4-аміноантипірину в сечі.

Потрапивши в організм, більшість лікарських речовин, будучи ксенобіотиками з ліпофільними властивостями, залучаються до метаболізму та піддаються в організмі хімічним перетворенням.

Розрізняють 2 види таких перетворень лікарських речовин:

· Несинтетичні (або метаболічної трансформації, або реакції фази I)

· Синтетичні (або кон'югації, або фази II).

Несинтетичні реакції

Це перетворення речовин за рахунок окиснення, відновлення, гідролізу.

Більшість несинтетичних реакцій каталізується мікросомальними ферментами печінки.

Мікросомальні ферменти зосереджені всередині клітин та пов'язані з мембранами гладкого ендоплазматичного ретикулуму. До них відносять флавопротеїн: НАДФ-Н-цитохром Р-450 редуктазу та гемопротеїн: цитохром Р-450. Ідентифіковано понад 100 ізоформ цитохрому Р-450 (Cytochrome P-450, CYP), що відрізняються за своєю афінністю для різних субстратів.

Найбільш важливими для людей є такі ізоензими цитохрому Р-450:

CYP 3A4/5. Забезпечує біотрансформацію найбільшої кількості (50%) антибіотиків. На додаток до печінки, ця ізоформа представлена ​​також у кишечнику (відповідальна за метаболізм первинного проходження в цьому органі) та нирках.

CYP 2D6. Ізоформа за участю якої метаболізується приблизно 20% ліків, включаючи трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, багато нейролептиків, антиаритмічні засоби, β-адреноблокатори та опіоїди.

CYP 2C8/9. Важливий для біотрансформації 15 лікарських речовин, включаючи фенітоїн та варфарин, що належать до лікарських засобів із вузькою терапевтичною широтою.

CYP 2E1. Каталізує утворення мінорних метаболітів деяких ліків, у тому числі N-ацетилбензохінонімін з парацетамолу; Індукція цього ізоферменту має місце при хронічному алкоголізмі.

Частина несинтетичних реакцій не вимагає участі мікросомальних ферментів і може здійснюватися як у печінці за участю мітохондріальних або цитозольних ферментів (адреналін, етанол, меркаптопурин), так і в інших органах і тканинах (кишковому тракті, нирках, шкірі, легенях, м'язах, крові, ), наприклад, гідроліз ефірів, амідів, поліпептидів.

Синтетичні реакції

Це реакції, в основі яких лежить зв'язування (кон'югація) метаболітів ліків або, рідше, незмінених лікарських речовин з глюкуронідною, ацетильною, сульфатною, метильною групами, а також глютатіоном або гліцином.

Усі види кон'югації (за винятком глюкуронідної) каталізуються немікросомальними ферментами. Кон'югація є основним видом метаболізму карбонових кислот, спиртів, фенолів. Шляхом кон'югації з організму елімінуються естрогени, глюкокортикоїди, прогестерон, опіоїди, саліцилати, барбітурати, хлорамфенікол.

Найчастіше лікарського метаболізму несинтетичні реакції передують реакціям кон'югації.

В результаті перетворень лікарська речовина, як правило, стає більш розчинною у воді, що дозволяє прискорити її виведення з організму:

Фармакологічна активність внаслідок біотрансформації втрачається.

Таким чином, метаболізм ліків є одним із механізмів їх елімінування. Хоча важливими є й інші аспекти лікарського метаболізму. Деякі лікарські речовини, при їх оральному прийомі, метаболізуються, перш ніж вони потрапляють у системну циркуляцію. Це так званий метаболізм першого проходження. Характерний, наприклад, для лікарських засобів природних статевих гормонів, бензилпеніциліну, еритроміцину, багатьох β-блокаторів (пропранолол, метопролол), блокаторів кальцієвих каналів (ніфедипін, верапаміл, дилтіазем), нітратів (нітрогліцерин, ізосорбідоіндіморф). пентазоцин, налоксон, налтрексон). Інші речовини, будучи призначеними у вигляді неактивних проліків, повинні піддатися перетворенням в організмі, щоб стати активними, наприклад, леводопа, метилдопа, багато інгібіторів АПФ, гіполіпідемічні засоби групи статинів (ловастатин, симвастатин), антибіотики (бакампіцилін, таламп противірусні засоби(валцикловір, фамцикловір) та ряд інших ліків. Проліки можуть мати певні переваги, наприклад, бути більш стабільними, мати кращу біодоступність або інші фармакокінетичні або фармакодинамічні властивості, порівняно з відповідними активними формами. Багато ліків вихідно є активними, але мають також активні метаболіти, як, наприклад, ізосорбіду динітрат, багато бензодіазепінів, фенацетин, у тому числі, і з більш високою токсичністю (наприклад, метаболіти лідокаїну, що утворюються при його пероральному застосуванні та викликають судоми).

Швидкість біотрансформації ліків може помітно відрізнятись у різних пацієнтів. Ця варіабельність в основному є наслідком генетичних відмінностей, впливом на організм інших речовин, наявністю супутніх захворювань, статевими та віковими особливостями.

1.Генетичні фактори. Наприклад, генетичний дефект активності псевдохолінестерази, який зустрічається приблизно у 1 людини з 2500, призводить до вираженого уповільнення гідролізу сукцинілхоліну (і подібних до нього ефірів) і різкого збільшення тривалості нервово-м'язового паралічу, викликаного цією речовиною. Аналогічні фармакогенетичні впливи виявлено щодо ацетилювання ізоніазиду (протитуберкульозного засобу), прокаїнаміду (протиаритмічного засобу), окислення деяких трициклічних антидепресантів.

2. Взаємодія ліків у процесі метаболізму. Одночасне призначення деяких ліків може призводити до помітної зміни лікарського метаболізму через індукцію або інгібування ферментів печінки, що беруть участь у біотрансформації ліків.

До найважливіших індукторів відносяться барбітурати, фенілбутазон (нестероїдний протизапальний засіб), фенітоїн (протиепілептичний засіб), рифампіцин (антибіотик), гризеофульвін (протигрибковий засіб) і деякі токсичні речовини, такі як бензпирен (бензпірен).

Інгібіторами ферментів є алопуринол (урикозуричний засіб), хлорамфенікол (антибіотик), циметидин (блокатор Н 2 гістамінових рецепторів), еритроміцин, кларитроміцин (антибіотики з групи макролідів), кетоконазол, ітраконазол (проти.

3. Захворювання, що впливають на метаболізм ліків. Гострі або хронічне захворювання, що впливають на структуру та функцію печінки помітно змінюють печінковий метаболізм багатьох ліків. Залежно від тяжкості такі захворювання призводять до порушення функцій печінкових ферментів, що метаболізують ліки або викликають зниження запасів кон'югуючих агентів: глюкуронідів, сульфатів, глютатіону.

Захворювання серця за рахунок обмеження печінкового кровотоку можуть порушити кінетику ліків, метаболізм яких лімітується кровотоком, наприклад, пропранололу (бета-блокатор), верапамілу (блокатор кальцієвих каналів), лідокаїну (місцевий анестетик, протиаритмічний засіб).

4. Вік та стать. У людини виявлено тенденції до уповільнення метаболізму при старінні. Підлога може бути важливою для ліків, що метаболізуються за участю CYP2D6 (більшість β-адреноблокаторів), експресія якого залежить від рівня тестостерону і вище у чоловіків. У жінок, показано, вища активність CYP3A4.

В ембріональному періоді відсутня більшість ферментів метаболізму ліків, у новонароджених у перший місяць життя активність цих ферментів знижена та досягає достатнього рівня лише через 1 – 6 місяців.

Сотні постачальників везуть ліки від гепатиту С з Індії до Росії, але тільки M-PHARMA допоможе вам купити софосбувір та даклатасвір і при цьому професійні консультанти відповідатимуть на будь-які ваші питання протягом усієї терапії.

Взаємодія низки лікарських речовин у процесі їх розподілу в організмі можна розглядати як один із важливих фармакокінетичних етапів, який характеризує їхню біотрансформацію, що веде в більшості випадків до утворення метаболітів.

Метаболізм (біотрансформація) – процес хімічної модифікації лікарських речовин в організмі.

Метаболічні реакції поділяють на несинтетичні(коли лікарські речовини зазнають хімічних перетворень, піддаючись окисленню, відновленню та гідролітичному розщепленню або кільком з цих перетворень) - I фаза метаболізму та синтетичні(Реакція кон'югації та ін) - II фаза. Зазвичай несинтетичні реакції є лише початкові стадії біотрансформації, а продукти, що утворюються, можуть брати участь у синтетичних реакціях і потім елімінувати.

Продукти несинтетичних реакцій можуть мати фармакологічну активність. Якщо активністю володіє не сама речовина, введена в організм, а якийсь метаболіт, то його називають проліками.

Деякі лікарські речовини, продукти метаболізму яких мають важливу в терапевтичному відношенні активність
Лікарська речовина	Активний метаболіт
Алопуринол	Аллоксантін
Амітріптілін	Нортриптілін
Ацетилсаліцилова кислота*	Саліцилова кислота
Ацетогексамід	Гідроксигексамід
Глютетімід	4-гідроксиглютетімід
Діазелам	Дезметилдіазепам
Дигітоксин	Дігоксин
Іміпрамін	Дезіпрамін
Кортизон	Гідрокортизон
Лідокаїн	Дезетилідокаїн
Метилдопа	Метилнорадреналін
Преднізон*	Преднізолон
Пропранолол	4-гідроксипролранолол
Спіронолактон	Канренон
Тримеперидин	Нормеперидин
Фенацетин*	Ацетамінофен
Фенілбутазон	Оксифенбутазон
Флуразепам	Дезетилфлуразепам
Хлоралгідрат*	Трихлоретанол
Хлордіазепоксид	Дезметилхлордіазепоксид
* Проліки, терапевтичну дію надають головним чином продукти їхнього метаболізму.

Несинтетичні метаболічні реакції лікарських речовин каталізуються мікросомальними ферментними системами ендоплазматичного ретикулуму печінки або немікросомальних ферментних систем. До таких речовин належать: амфетамін, варфарин, іміпрамін, мепробамат, прокаїнамід, фенацетин, фенітоїн, фенобарбітал, хінідин.

У синтетичних реакціях (реакціях кон'югації) лікарську речовину або метаболіт – продукт несинтетичної реакції, поєднуючись з ендогенним субстратом (глюкуроновою, сірчаною кислотами, гліцином, глутаміном), утворюють кон'югати. Вони, як правило, не мають біологічної активності і, будучи високополярними сполуками, добре фільтруються, але погано реабсорбуються в нирках, що сприяє їх швидкому виведенню з організму.

Найпоширенішими реакціями кон'югації є: ацетилювання(основний шлях метаболізму сульфаніламідів, а також гідралазину, ізоніазиду та прокаїнаміду); сульфатування(реакція між речовинами з фенольними або спиртовими групами та неорганічним сульфатом. Джерелом останнього можуть бути сірковмісні кислоти, наприклад цистеїн); метилювання(Інактивуються деякі катехоламіни, ніацинамід, тіоурацил). Приклади різних типів реакцій метаболітів лікарських речовин наведено у таблиці.

Типи реакцій метаболізму лікарських речовин
Тип реакції	Лікарська речовина
I. НЕСИНТЕТИЧНІ РЕАКЦІЇ (каталізуються ферментами ендоплазматичного ретикулуму чи немікросомальними ферментами)
Окислення
Аліфатичне гідроксилювання, або окислення бічного ланцюжка молекули	Тіолентал, метогекситал, пентазоцин
Ароматичне гідроксилювання, або гідроксилювання ароматичного кільця	Амфетамін, лідокаїн, саліцилова кислота, фенацетин, фенілбутазон, хлорпромазин
O-дезалкілювання	Фенацетин, кодеїн
N-дезалкілювання	Морфін, кодеїн, атропін, іміпрамін, ізопреналін, кетамін, фентаніл
S-дезалкілювання	Похідні барбітурової кислоти
N-окислення	Аміназин, іміпрамін, морфін
S-окислення	Аміназін
Дезамінування	Фенамін, гісгамін
Десульфування	Тіобарбітурати, тіорідазин
Дегалогенізація	Галотан, метоксифлуран, енфлуран
Відновлення
Відновлення азогрупи	Сульфаніламід
Відновлення нітрогрупи	Нітразепам, хлорамфенікол
Відновлення карбонових кислот	Преднізолон
Відновлення, що каталізується алкогольдегідрогеназою	Етанол, хлоралгідрат
Ефірний гідроліз	Ацетилсаліцилова кислота, норзпінефрин, кокаїн, прокаїнамід
Амідний гідроліз	Лідокаїн, пілокарпін, ізоніазид новокаїнамід фентаніл
ІІ. СИНТЕТИЧНІ РЕАКЦІЇ
Кон'югація з глюкуроновою кислотою	Саліцилова кислота, морфін, парацетамол, налорфін, сульфаніламіди
Кон'югація з сульфатами	Ізопреналін, морфін, парацетамол, саліциламід
Кон'югація з амінокислотами:
	Саліцилова кислота, нікотинова кислота
	Ізонікотинова кислота
	Парацетамол
Ацетилювання	Новокаїнамід, сульфонаміди
Метилювання	Норадреналін, гістамін, тіоурацил, нікотинова кислота

Перетворення деяких лікарських речовин, прийнятих перорально, суттєво залежить від активності ферментів, що виробляються мікрофлорою кишечника, де гідролізуються нестійкі серцеві глікозиди, що суттєво знижує їхній кардіальний ефект. Ферменти, що виробляються резистентними мікроорганізмами, каталізують реакції гідролізу та ацетилювання, внаслідок яких антимікробні засоби втрачають свою активність.

Існують приклади, коли ферментативна активність мікрофлори сприяє утворенню лікарських речовин, які виявляють свою активність. Так, фталазол (фталілсульфатіазол) поза організмом практично не виявляє протимікробної активності, але під впливом ферментів мікрофлори кишечника гідролізується з утворенням норсульфазолу та фталевої кислоти, які мають протимікробний ефект. За участю ферментів слизової оболонки кишечника гідролізуються резерпін та ацетилсаліцилова кислота.

Однак головним органом, де здійснюється біотрансформація лікарських речовин, є печінка. Після всмоктування в кишечнику вони через ворітну вену потрапляють у печінку, де і зазнають хімічних перетворень.

Через печінкову вену лікарські речовини та їх метаболіти надходять до системного кровообігу. Сукупність цих процесів називають «ефектом першого проходження», або пресистемною елімінацією, в результаті якої кількість та ефективність речовини, що надходить до загального кровообігу, може змінюватися.

Лікарські речовини, що мають «ефект першого проходження» через печінку
Алпренолол	Кортизон	Окспренолол
Альдостерон	Лабеталол	Органічні нітрати
Ацетилсаліцилова кислота	Лідокаїн	Пентазоцин
Верапаміл	Метопролол	Пролранолол
Гідралазін	Морацизін	Резерпін
Ізопреналін		Фенацетин
Іміпрамін	Метоклопамід	Фторурацил
Ізопреналін	Метилтестостерон

Слід мати на увазі, що при пероральному прийомі ліків їх біодоступність індивідуальна для кожного пацієнта і варіює для кожного препарату. Речовини, що зазнають значних метаболічних перетворень при першому проходженні в печінці, можуть не мати фармакологічного ефекту, наприклад, лідокаїн, нітрогліцерин. З іншого боку, метаболізм першого проходження може здійснюватися у печінці, а й у інших внутрішніх органах. Наприклад, хлорпромазин сильніше метаболізується у кишечнику, ніж у печінці.

Протягом пресистемної елімінації однієї речовини часто впливають інші лікарські речовини. Наприклад, аміназин знижує ефект першого проходження пропранололу, в результаті концентрація β-адреноблокатора в крові підвищується.

Всмоктування та пресистемна елімінація визначають біологічну доступність та, значною мірою, ефективність лікарських речовин.

Провідну роль біотрансформації лікарських речовин відіграють ферменти ендоплазматичної мережі клітин печінки, які нерідко називають мікросомальними ферментами. Відомо понад 300 лікарських речовин, здатних змінювати активність мікросомальних ферментів. Речовини, що підвищують їхню активність, отримали назву індукторів.

Індукторами ферментів печінки є: снодійні засоби(барбітурати, хлоралгідрат), транквілізатори(діазепам, хлордіазепоксид, мепробамат), нейролептики(хлорпромазин, трифлуоперазин), протисудомні(фенітоїн), протизапальні(фенілбутазон), деякі антибіотики(рифампіцин), діуретики(спіронолактон) та ін.

Активними індукторами ферментних систем печінки також є харчові добавки, малі дози алкоголю, кава, хлоровані інсектициди (дихлордифенілтрихлоретан (ДДТ), гексахлоран). У невеликих дозах деякі лікарські засоби, наприклад, фенобарбітал, фенілбутазон, нітрати, можуть стимулювати власний метаболізм (аутоіндукція).

При сумісному призначенні двох лікарських речовин, одна з яких індукує печінкові ферменти, а друга метаболізується у печінці, дозу останнього необхідно збільшити, а при відміні індуктора – знизити. Класичний приклад такої взаємодії – поєднання антикоагулянтів непрямої дії та фенобарбіталу. Спеціальними дослідженнями доведено, що у 14% випадків причиною кровотеч при лікуванні антикоагулянтами є відміна лікарських речовин, що індукують мікросомальні ферменти печінки.

Дуже великою індукуючої активністю мікросомальних ферментів печінки має антибіотик рифампіцин, дещо меншу - фенітоїн та мепробамат.

Фенобарбітал та інші індуктори ферментів печінки не рекомендується застосовувати у поєднанні з парацетамолом та іншими лікарськими речовинами, продукти біотрансформації яких токсичніші від вихідних сполук. Іноді індуктори ферментів печінки використовують для прискорення біотрансформації сполук (метаболітів), чужорідних організму. Так фенобарбітал, який сприяє утворенню глюкуронідів, можна використовувати для лікування жовтяниці з порушеною кон'югацією білірубіну з глюкуроновою кислотою.

Індукцію мікросомальних ферментів часто доводиться розглядати як небажане явище, оскільки прискорення біотрансформації ліків призводить до утворення неактивних або менш активних сполук та зменшення терапевтичного ефекту. Наприклад, рифампіцин може зменшити результативність лікування глюкокортикостероїдами, що призводить до підвищення дози гормонального препарату.

Значно рідше в результаті біотрансформації лікарської речовини утворюються більш активні сполуки, зокрема, при лікуванні фуразолідоном протягом 4-5 днів в організмі накопичується двооксіетилгідразин, який блокує моноамінооксидазу (МАО) та альдегіддегідрогеназу, що каталізує окиснення альдегідів у кислоти. Тому пацієнтам, які приймають фуразолідон, не слід вживати спиртних напоїв, оскільки концентрація в крові оцтового альдегіду, що утворюється з етилового спирту, може досягти такого рівня, при якому розвивається виражена токсична дія цього метаболіту (синдром ацетальдегіду).

Лікарські речовини, що знижують або повністю блокують активність ферментів печінки, отримали назву інгібіторів.

До лікарських речовин, що пригнічують активність ферментів печінки, відносять наркотичні анальгетики, деякі антибіотики (актиноміцин), антидепресанти, циметидин та ін. крові та ризик побічних дій. Так, антагоніст гістамінових H 2 -репепторів циметидин дозозалежно пригнічує активність ферментів печінки та уповільнює метаболізм антикоагулянтів непрямої дії, що підвищує ймовірність кровотеч, а також β-адреноблокаторів, що призводять до вираженої брадикардії та артеріальної гіпотензії. Можливе пригнічення метаболізму антикоагулянтів непрямої дії хінідином. Побічні ефекти, що розвиваються при такій взаємодії, можуть мати важкий перебіг. Хлорамфенікол пригнічує обмін толбутаміду, дифенілгідантоїну та неодикумарину (етил біскумацетату). Описано розвиток гіпоглікемічної коми при комбінованій терапії хлорамфеніколом та толбутамідом. Відомі летальні випадки при одночасному призначенні хворим на азатіоприн або меркаптопурину та алопуринолу, що інгібує ксантиноксидазу і уповільнює метаболізм імуносупресивних препаратів.

Здатність одних речовин порушувати метаболізм інших іноді спеціально використовують у медичній практиці. Наприклад, дисульфірам застосовують при лікуванні алкоголізму. Цей препарат блокує метаболізм етилового спирту на стадії ацетальдегіду, накопичення якого спричиняє неприємні відчуття. Подібним чином діють також метронідазол та протидіабетичні засоби із групи похідних сульфонілсечовини.

Своєрідну блокаду активності ферменту використовують при отруєнні метиловим спиртом, токсичність якого визначається формальдегідом, що утворюється в організмі під впливом ферменту алкогольдегідрогенази. Він каталізує також перетворення етилового спирту на оцтовий альдегід, причому спорідненість ферменту до етилового спирту вище, ніж до метилового. Тому, якщо в середовищі знаходяться обидва спирти, фермент каталізує головним чином біотрансформацію етанолу, і формальдегід, що має значно більшу токсичність, ніж оцтовий альдегід, утворюється в меншій кількості. Таким чином, етиловий спирт можна використовувати як протиотруту (антидот) при отруєнні метиловим спиртом.

Етиловий спирт змінює біотрансформацію багатьох лікарських речовин. Одноразове застосування блокує інактивацію різних лікарських речовин і може посилювати їх дію. У початковій стадії алкоголізму активність мікросомальних ферментів печінки може збільшуватись, що веде до ослаблення дії лікарських речовин внаслідок прискорення їх біотрансформації. Навпаки, на пізніших стадіях алкоголізму, коли багато функцій печінки порушено, слід враховувати, що дія лікарських речовин, біотрансформація яких у печінці порушена, може помітно посилитися.

Взаємодія лікарських речовин на рівні метаболізму може реалізовуватись через зміну печінкового кровотоку. Відомо, що фактори, що лімітують метаболізм препаратів з вираженим ефектом первинної елімінації (пропранолол, верапаміл та ін.) - це величина печінкового кровотоку і значно меншою мірою активність гепатоцитів. У зв'язку з цим будь-які лікарські речовини, що зменшують регіонарний печінковий кровообіг, знижують інтенсивність метаболізму цієї групи препаратів та підвищують їх вміст у плазмі.

Source: medicalhandbook.ru