Анти ФНП препарати. Інгібітори ФНП-альфа (АТС L04AB) Що вони роблять для РА

Згідно з даними клінічного дослідження, опублікованого в «Journal of the American Medical Association», препарати, які не є інгібіторами фактору некрозу пухлини (ФНП), є більш ефективним засобом для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом, які не реагують на анти-ФНП препарати.

Анти-ФНП препарати використовуються у всьому світі для лікування ревматоїдного артриту. Вони дезактивують ФНП - молекули, які виробляються імунною системи і викликають запалення. Однак близько третини пацієнтів не реагують на цей вид терапії.

У дослідженні взяли участь 300 пацієнтів з ревматоїдним артритом, які мали недостатню реакцію на анти-ФНП препарати.

Всі учасники були розділені на дві групи. У першій групі пацієнти протягом 52 тижнів брали такі анти-ФНП препарати, як адалімумаб, етанерцепт, цертолізумаб і інфліксімаб. У другій групі пацієнти приймали такі НЕ-ФНП препарати, як тоцілізумаб, ритуксимаб і абатасепт.

Результати дослідження показали, що у 54% пацієнтів, що приймали анти-ФНП препарати, і у 69% учасників, які приймали не-ФНП препарати, спостерігалася помірна реакція на лікування.

Крім того, у більшої кількості пацієнтів, що приймається не-ФНП препарати, був зафіксований низький рівень активності захворювання на 24 і 52 тижні дослідження.

Дослідники прийшли до висновку, що пацієнти з ревматоїдним артритом, які не відреагували на анти-ФНП препарати, можуть отримати вигоду від не ФНО препаратів.

  • Компанія MedTorque випустила нову Трещетка TRI-GEAR для спінальної хірургії
  • Периферичні нерви можна відновити за допомогою білка
  • Новий тип захворювання може серйозно обмежити рухливість спини
  • Прибуток допомагають відновитися після травми спинного мозку
  • Як традиційні стрижні впливають на ризик ускладнень у пацієнтів з раннім початком сколіозу?

завідувач медичним центром доктора Зінчука

лікар-невропатолог

  • Артроз і периартроз
  • Відео
  • Грижа хребта
  • дорсопатія
  • інші захворювання
  • Захворювання спинного мозку
  • захворювання суглобів
  • кіфоз
  • міозит
  • невралгія
  • пухлини хребта
  • остеоартроз
  • остеопороз
  • остеохондроз
  • протрузія
  • радикуліт
  • синдроми
  • сколіоз
  • спондильоз
  • спондилолистез
  • Товари для хребта
  • травми хребта
  • Вправи для спини
  • Це цікаво
    17 червня 2018
  • Що можна зробити - вже кілька місяців не можу ходити з прямою спиною
  • Не допомогло лікування болю в спині - що можна зробити?
  • Яке лікування і які аналізи потрібні в моєму випадку?
  • Після закритого перелому гомілкостопа з'явилося оніміння
  • У 22 роки болю через остеохондрозу - чи є шанс вилікуватися?

Каталог клінік з лікування хребта

Список препаратів і лікарських засобів

2013 - 2018 Vashaspina.ru | Карта сайту | Лікування в Ізраїлі | Зворотній зв'язок | Про сайт | Угода | Політика конфіденційності
Інформація на сайті надана виключно в популярно-ознайомлювальних цілях, не претендує на довідкову та медичну точність, не є керівництвом до дії. Не займайтеся самолікуванням. Проконсультуйтеся зі своїм лікарем.
Використання матеріалів з сайту дозволяється лише при наявності гіперпосилання на сайт VashaSpina.ru.

Препарати для лікування поліартриту: огляд ліків

Поліартрит - це різновид артриту, при якому вражається не один, а відразу кілька суглобів. При такому стані постановка діагнозу вкрай скрутна, не менше проблематично і лікування вже діагностованого захворювання.

Це обумовлено тим, що симптоматика типова для поліартриту, властива і багатьом іншим суглобових хвороб. Тому нерідко лікарі помиляються при діагностуванні.

Симптоми, характерні для поліартриту

Для артритів будь-якого походження характерна велика кількість загальних симптомів. Основними є:

  • Больові відчуття в зчленуваннях.
  • Деформація суглобів.
  • Порушення їх рухливості.
  • Скачки температури.
  • Припухлості в місці ураження.
  • Зміна кольору навколосуглобових шкірних покривів.

Біль при артритах може бути різної інтенсивності і характеру. Вона може то практично зникати, то раптом ставати нестерпним. Найсильніші больові відчуття пацієнти відчувають зазвичай у нічний час і в ранкові години.

Обмеження рухливості в суглобах може бути наслідком болісних відчуттів (хворий зайвий раз боїться поворушити кінцівкою або пальцями) або дегенеративні змінами в суглобових тканинах.

При незначних ураженнях хрящів пацієнт залишається працездатним, рухливість обмежується лише злегка. При важких формах поліартриту функціональність ураженої кінцівки може втратитися повністю, а людина стає інвалідом.

Гострі запальні процеси (реактивний артрит) піддаються лікуванню. Хронічні захворювання (ревматоїдний поліартрит) залишаються з пацієнтом до кінця життя.

Причини виникнення поліартриту

Основних причин поліартриту кілька:

  1. порушення обмінних процесів в організмі;
  2. інфекційні захворювання, наприклад, вірусний гепатит, дизентерія, гонорея;
  3. різні травми суглобів;
  4. присутність в організмі аутоімунних і алергічних процесів.

Структура синовіальної оболонки включає в себе безліч кровоносних судин і нервових закінчень, які і на внутрішні, і на зовнішні подразники моментально реагують на запалення.

Якщо в суглоб через кров проникає інфекція, у хворого може розвинутися важке гнійне запалення суглобів - патологія, спровокована відходами життєдіяльності різних мікроорганізмів.

Деякі форми поліартриту виникають в результаті відкладення в тканинах суглобів солей, травмуючих суглобову оболонку. Кристалізація солей - це наслідок несприятливого впливу довкілля, збою в імунній системі організму, генетичної схильності. Яскравим прикладом такого захворювання є подагра на ногах, особливо її важка форма, коли уражається не один суглоб, а кілька.

Діагностика та лікування цієї хвороби ускладнені його природою. Подагра може бути спровокована декількома факторами, а її симптоми можуть бути свідченням розвитку в організмі пацієнта інших, не менш серйозних хвороб.

На жаль, поліартритом страждають люди, незалежно від віку і статі.

лікування поліартриту

Лікування поліартриту засновано на призначення медикаментів симптоматичного впливу. В цьому плані ідеально підходять нестероїдні протизапальні препарати. Такі ліки від поліартриту існує в різних формах (таблетки, розчини для ін'єкцій, лініменти, порошки).

Нестероїдні протизапальні препарати прямим чином впливають на вогнище запалення. Таке їх дія обумовлена \u200b\u200bпригніченням простагландинів (речовини, що провокують запалення). Не менш ефективно НПЗП знімають і больовий синдром.

Перевага НПЗП полягає в тому, що вони діють швидко і м'яко. Препарати нестероидной групи викликають меншу кількість побічних проявів, ніж інші більш сильні, але дуже токсичні ліки, які теж призначають при поліартриті.

Ось невеликий список цих медикаментів:

  • Роксікам.
  • Бруфен.
  • Ортофен.
  • Флугалін.

Однак і у НПЗП є значні побічні ефекти, які необхідно брати до уваги при призначенні лікування. Препарати нестероидной групи протипоказані при численних захворюваннях шлунково-кишкового тракту, наприклад, при виразці шлунка або дванадцятипалої кишки.

Лікування поліартриту передбачає призначення кортикостероїдних препаратів, які шляхом придушення імунної реакції організму знімають запальний процес. Така дія робить кортикостероїди незамінними при лікуванні артриту аутоімунної природи, викликаного, наприклад, системної вовчак. При підтвердженні цього діагнозу препарати групи кортикостероїдів виписують першими.

Для попередження розвитку стероїд-індукованого остеопорозу лікарі рекомендують своїм пацієнтам приймати бісфосфонати. Ці препарати є відмінною профілактикою при втраті кісткової маси.

Крім кортикостероїдів і нестероїдних протизапальних засобів при поліартриті призначають БПРП (базисні протиревматичні препарати). За допомогою цих медикаментів можливо смодіфіціровать протягом багатьох патологій, що провокують виникнення поліартриту.

Як правило, БПРП призначають в комплексі з нестероїдними протизапальними препаратами та кортикостероїдами. Це обумовлено тим, що дія БПРП починає відчуватися лише через два місяці після того, як було розпочато лікування, хоча терапевтичний механізм цих ліків теж заснований на придушенні імунної реакції організму, як і в випадку з кортикостероїдами.

Лікування поліартриту не обходиться без ліків Метотрексат. Цей препарат знайшов широке застосування в проведенні хіміотерапевтичних процедур у хворих на рак. Однак для лікування суглобових захворювань потрібна значно менша доза.

На жаль, Метотрексат має серйозний побічний ефект у вигляді порушення роботи печінки, тому пацієнтам необхідно регулярно здавати кров на аналіз.

Пацієнтам, які страждають на поліартрит, призначають і інші БПРП: Сульфасалазин і Гидроксихлорохин. Обидва ці препарати є протималярійними засобами, але ефективні і при артритах. Ліки можуть викликати побічні ефекти з боку органів зору, хоча таке явище зустрічається вкрай рідко.

Омертвілі тканини при поліартриті провокують розвиток різних запалень. У таких ситуаціях лікарі призначають своїм пацієнтам анти-ФНП. Це ліки, які знищують фактор некрозу пухлини.

Ось маленький список найбільш затребуваних анти-ФНП:

  1. Инфликсимаб.
  2. Адалімумаб.
  3. Етанерцепт.

Препарати анти-ФНП вводяться підшкірно або внутрішньовенно.

Анти-ФНП теж не зовсім нешкідливі. Лікування ними може спровокувати озноб, жар, запаморочення і головний біль, біль у м'язах і суглобах, підвищену сприйнятливість до інфекцій.

Немедикаментозні терапія

лікування поліартриту народними засобами допустимо, але воно обов'язково повинно бути погоджено з ревматологом. Така обережність обумовлена \u200b\u200bтим, що багато народних рецепти викликають цілий ряд побічних проявів, які здатні в корені погіршити ситуацію.

Далеко не останню роль в лікуванні множинного захворювання суглобів грає фізіотерапія. За допомогою фізіотерапевтичних процедур пацієнта можна позбавити від болю, набряклості і пухлини. До таких заходів належать:

  • Лікування парафіном.
  • Ультразвукові хвилі.
  • Озокеритотерапію.
  • Кріотерапію.
  • Магнітотерапію.

Всі перераховані види фізіотерапії, допомагають нормалізувати обмін речовин, сприяють відновленню припливу крові до хворих суглобів, гальмують процес зменшення кісткової тканини.

Оскільки повністю перемогти поліартрит неможливо, його лікування стає безперервним. Тільки завдяки постійної підтримуючої терапії хворий може протягом довгого часу зберігати природну активність, висока якість життя і гарне самопочуття в цілому, про що можна дізнатися в відео в цій статті.

ФНО-α (фактор некрозу пухлини альфа) грає ключову роль у запуску і підтримці запального процесу при ревматоїдному артриті (РА). Придушення активності ФНП призводить до зменшення синтезу в організмі медіаторів запалення, за рахунок чого і досягається необхідний терапевтичний ефект в лікуванні захворювання.

Один з недоліків терапії інгібіторами ФНП-α - висока вартість. Однак цей спосіб лікування має і вагомі переваги: \u200b\u200bдоведена ефективність; безпеку; стійкість досягнутої ремісії.

Розглянемо застосування інгібіторів ФНП-α в клінічній практиці на прикладі широко використовуваного протягом останніх 10 років в США, Канаді та європейських країнах препарату під назвою етанерцепт. Даний інгібітор ФНО призначений для підшкірного введення, що дозволяє пацієнтам з РА уникнути дорогих і тривалих госпіталізацій.

Етанерцепт застосовується в терапії ревматоїдного артриту, що протікає з помірною або високою активністю запального процесу. Лікарський засіб надає стимулюючу дію на рецептори ФНП-α, наявні в організмі пацієнта. В результаті рецептори більш активно захоплюють надлишок ФНО-α, зменшуючи тим самим його концентрацію, що і призводить до зниження запального процесу.

Як і інші препарати інгібіторів ФНП-α, етанерцепт істотно відрізняється за своїм фармакологічній дії від імунодепресантів, також використовуються в деяких схемах лікування РА. Імунодепресанти впливають практично на всю імунну систему, в той час як інгібітори ФНП-α активні щодо конкретних мішеней, що представляють собою певні ділянки патогенезу ревматоїдного артриту.

Результати досліджень етанерцепта показали, що новий лікарський препарат - інгібітор ФНО - призводить до значного зменшення вираженості симптомів захворювання, досягненню стійких і тривалих ремісій. Етанерцепт може застосовуватися як для монотерапії РА (лікування тільки цими ліками), так і в складі комплексного лікування. Інгібітори ФНП можна поєднувати з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), імунодепресантами (метотрексат), глюкокортикоїдами (ГК), а також з знеболюючими препаратами.

Етанерцепт вводиться ін'єкційним шляхом під шкіру. «Уколи» виконуються два рази на тиждень. Можливі зони ін'єкції: під шкіру плеча, передньої черевної стінки або стегна. Госпіталізація пацієнтів для лікування інгібітором ФНП не потрібно, ін'єкції можуть проводитися медичною сестрою в процедурному кабінеті поліклініки або в домашніх умовах.

Слід зазначити, що застосування інгібіторів ФНП може супроводжуватися певними небажаними ефектами: лихоманкою, діареєю, болями в животі, лейкопенією (зниження кількості лейкоцитів), головним болем, запамороченням, респіраторними порушеннями. Крім цього в місці уколу іноді виникають місцеві реакції (свербіж шкіри, і висипання).

Достовірно не встановлено, яку дію надають інгібітори ФНП-α на захисну функцію імунної системи. Тому, пацієнти, які отримують етанерцепт, повинні бути попереджені про те, що потенційно використання препарату може спровокувати зараження різними інфекціями. Не слід використовувати етанерцепт для лікування пацієнтів з ослабленою імунною системою, тому що в цьому випадку у пацієнтів можливий розвиток серйозних інфекційних захворювань, Які загрожують сепсисом і летальним результатом. Протипоказаний етанерцепт і хворим з певними захворюваннями серця (препарат може призводити до виникнення важкої серцево-судинної недостатності). Інгібітори ФНП-α не призначені для лікування РА без участі лікаря.

Впровадження в широку клінічну практику інгібіторів ФНП-α можна вважати одним з найбільших досягнень медицини в питанні лікування РА за останні десятиліття. Використання лікарських засобів даної групи дозволяє домогтися ремісії захворювання або суттєвого зниження активності запального процесу, навіть у пацієнтів, які виявлялися резистентними (не чутливі) до інших видів базисної противоревматической терапії. Застосування інгібіторів ФНП-α для лікування РА істотно сповільнює прогресування деструкції (руйнування) уражених суглобів, що підтверджується рентгенологічними методами дослідження.

Дослідники вказують на різні переваги, пов'язані з іншими захворюваннями, які можуть давати лікарські препарати. Ви можете приймати один або кілька препаратів для контролю РА. Ваш лікар, швидше за все, коригує схему лікування так, щоб активність захворювання була якомога нижчою. Загальні побічні ефекти ліків від РА добре відомі, проте дослідники виявили потенційні вигоди для здоров'я в цілому.

Виявилося, що багато ліків, які ми використовуємо для лікування РА, дають переваги, про які ми не здогадувалися.

Нижче перераховані ліки, які можуть допомогти.

Що він робить для РА:

метотрексат вважається золотим стандартом лікування РА і часто це перший препарат, який приймають пацієнти з вперше виявленим РА.

У таблетках зменшує біль і сповільнює прогресування РА, блокуючи певні ферменти в імунній системі.

Відомі ризики:

препарат збільшує ризик інфекції і пошкодження печінки.

Потенційні вигоди:

на думку ряду досліджень, метотрексат може знизити ризик серцево-судинних захворювань.

За результатами рев'ю 18 досліджень в Англії, використання метотрексату пов'язано з меншим ризиком серцево-судинних захворювань. Це ключова перевага для тих пацієнтів з РА, які мають підвищений ризик серцево-судинних захворювань.

Захист серця може бути пов'язана з двома факторами: атеросклероз (відкладення жирових бляшок в артеріях, основна причина серцевих нападів) являє собою запальне захворювання, а метотрексат вимикає запалення і так знижує ризик серцево-судинних захворювань.

Дослідники поки не знають, яка доза метотрексату знижує ризик захворювань серця або як довго його потрібно приймати для захисту. Але стандартної дози від 10 до 20 мг на тиждень достатньо, щоб знизити ризик.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)

Що вони роблять для ревматоїдного артриту:

НПЗЗ справляються з болем і запаленням.

Відомі ризики:

можуть викликати шлункову кровотечу, проблеми з нирками і серцем.

Потенційні вигоди:

дослідження 2011 року з участю 1173 жінок з колоректальний рак показало, що застосування НПЗП до постановки діагнозу скоротило ризик смерті від раку в два рази. Захист в першу чергу спрацьовує, коли пухлина знаходиться у верхній частині товстої кишки, найбільш віддаленої від прямої кишки.

Зниження запалення в організмі (від НПЗЗ), ймовірно є одним з факторів, що сприяють зниженню смертності від раку ободової і прямої кишки.

За результатами інших досліджень, скоротили смертність від раку ободової кишки. Однак пухлини в різних відділах товстої кишки мають різні молекулярні профілі, тому вони можуть краще або гірше реагувати на прийом ліків.

Використання НПЗЗ може і погіршити перебіг гіпертонії. Таким чином, ризики та переваги використання НПЗЗ повинен оцінювати ваш лікар.

Біопрепарати (в тому числі інгібітори ФНП)

Що вони роблять для РА:

Інгібують частини імунної системи, які викликають запалення, сповільнюючи прогресування захворювання.

Відомі ризики:

інгібітор альфа-ФНП, інфліксімаб вводять внутрішньовенно, тому може бути біль або висипання у місці ін'єкції. Біопрепарати також підвищують ризик інфекції.

Потенційні вигоди:

в 2013 році дослідники в Фоджа, Італія, виявили, що багато біопрепарати показують позитивну динаміку в зниженні втрати кісткової маси, що може бути результатом зменшення запалення.

Інгібітори ФНП знижують кількість маркерів руйнування кістки і підвищують маркери формування кістки. Деякі дослідження також показали збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, тобто міцності кісток.

Німецьке дослідження 2011 року з участю 5432 пацієнтів з РА також показало, що у пацієнтів, які отримували біопрепарати, зменшилася втому за 3 і 6 місяців.

Інгібітори ФНП (інгібітори фактора некрозу пухлини)

Що вони роблять для РА:

ФНО-інгібітори блокують дію ФНП, одного з білків запалення.

Відомі ризики:

ФНО-інгібітори підвищують ризик розвитку інфекцій і можуть збільшити ризик розвитку лімфоми (раку лімфатичних вузлів).

Потенційні вигоди:

в ході дослідження 2011 року з участю тисячі вісімсот вісімдесят одна пацієнтів з РА, виявили, що інгібітори ФНП були пов'язані з 51% зниження ризику діабету в порівнянні з тими, хто ніколи не брав ці препарати.

За даними ВООЗ, 52% людей з діабетом страждають артритом.

Можливо, ФНП і інші білки запалення відіграють центральну роль у розвитку як РА, так і резистентності до інсуліну. Резистентність до інсуліну може привертати до діабету. Тому зниження резистентності до інсуліну може призвести до зниження ризику розвитку діабету.

Застосування інгібіторів ФНП також може привести до зменшення використання стероїдів, ще одного фактора ризику для діабету.

Діабет є основним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань, і РА також пов'язаний з високим ризиком хвороб серця. Дуже добре використовувати ліки, які можуть контролювати активність захворювання і знижувати ризик розвитку діабету.

гидроксихлорохин

Що він робить для РА:

гидроксихлорохин це базовий протиревматичний препарат, який зменшує біль і набряк, і може запобігти прогресуванню захворювання.

Відомі ризики:

найбільш поширеними побічними ефектами є нудота і діарея, які часто зменшуються з плином часу або коли препарат приймається з їжею.

Потенційні вигоди:

Препарат може знизити ризик розвитку діабету. Згідно з дослідженням 2011 року в системі охорони здоров'я Гейзенгер за участю +1127 пацієнтів, у яких нещодавно діагностували РА, які не страждають на діабет. Після 23-26 місяців у 48 осіб розвинувся діабет, і тільки троє з них брали гидроксихлорохин. Зменшення ризику розвитку діабету може бути пов'язано з тим, що препарат знижує рівень цукру в крові.

Е.Л. Насонов
ДУ Інститут ревматології РАМН

Аутоімунні захворювання включають більше 80 нозологічних форм, відносяться до числа найбільш поширених і важких хвороб людини. Частота аутоімунних захворювань в популяції досягає 8%. Аутоіммуннітет становить основу широкого спектра ревматичних хвороб, включаючи ревматоїдний артрит (РА), системний червоний вовчак (ВКВ), системну склеродермію, системні васкуліти та ін. Для лікування аутоімунних захворювань в цілому, і ревматичних хвороб зокрема використовується широкий спектр препаратів, що мають протизапальну ( глюкокортикоїди - ГК), цитотоксичної або імуносупресивної (в низьких дозах) активністю, велика частина з яких створювалися для лікування злоякісних новоутворень або придушення відторгнення трансплантата. Раціональне застосування цих препаратів в поєднанні з екстракорпоральних методів очищення крові в період загострення, дозволило істотно поліпшити безпосередній і віддалений прогноз, однак у багатьох випадках не дозволяє контролювати прогресування захворювання, розвитку загрозливих для життя ускладнень або асоціюється з важкими побічними ефектами.

Ревматоїдний артрит (РА) - найбільш часте аутоімунне ревматичне захворювання, поширеність якого в популяції досягає 1,0%, а економічні втрати для суспільства можна порівняти з ішемічною хворобою серця. Хоча в кінці 20 століття в лікуванні РА досягнуто суттєвого прогресу, фармакотерапія цього захворювання, як і раніше, залишається однією з найбільш складних проблем клінічної медицини.

В даний час "золотим" стандартом фармакотерапії РА є метотрексат (МТ) і лефлуномід, ефективність і безпека яких відповідає сучасним критеріям "медицини, заснованої на доказах". Однак, терапія "стандартними" БПВП (в першу чергу МТ) в максимально ефективних і стерпних дозах, починаючи з самого раннього періоду хвороби, дійсно дозволила поліпшити безпосередній (придушення болю і запалення суглобів) і навіть віддалений (зниження ризику інвалідності) прогноз у багатьох пацієнтів , проте в цілому результати лікування РА до недавнього часу не вселяли оптимізму. Приблизно у половини хворих БПВП недостатньо ефективно контролюють клінічні прояви РА і прогресування деструктивного процесу в суглобах, часто викликають побічні реакції, що обмежують можливість застосування цих препаратів в дозах, необхідних для досягнення стійкого клінічного ефекту.

Бурхливий прогрес біології і медицини в кінці 20 століття знайшов своє яскраве практичне відображення в розширенні можливостей фармакотерапії РА та інших запальних ревматичних захворювань. За допомогою методів біотехнології були створені принципово нові протизапальні препарати, які об'єднуються загальним терміном "генно-інженерні біологічні агенти" ( "bio-logics"), застосування яких, завдяки розшифровці ключових механізмів иммунопатогенеза цього захворювання, теоретично добре обгрунтовано і дозволило істотно підвищити ефективність фармакотерапії РА . Серед широкого спектру "прозапальних" медіаторів, які беруть участь у розвитку РА, особлива увага прикута до фактору некрозу пухлини (ФНП) -а, який розглядається як основний цитокин, що визначає розвиток синовиального запалення і остеокластів-опосередкованої кістковоїдеструкції при артритах. Тож не дивно, що саме ФНП-а в даний час є найважливішою "мішенню" для так званої "антіцітокіновой" терапії РА та інших запальних захворювань суглобів, таких як анкілозуючийспондиліт і псоріатичний артрит. Це послужило підставою для розробки групи препаратів - так званих інгібіторів ФНП-а, які блокують біологічну активність цього цитокіну в циркуляції і на клітинному рівні.

Найзначніший клінічний досвід накопичений відносно препарату Инфликсимаб (Ремикейд) - химерних моноклональних антитіл до ФНП-а. Іншим представником класу інгібіторів ФНП-а є адалімумаб (Хуміра) -перший і поки єдиний препарат, який представляє собою повністю людські рекомбінантні моноклональні антитіла до ФНП-а. Результати проведеного аналізу, що відповідають критеріям "медицини, заснованої на доказах", свідчать про те, що інфліксімаб і адалімумаб є ефективним препаратами для лікування РА, резистентного до терапії "стандартними" БПВП, включаючи МТ (рис. 1). З огляду на сучасну концепцію фармакотерапії РА, засновану на необхідності ранньої агресивної терапії, аналіз результатів застосування инфликсимаба і адалімумаб як "перше" БПВП (в поєднанні з МТ) при "ранньому" РА, представляють особливий інтерес. Встановлено, що у хворих з "раннім" РА на тлі комбінованої терапії инфликсимабом і МТ або адалімумаб і МТ у більшого числа пацієнтів вдається досягти стані "ремісії", і домогтися істотного уповільнення прогресування деструкції суглобів, ніж на фоні монотерапії МТ.

Мал. 1.

Однак, незважаючи на те, що інгібітори ФНП продемонстрували надзвичайно високу ефективність при РА в процесі контрольованих досліджень, в реальній клінічній практиці близько 30-40% пацієнтів "рефрактерні" до терапії цими препаратами, менш, ніж у половини - вдається досягти повної або часткової ремісії , а близько третини змушені припиняти лікування через розвиток вторинної неефективності або побічних ефектів через 2-3 роки терапії (рис. 2). Необхідно брати до уваги, що лікування інгібіторами ФНП може супроводжуватися розвитком інфекційних ускладнень, в першу чергу туберкульозної інфекції (рис. 3).

Серед різноманітних імунних порушень, що лежать в основі розвитку аутоімунних захворювань, вивчення дефектів В - клітинної регуляції викликає особливий інтерес, в тому числі і з точки зору розробки нових патогенетично обґрунтованих підходів до лікування (рис. 4). Нагадаємо, що В лімфоцити - клітини імунної системи, які беруть участь у розвитку та підтримці адаптивного імунітету, утворюються з гемопоетичних попередників в кістковому мозку протягом усього життя людини, беруть участь в підтримці імунологічної толерантності до власних антигенів (аутоантигенам). Дефект В клітинної толерантності, призводить до синтезу аутоантитіл, які, активуючи ефекторні ланки імунної відповіді, індукують розвиток запалення і деструкції тканин організму людини. Однак значення В клітин в розвитку аутоімунних захворювань не вичерпується тільки синтезом "патогенних" аутоантитіл. Встановлено, що порушення В клітинної ко-стимуляції Т лімфоцитів відіграють фундаментальну роль в розвитку аутоімунних патологічних реакцій і можуть розвиватися на самих ранніх стадіях патологічного процесу до клінічної маніфестації захворювання (рис. 5). Дані експериментальних досліджень свідчать про фундаментальну роль В-лімфоцитів в иммунопатогенезе РА (рис 6 і 7). При вивченні експериментального артриту у мишей з важким комбінованим імунодефіцитом (NOD-SCID), що розвиваються при перенесенні синовіальної тканини від пацієнтів з активним РА, було показано, що В - лімфоцити беруть участь в активації CD4 + Т - клітин по Th1 типу в запаленої синовіальної тканини, виконуючи функцію специфічних антиген-презентірующих клітин. В - клітини, які синтезують РФ, мають унікальну здатність взаємодіяти з імунними комплексами і "презентировать" широкий спектр аутоантигенов, а активовані В - клітини експресують костімуляторних молекули (B7 і CD40), необхідні для повноцінної активації Т-клітин. Обговорюється і ефекторна роль В - клітин у розвитку суглобової деструкції при РА, яка реалізується за рахунок синтезу "прозапальні" цитокінів (ФНП, ІЛ-1 і лімфотоксин), а також ІЛ-6 та ІЛ-10, які надають додаткове стимулюючу дію на В -лімфоцити. Крім того, за даними клінічних і епідеміологічних досліджень у пацієнтів з аутоімунними ревматичними захворюваннями спостерігається збільшення ризику розвитку В клітинних НЕ-Ходжскінскіх лімфом. Все це разом узяте робить В клітини перспективними терапевтичними "мішенями" при аутоімунних захворюваннях.

Мал. 4. У лімфоцит

Мал. 5. Роль В клітин в розвитку аутоиммунитета

T Cell Activation in Rheumatoid Synovium Is B Cell Dependent

Seisuke Takemura, Piotr A. Klimiuk, Andrea Braun, Jörg J. Goronzy, and Cornelia M. Weyand

J Immunol 2001 167: 4710-4718.
Antigen-Specific B Cells Are Required as APCs and Autoantibody-Producing Cells for Induction of Severe Autoimmune Arthritis

Shannon K. O'Neill, Mark J. Shlomchik, Tibor T. Glant, Yanxia Cao, Paul D. Doodes, and Alison Finnegan

J Immunol 2005 174: 3781-3788.

Мал. 7. Активація Т-клітин в ревматоидной синовіальної тканини залежить від В-клітин

Першим і поки єдиним анти-В клітинним препаратом, дозволеним до застосування в клінічній практиці, є ритуксимаб (Rituximab, МабТера "Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.") - химерні моноклональні антитіла до CD20 антигену В клітин (рис 8). Препарат застосовується в медицині з 1997 року для лікування В клітинних НЕ-Ходжскінскіх лімфом, а в останні роки і широкого кола аутоімунних захворювань.

Мал. 8. ритуксимабом (Rituximab, MabThera, Roche)

Вибір CD20 молекули в якості мішені для моноклональних антитіл пов'язаний з особливостями диференціювання В клітин, які в процесі дозрівання від стовбурових клітин в плазматичні клітини проходять кілька послідовних стадій, для кожної з яких характерна експресія певних мембранних молекул (рис. 9). Експресія CD20 спостерігається на мембрані "ранніх" і зрілих В-лімфоцитів, але не стовбурових, "ранніх" пре-В, дендритних та плазматичних клітин. тому їх виснаження не скасовує регенерацію пулу В-лімфоцитів і не впливає на синтез "нормальних" антитіл плазматичними клітинами. Крім того, CD20 не звільняє з мембрани В-лімфоцитів і відсутній в циркулюючої (розчинної) формі, яка потенційно могла б перешкоджати обміну даними між анти-CD20 антитіл з В клітинами. Вважають, що здатність ритуксимабу елімінувати В клітини реалізується за рахунок декількох механізмів, в тому числі комплемент-залежної і антитіло-залежної клітинної цитотоксичності, а також індукції апоптозу. Механізми, що визначають високу ефективність ритуксимабу при РА та інших аутоімунних захворюваннях, підсумовані на рис. 10.

Мал. 9. CD20: ідеальна мішень для фармакологічної інтервенції.

Мал. 10. Передбачувані механізм дії ритуксимабу при аутоімунних захворюваннях.

  • Ослаблення антиген-презентируют функції В клітин щодо індукції проліферації і синтезу цитокінів CD4 + Т клітинами
  • Деструкція аберрантних росткових центрів: зниження освіти аутоантиген-специфічних У клітин пам'яті, плазматичних клітин і синтезу антитіл
  • Виснаження попередників плазматичних клітин: пригнічення синтезу антитіл і утворення імунних комплексів
  • Модуляція активності інших аутореактівних клітин за рахунок порушення функції Т клітин
  • Активація Т регуляторних клітин (CD4 + CD25 +)

В даний час можливість ефективного контролю аутоімунних патологічних станів шляхом виснаження (і / або модуляції функції) В клітин, доведена в клінічних дослідженнях. Про це свідчить висока ефективність ритуксимабу при РА, що послужило підставою для реєстрації препарату для лікування цього захворювання. В даний час проведені і тривають дослідження, які підтвердили високу ефективність ритуксимабу при РА як у хворих резистентних до терапії "стандартними" БПВП, так і інгібіторами ФНП-а (рис 11-13), що дозволяє розглядати рітуксімаб як високо ефективний базисний протизапальний генно-інженерний біологічний препарат (рис. 14) При цьому повторні курси терапії ритуксимабом настільки ж ефективні як і перший (рис. 16-20), а терапевтичний ефект першого курсу зберігається в середньому 40-50 тижнів (рис. 21). Ці дані свідчать про те, що застосування ритуксимабу дозволяє максимально індивідуалізувати лікування РА і тим самим підвищити ефективність і безпеку фармакотерапії в цілому. На тлі повторних курсів ритуксимабу не відзначено наростання частоти побічних ефектів (рис. 22), включаючи інфекційні ускладнення (рис. 23 і 24), а частота (і інтенсивність) інфузійних реакцій достовірно знижується (рис. 25).

Мал. 11. Програма досліджень ритуксимабу при РА

Мал. 12.

N Engl J Med Volume 350: 2572-2581 June 17, 2004 Number 25

Efficacy of B-Cell-Targeted Therapy with Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis

Jonathan C.W. Edwards, MD, Leszek Szczepanski, MD, Ph.D., Jacek Szechinski, MD, Ph.D., Anna Filipowicz-Sosnowska, MD, Ph.D., Paul Emery, MD, David R. Close, Ph.D. , Randall M. Stevens, MD, and Tim Shaw, B.Sc.
Arthritis & Rheumatism
Volume 54 Issue 5, Pages 1390-1400 (May 2006)

The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment:

Results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial

Paul Emery 1 *, Roy Fleischmann 2, Anna Filipowicz-Sosnowska 3, Joy Schechtman 4, Leszek Szczepanski 5, Arthur Kavanaugh 6, Artur J. Racewicz 7, Ronald F. van Vollenhoven 8, Nicole F. Li 9, Sunil Agarwal 9, Eva W. Hessey 10, Timothy M. Shaw 10, DANCER Study Group
Arthritis & Rheumatism
Volume 54 Issue 5, Pages 2793-2806 (May 2006)

Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy:

Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks

Stanley B. Cohen, Paul Emery, Maria W. Greenwald, Maxime Dougados, Richard A. Furie, Mark C. Genovese, Edward C. Keystone, James E. Loveless, Gerd-Rüdiger Burmester, Matthew W. Cravets, Eva W. Hessey , Timothy Shaw, Mark C. Totoritis, REFLEX Trial Group

Мал. 13. Ефективність ритуксимабу при РА за даними рандомізованих контрольованих досліджень

автори Лікування (число хворих) ACR20 ACR50 ACR70
6м 12м 6м 12м 6м 12м

Тривало поточний (8-12 років) активний РА, не дивлячись на лікування MТ (10-30 мг / тиждень)
Edwards et al. PT 1000 мг (40) 65* 33 33 15 15 10
PT 1000 мг + ЦФ (41) 76*** 49* 41** 27* 15 10
PT 1000 мг + МТ (40) 73** 65*** 43** 35** 23* 15*
MТ (40) 38 20 13 5 5 0
Emery et al.
(DANCER)		 РТ 500 мг + МТ (105) 55*** 67 33*** 42 13 20
РТ 1000 мг + МТ (122) 54*** 59 34*** 36 20*** 17
ПЛ + МТ (122) 28 45 13 20 5 8

Тривало поточний (9 років) активний РА, з неадекватною відповіддю на інгібітори ФНП
Cohen et al.
(REFLEX)		 РТ 1000 мг + МТ (298) 51**** 51 27**** 34 12**** 14
ПЛ + МТ (214) 16 33 5 5 1 4

Мал. 14. Ритуксимаб відповідає критеріям генно-інженерного біологічного БПВП

Сурогатні кінцеві точки характеристика ефект
ритуксимабу
придушення симптомів ACR20% (мінімум)
Тривалість лікування: 6 міс (НПЗП 3
міс)		 II А DANCER
REFLEX
Виражений клінічний відповідь ACR70%
Тривалість лікування: 6 міс
Повний клінічний відповідь Ремісія або відсутність деструкції суглобів (більше 6 міс)
Тривалість лікування: 1 рік
ремісія Ранкова скутість< 15 мин, нет болей, СОЭ< 20-30 мм/час
Тривалість лікування: 1 рік
запобігання інвалідності Стабілізація HAQ, SF-36
Тривалість лікування: 2-5 років		 REFLEX
Запобігання деструкції суглобів Відсутність динаміки індексів Шарпа або Ларсена (Rx)
Тривалість лікування:\u003e 1 року		 REFLEX
розширення

Мал. 15. Повторні курси ритуксимабу (вересень 2006)

Мал. 16. Тривалість застосування ритуксимабу

Мал. 17. Динаміка активності захворювання у пацієнтів з неефективністю інгібіторів ФНП

Мал. 18. Пацієнти (n \u003d 96) з неефективністю інгібіторів ФНП: АСR (24 тижні)

Мал. 19. Пацієнти (n \u003d 97) з неефективністю інгібіторів ФНП: EULAR (24 тижні)

Мал. 20. Пацієнти (n \u003d 57) з неефективністю БПВП: EULAR (24 тижні)

Мал. 21. Середній проміжок часу між курсами

Мал. 22. Побічні ефекти

Мал. 23. Інфекційні ускладнення

Мал. 24. Частота інфекційних ускладнень

  • 702 пацієнта (67%) мали епізоди\u003e 1 інфекції
  • Найбільш часто ВДП, включаючи фарингіт (32%), і сечова інфекція (11%)
  • Немає опортуністичних інфекцій, реактивації вірусної інфекції або туберкульозу

Мал. 25. Частота гострих інфузійних реакцій

Нещодавно група авторитетних Європейських і Американських ревматологів розробили рекомендації щодо застосування ритуксимабу при РА (рис. 26), в яких підкреслюється, що основним показанням для призначення в даний час є неефективність інгібіторів ФНП-а. Крім того, ритуксимаб може призначатися пацієнтам, які мають протипоказання для лікування інгібіторами ФНП-а, особливо при наявності в анамнезі лімфопроліферативних пухлин, а також при ревматоїдному васкуліті (рис. 27). У пацієнтів з неефективністю інгібіторів ФНП-а, призначення ритуксимабу в більшій мірі пригнічує активність запалення суглобів (зменшення DAS28), ніж заміна одного інгібітора ФНП на інший (рис. 28 і 29). Попередній аналіз результатів застосування ритуксимабу у пацієнтів з неефективністю одного інгібітора ФНП-а, свідчить не тільки про клінічні, але й істотних фармакоекономічних переваги лікування ритуксимабом в порівнянні з призначенням іншого інгібітора ФНП-а.

REVIEWS:

Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis

J S Smolen, E C Keystone, P Emery, F C Breedveld, N Betteridge, G R Burmester, M Dougados, G Ferraccioli, U Jaeger, L Klareskog, T K Kvien, E Martin-Mola, K Pavelka The Working Group on the Rituximab Consensus Statement

Ann Rheum Dis, Feb 2007; 66: 143 - 150.

Мал. 27. Місце ритуксимабу в лікуванні ревматоїдного артриту

Arthritis & Rheumatism
Volume 56 Issue 5, Pages 1417-1423 (May 2007)

B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents

Axel Finckh, Adrian Ciurea, Laure Brulhart, Diego Kyburz, Burkhard Möller, Silvia Dehler, Sylvie Revaz, Jean Dudler, Cem Gabay, Physicians of the Swiss Clinical Quality Management Program for Rheumatoid Arthritis

Мал. 29. Динаміка активності захворювання на тлі лікування ритуксимабом в порівнянні з інгібіторами ФНП

На рис. 30 підсумовані основні дані, що стосуються ефективності препарату при цьому захворюванні, з позиції медицини, заснованої на доказах.

Мал. 30. Ефективність ритуксимабу при РА
Основні положення

  • Монотерапня (Рівень доказовості lb)
  • комбінована терапія (Рівень доказовості 1а)
  • Ефективність і тривалість ефекту комбінованої терапії вище, ніж монотерапії (Рівень доказовості lb)
  • У «відповідачів» тривалість ефекту після одного курсу ритуксимабу триває більше 6 міс (Рівень доказовості III)
  • У пацієнтів з недостатнім ефектом БПВП і інгібіторів ФНП, лікування ритуксимабом уповільнює прогресування деструкції суглобів (Рівень доказовості lb)

В останні роки дуже швидко накопичується клінічний досвід застосування ритуксимабу для лікування інших аутоімунних захворювань людини, включаючи ВКВ, хвороба Шегрена, системні васкуліти, ідіопатичні запальні міопатії, катастрофічний анти-фосфоліпідний синдром і ін. (Рис. 31). Слід особливо підкреслити, що в більшості випадків рітуксімаб з успіхом застосовували у пацієнтів з дуже важким перебігом хвороб, які були резистентні до стандартної глюкокортикоидной і цитотоксичної терапії, внутрішньовенного імуноглобуліну, екстракорпоральним методам очищення крові, нерідко за життєвими показаннями.

Мал. 31. Захворюванні, при яких продемонстрована ефективність ритуксимабу

аутоімунні
Ревматоїдний артрит (суглоби)
Системний червоний вовчак (системність)
Синдром Шегрена (залози зовнішньої секреції)
АНЦА-асоційовані васкуліти (судини)
Антифосфоліпідний синдром (судини)
Ідіопатична тромбоцитопенія (тромбоцити)
Аутоімунна гемолітична анемія (еритроцити)
Синдром Гієна Барре (периферична нервова система)
Хронічна імунна полінейропатія (периферична нервова система)
Аутоімунний тиреоїдит (щитовидна залоза)
Цукровий діабет типу I (підшлункова залоза)
Хвороба Адисона (наднирники)
Мембранозна нефропатія (нирки)
Хвороба Гудпасчера (нирки, легені)
Аутоімунний гастрит (шлунок)
Перніциозная анемія (шлунок)
Пухирчатка (шкіра, слизові)
Первинний біліарний цироз (Печінка)
Дерматоміозит, поліміозит (скелетні м'язи)
Міастенія (скелетні м'язи)
Целіакія (тонкий кишечник)		 запальні

IgA нефропатія (нирки)
Пурпура Шенлейна-Геноха (судини)
Атопічний дерматит (шкіра)
Трансплантаційна хвороба (трансплантат)
Астма (легені)

інші
Розсіяний склероз (ЦНС)
Системна склеродермія (сполучна тканина)
Хвороба Лайма (ЦНС)
Виразковий коліт (товстий кишечник)
Хвороба Крона (товстий кишечник)
Інтерстиціальне захворювання легень (легкі)

Можна не сумніватися, що ритуксимаб є надзвичайно ефективним і відносно безпечним препаратом для лікування РА та інших важких аутоімунних захворювань. Його впровадження в клінічну практику по праву можна вважати великим досягненням медицини початку 21 століття, яке має не тільки важливе клінічне, але і теоретичне значення, оскільки сприяє розшифровці фундаментальних ланок патогенезу аутоімунних захворювань людини. Фактично рітуксімаб є родоначальником нового напряму в лікуванні аутоімунних захворювань людини, в основі якого лежить модуляція В клітинної ланки імунітету.

Таким чином, початок 21 століття ознаменувався бурхливим прогресом в лікуванні аутоімунних ревматичних захворювань, в першу чергу РА. Впровадження генно-інженерних біологічних агентів дозволяє сподіватися, що в недалекому майбутньому лікування або, по крайней мере, досягнення тривалої ремісії у пацієнтів, які страждають цими захворюваннями, стане реальністю.

ЛІТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л. Фармакотерапія ревматоїдного артриту - погляд у 21 століття. Клин. медицина 2005; 6: 8-12
2. Насонов Е.Л. Застосування инфликсимаба (моноклональні антитіла до фактору некрозу пухлини) в ревматології: нові дані. РМЗ 2004; 20: 1123-1127
3. Насонов Е.Л. Застосування инфликсимаба (моноклональні антитіла до фактору некрозу пухлини) в ревматології: нові дані. РМЗ 2004; 20: 1123-1127
4. Насонов Е.Л. Перспективи застосування повністю людських моноклональних антитіл до чинника некрозу пухлини (Adalimumab -Humira) при ревматоїдному артриті. Клин Фармакол. Фармакотерапія 2007; 1: 71-74
5. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement ob biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007; Ann Rheum Dis 2007; 66: 2-22
6. Насонов ЕЛ. Перспективи застосування моноклональних антитіл до В-лімфоцитів (ритуксимабу) при ревматоїдному артриті. Клин. Фармакол. терапія 2006; 1-5: 55-58
7. Насонов Е.Л. Нові напрямки терапії ревматоїдного артриту: перспективи застосування моноклональних антитіл до В-лімфоцитів (ритуксимабу). РМЗ 2006; 25: 1778-1782
8. Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 143-150.
9. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007; 56: 1417-1423
10. Соловйов С.К., Котовська М.А., Насонов Е.Л. Ритуксимаб в лікуванні системного червоного вовчака. РМЗ 2005; 13: 1731-1735
11. Насонов Е.Л. Перспективи застосування ритуксимабу при аутоімунних захворюваннях людини. РМЗ, 2007; 15 (26): 1958-1963

Сподобалася стаття? поділіться їй
Версія для друку
наверх